Estudio de la perfusión cerebral mediante Tc99m-HMPAO-SPECT en el episodio agudo y tras la remisión en la depresión mayor de inicio tardío.

Estudio de la perfusión cerebral mediante Tc99m-HMPAO-SPECT en el episodio agudo y tras la remisión en la depresión mayor de inicio tardío.

Navarro V*; Gastó C*; Lomeña F**; Mateos JJ**; Marcos T*; Portella MJ*.

* Institut Clínic de psiquiatría i Psicologia. hospital Clínic de Barcelona(España)

** Servicio de Medicina Nuclear. hospital Clínic de Barcelona(España)

PALABRAS CLAVE: Neuroimagen, depresión.

 
[25/2/2003]


Resumen

Objetivo. En este estudio evaluamos las alteraciones en la perfusión cerebral en un grupo de pacientes afectos de depresión mayor unipolar de inicio tardío durante el episodio agudo y tras 6 meses de eutimia.

Método. 35 pacientes afectos de depresión mayor unipolar de inicio tardío y con una edad superior a 60 años, así como 20 sujetos controles sanos de edad, sexo y factores de riesgo vascular similares al grupo de pacientes fueron evaluados mediante SPECT, usando Tc99-HMPAO como radiotrazador.

Resultados. Durante el episodio agudo, el grupo de pacientes presentó un índice de perfusión cerebral en el área frontal anterior izquierda inferior al del grupo control. En remisión, dichas alteraciones frontales desaparecieron, sin detectarse diferencias significativas en la perfusión cerebral entre pacientes y controles. No se encontraron correlaciones significativas entre las características clínicas basales de los pacientes y los índices de perfusión cerebral detectados durante el episodio agudo y tras la remisión.

Discusión. Estos hallazgos son congruentes con la hipótesis que sugiere que ciertas regiones neuroanatómicas del sistema nervioso central estarían implicadas, de forma reversible, en la depresión mayor unipolar, en particular en la depresión mayor unipolar de inicio tardío.

Introducción

Diversos estudios de neuroimagen estructural han sugerido que la encefalomalacia, la atrofia cerebral y el aumento del volumen de los surcos cerebrales y de los ventrículos cerebrales serían signos no específicos, pero sí especialmente característicos de la depresión mayor (DM) unipolar de inicio tardío (1, 2).

En base a estos hallazgos, la literatura médica actual ha propuesto como principal hipótesis etiológica de la DM unipolar senil de inicio tardío la presencia de un proceso degenerativo de tipo isquémico (3).

Los resultados de los estudios de neuroimagen funcional deberían aportar nuevos datos que permitieran avalar, o por el contrario, cuestionar esta hipótesis etiológica. Hasta el momento, la información bibliografía existente centrada en las posibles alteraciones en la perfusión y/o metabolismo cerebral en la DM de inicio tardío es muy escasa (4-6). Los resultados descritos hasta el momento son poco homogéneos. Este hecho podría estar favorecido tanto por la presencia de limitaciones metodológicas importantes en la mayor parte de estos estudios, como por la utilización de muestras de pacientes muy dispares que dificultarían la comparación de los resultados.

Hipótesis

1. Durante el episodio agudo de la DM unipolar de inicio tardío existen alteraciones en la perfusión cerebral.
2. En la DM unipolar de inicio tardío, las alteraciones en la perfusión cerebral detectadas mediante tomografía computerizada por emisión de fotón simple (SPECT) son marcadores de rasgo, es decir, persisten tras la remisión del episodio depresivo.
3. En el episodio agudo de DM unipolar de inicio tardío, la gravedad de la sintomatología afectiva correlaciona positivamente con la intensidad de las alteraciones en la perfusión cerebral detectadas mediante SPECT.

Metodología

Sujetos

La muestra de este estudio quedó constituida por pacientes diestros con diagnóstico de de DM unipolar según criterios DSM-IV (7) y con una edad igual o superior a los 60 años, habiéndose incluido en la muestra tanto pacientes ambulatorios como pacientes hospitalizados. Sólo se aceptaron en el estudio pacientes con DM de inicio tardío, es decir, pacientes cuyo primer episodio se hubiera presentado después de los 50 años de edad. Fueron excluidos del estudio los pacientes que presentaron alteraciones biológicas significativas en el electrocardiograma o en el estudio analítico sanguíneo, los que tenían prescritos tratamientos farmacológicos con potenciales efectos en la perfusión cerebral, los que padecían trastornos neurológicos y aquellos con enfermedad médica no estabilizada en el momento de la evaluación. Los criterios psiquiátricos de exclusión fueron: historia de manía, hipomanía o psicosis no afectiva, dependencia de sustancias en el momento del estudio, y haber realizado tratamiento con terapia electroconvulsiva en los seis meses previos al estudio. El grupo control quedó constituido por sujetos diestros, con una edad mínima de 60 años y sin antecedentes personales de enfermedad psiquiátrica o abuso de sustancia.

Evaluación clínica

Los síntomas depresivos fueron evaluados mediante la Hamilton Rating Depression Scale (HRDS)(8) de 17 ítems y la escala de Newcastle (9). Todos los pacientes incluidos en el estudio debían tener una puntuación igual o superior a 21 en la HRDS basal. La escala de Baldwin y Tomenson (10) fue utilizada para evaluar la presencia de factores de riesgo vascular.

Con la finalidad de reducir al máximo la posibilidad de cometer un error diagnóstico, se exigieron dos criterios de inclusión tanto para los pacientes como para los controles durante el período de seguimiento de 12 meses: la ausencia de diagnóstico de demencia según criterios DSM-IV y la existencia de puntuaciones superiores a 25 en el Mini-Mental State Examination (MMSE)(11).

Diseño del estudio

Los pacientes realizaron un período de lavado mínimo de 10 días. Tras el período de lavado se realizaron las diversas evaluaciones clínicas basales, incluida la SPECT cerebral. Tras realizarse la SPECT basal se inició el tratamiento (fármacológico o electroconvulsivo). La prescripción de un tipo u otro de tratamiento se realizó siguiendo protocolos clínicos estandarizados. Todos los pacientes fueron visitados mensualmente.

La remisión clínica fue definida como la presencia de puntuaciones inferiores a 8 en la HDRS desde la visita del 6º mes hasta la visita del 12º mes de seguimiento. A los pacientes que cumplieron criterios de remisión clínica se les realizó una segunda SPECT cerebral. Por tanto, la SPECT en remisión se llevó a cabo aproximadamente 12 meses después de la SPECT basal (y tras un período mínimo de eutimia de 6 meses). El tratamiento antidepresivo fue suspendido temporalmente durante los 10 días previos a la realización de la SPECT de los 12 meses. Si se había administrado terapia electroconvulsiva (TEC) para tratar el episodio depresivo agudo, la SPECT de los 12 meses se administró tras un período mínimo de 6 meses desde la última sesión de TEC. Los sujetos del grupo control sólo realizaron la SPECT cerebral en una ocasión.

Procedimiento de la SPECT

Las SPECTs cerebrales se realizaron utilizando una gammacámara de doble cabezal rotatorio (Helix, G. E. M. S. ) que dispone de un colimador de alta resolución incorporado. La adquisición de datos se inició 20 minutos después de la inyección endovenosa de 740 MBq de tecnecio-99m hexametilpropilenoaminooxima (99mTc-HMPAO)(Ceretec, Nycomed-Amersham). Se obtuvieron 60 encuadres siguiendo una órbita circular de 360°, usando una matriz de 128*128.

Los datos de las imagines fueron procesados con un ordenador Elscint SP1 (Apex SP-X, software versión 3. 12). La reconstrucción se realizó mediante un Metz Filter (FWHM=10; potencia=3). No se realizaron correcciones de atenuación. La medida final por píxel fue de 3. 9mm. Para cada uno de los pacientes, las imágenes de la SPECT basal y de la SPECT en remisión fueron reconstruidas con un grosor de 1 píxel. Ambas imágenes tridimensionales (3D) fueron alineadas utilizando un software escrito en lenguaje C, en base a correlaciones 3D completas (desplazamiento y rotación). La alineación fue realizada con un Hewlett Packard APOLLO 720 Work Station (12).

Tras la alineación, las dos imágenes fueron transferidas al sistema APEX donde se obtuvieron cortes oblicuos de un grosor de 2 píxel en dirección frontocerebelar, utilizando en ambos SPECTs el mismo ángulo de orientación.
Se realizó un análisis semicuantitativo del flujo sanguíneo cerebral regional utilizando regiones cerebrales de interés (ROIs) almacenados en el ordenador a modo de plantilla. La plantilla se obtuvo dibujando los ROIs en una imagen de resonancia magnética estándar. Los ROIs fueron siempre marcados por el mismo médico de medicina nuclear (en condiciones de ciego simple) en 10 cortes de 7. 8mm de grosor paralelos al plano frontocerebelar (Figura 1).

Figura 1

ROIs situados en los 10 cortes cerebrales evaluados. AF, frontal anterior; PF, frontal posterior; AT, temporal anterior; PT, temporal posterior; PA, parietal; OC, occipital; SC, cíngulo superior; IC, cíngulo inferior; TH, tálamo; STR, estriado

Los ROIs fueron localizados inicialmente en la SPECT basal y posteriormente fueron copiados en los correspondientes cortes en la SPECT final. Para cada hemisferio, se obtuvieron índices frontales anteriores/cerebelo, definidos como 100*media de cuentas por píxel del ROI frontal anterior dividido por la media de cuentas por píxel del ROI del cerebelo. Siguiendo la misma fórmula, se obtuvieron los índices de captación de las regiones frontal posterior, temporal anterior y posterior, parietal, occipital, estriado, tálamo y cíngulo superior e inferior. En este estudio hemos usado la media de cuentas por píxel del ROI cerebelo como referencia.

Análisis estadístico

Se plantearon pruebas t para evaluar las diferencias entre los pacientes durante el episodio agudo y los sujetos controles para cada área cerebral evaluada, el hemisferio izquierdo, el hemisferio derecho y la globalidad del cerebro. Las mismas comparaciones se realizaron entre los sujetos controles y los pacientes depresivos en remisión, y entre los pacientes depresivos durante el episodio agudo y los pacientes depresivos en remisión. El nivel de significación estadística fue establecido en p<0. 05. Los valores p fueron ajustados según la corrección de Bonferroni cuando se realizaron múltiples comparaciones.
Las posibles asociaciones entre índices de actividad cerebral y las características clínicas basales fueron exploradas en el grupo de pacientes depresivos utilizando las pruebas de correlación de Spearman o de Pearson o mediante pruebas t.

Resultados

La SPECT cerebral basal fue realizada a 55 pacientes. 5 pacientes no completaron el estudio (2 por fallecimiento, 2 por no seguir correctamente el tratamiento prescrito y 1 por no asistir con regularidad a las visitas previstas). De los 50 pacientes que completaron el estudio, 35 (70%) fueron considerados remisores. La SPECT basal fue realizada en 25 sujetos controles, pero 5 no completaron el estudio (1 por fallecimiento y 4 por no asistir con regularidad a las visitas de seguimiento previstas).

Por tanto, un total de 35 pacientes en remisión y 20 controles fueron incluidos en la muestra final. En la tabla 1 se describen las principales características clínicas de ambos subgrupos. No se observaron diferencias significativas entre pacientes y controles en lo referente a sexo, edad y factores de riesgo vascular.

Tabla 1 Características clínicas de la muestra

Tres son los resultados a destacar:

1. Los pacientes afectos de DM de inicio tardío presentaron durante el episodio agudo, en ausencia de medicación psicotropa, una reducción significativa de la perfusión cerebral evaluada mediante Tc99m-HMPAO-SPECT en el área frontal anterior izquierda (tabla 2).
2. Tras la remisión clínica remitieron las alteraciones en la perfusión cerebral existentes durante el episodio agudo de DM de inicio tardío (tabla 2).
3. En los pacientes afectos de DM de inicio tardío, los índices de perfusión cerebral no dependían de las características clínicas del episodio índice.

Tabla 2 Índice de captación de la región frontal anterior izquierda de los pacientes deprimidos, de los pacientes en remisión y de los controles

Discusión

Neuroimagen funcional y DM unipolar de inicio tardío durante el episodio agudo

Hasta el momento disponemos de escasos estudios de neuroimagen funcional centrados en el episodio agudo de la DM unipolar senil. Sólo disponemos de cinco estudios con SPECT (4, 5, 13-16) y dos estudios con tomografía por emisión de protones (PET)(6, 17). Si nos ceñimos exclusivamente a la DM unipolar de inicio tardío, y no a la DM unipolar senil en su globalidad, sólo son tres los estudios existentes (4-6)(tabla 3).

Tabla 3 Estudios de neuroimagen funcional en DM senil en fase aguda


Los resultados de nuestra investigación apoyan la primera hipótesis planteada, según la cual durante el episodio agudo de DM unipolar de inicio tardío existen alteraciones en la perfusión cerebral, siendo dichas alteraciones detectables mediante la técnica de Tc99m-HMPAO-SPECT.

En comparación con nuestros resultados, que sugieren la existencia en los sujetos afectos de DM de inicio tardío de una significativa hipoperfusión frontal anterior de predominio izquierdo durante el episodio agudo, los estudios previos con SPECT han descrito una reducción global de la perfusión cerebral (16), una reducción de los índices de perfusión en el tálamo, cíngulo posterior derecho, córtex parietal derecho y caudado derecho (13), una reducción en la perfusión cerebral de las regiones parietal izquierda y derecha, temporal izquierda y occipital izquierda (15) y una reducción del flujo sanguíneo cerebral (FSC) en las regiones corticales frontales, temporales y parietales anteriores (14).

Por su parte, Ebmeier y cols. (4, 5) no encontraron diferencias significativas entre los pacientes seniles en función de la edad de inicio de la enfermedad (inicio precoz o inicio tardío). A excepción del estudio de Nobler y cols. (14) que utilizaron Xe133 como radiotrazador, el HMPAO ha sido el radiotrazador utilizado (incluyendo nuestro estudio).

En lo referente a los estudios de perfusión o metabolismo mediante PET en la DM senil, destacar que los dos existentes han utilizado el radiotrazador fluorodesoxiglucosa18 (FDG18) para evaluar el índice metabólico cerebral de la glucosa (IMCglu)(6, 17). Kumar y cols. (6) describieron una reducción global del metabolismo de la glucosa en los pacientes afectos de DM de inicio tardío respecto a los controles; la reducción del IMCglu se localizó esencialmente en el córtex prefrontal, temporal y parietal. Por su parte, Smith y cols. (17) no detectaron diferencias en el IMCglu entre los individuos controles sanos y los pacientes afectos de DM senil.

La falta de homogeneidad de los resultados obtenidos en los diferentes estudios de neuroimagen funcional en la DM senil probablemente es consecuencia de la amplia variedad de diseños metodológicos, de análisis estadísticos y de criterios de inclusión de la muestra utilizados (tabla 3).

Neuroimagen funcional y DM unipolar de inicio tardío tras la remisión clínica

Los resultados obtenidos no corroboran nuestra segunda hipótesis, según la cual en la DM unipolar de inicio tardío, las alteraciones en la perfusión cerebral detectadas mediante la Tc99m-HMPAO-SPECT serían marcadores de rasgo, es decir, persistirían tras la remisión del episodio depresivo.

En nuestro estudio no se han detectado diferencias significativas entre sujetos control y pacientes en lo referente a los índices de perfusión cerebral tras 6 meses de eutimia. Este resultado permite sugerir que las alteraciones en el FSC evidenciables mediante Tc99m-HMPAO-SPECT durante el episodio de DM de inicio tardío, no serían marcadores de rasgo sino marcadores de estado. Hasta el momento, otros dos estudios de neuroimagen funcional en DM senil han realizado una reevaluación de los pacientes tras iniciar el tratamiento psicotropo (14, 17)(tabla 4).

Tabla 4 Estudios de neuroimagen funcional con retest en DM senil


A diferencia de lo que se ha detectado en nuestro estudio, Nobler y cols. (14) observaron en los sujetos afectos de una DM senil, una reducción de la perfusión cerebral frontal y parietal anterior superior en la remisión respecto a la fase aguda. La comparación entre nuestros resultados y los del estudio de Nobler y cols. (14) es, no obstante, difícil, dada la existencia de importantes diferencias metodológicas. Así, en nuestro estudio la SPECT final se realizó aproximadamente 12 meses después del primero y los pacientes fueron reevaluados en ausencia de medicación, tras un mínimo de 6 meses de eutimia y utilizando como radiotrazador el Tc99m-HMPAO.

Por el contrario, en el estudio de Nobler y cols. (14) la segunda SPECT se practicó 6 semanas después de la primera, sin suspender previamente el tratamiento antidepresivo y utilizando como radiotrazador el Xe133. Otra diferencia muy importante entre ambos estudios es que en nuestro estudio se incluyeron exclusivamente pacientes con síntomas moderados/graves (ambulatorios o ingresados, psicóticos o no psicóticos), mientras que en el estudio de Nobler y cols. (14) sólo se incluyeron pacientes leve/moderados (todos ellos ambulatorios y sin síntomas psicóticos).

Comparar los resultados de nuestro estudio con los de Smith y cols. (17) es todavía más difícil, dado que existen diferencias metodológicas insalvables. Smith y cols. (17) realizaron las evaluaciones mediante FDG18-PET, el PET final se realizó sin suspender el tratamiento farmacológico y tras tan sólo 2 semanas de tratamiento (es decir en ausencia de remisión clínica). Por el contrario, en nuestro trabajo los estudios se realizaron mediante Tc99m-HMPAO-SPECT, en ausencia de tratamiento psicotropo y la SPECT final se realizó en remisión clínica, tras 6 meses de eutimia.

Neuroimagen funcional en la DM unipolar de inicio tardío y características clínicas y demográficas
Tal y como sucedió con la segunda hipótesis planteada, los resultados del presente estudio no corroboran nuestra tercera hipótesis, según la cual, en el episodio agudo de DM unipolar de inicio tardío, la gravedad de la sintomatología afectiva (evaluada mediante la escala HAM-D, la escala de Newcastle y el MMSE) correlacionaría positivamente con la intensidad de las alteraciones en la perfusión cerebral detectadas mediante la Tc99m-HMPAO-SPECT.

En nuestro estudio no se han descrito correlaciones significativas entre las variables clínicas y sociodemográficas basales de los pacientes afectos de DM de inicio tardío y los índices de perfusión cerebral, independientemente de si hacemos referencia a la SPECT inicial o de si hacemos referencia a la SPECT en remisión.

Por el contrario, otros autores han descrito una correlación entre los índices de perfusión cerebral durante el episodio agudo y los valores de la escala de Newcastle (16), el sexo (13), la presencia de síntomas psicóticos (15) y los valores de la escala HAM-D (4, 5). En lo referente a los índices de perfusión cerebral tras el tratamiento, Nobler y cols. (14) describieron que la magnitud de los cambios en la perfusión cerebral correlacionaba con la magnitud de la mejoría clínica.

Limitaciones

Dos son las limitaciones metodológicas de nuestro estudio. Dada la ausencia de estudios concluyentes sobre el período mínimo necesario en ausencia de tratamientos antidepresivos somáticos (farmacológicos o electroconvulsivo) para evitar interferencias entre estos tratamientos y los índices de perfusión cerebral, la primera limitación de nuestro estudio es que no es posible descartar totalmente que este factor alterara nuestros resultados. La segunda limitación es la ausencia de una SPECT retest en los sujetos control. Si bien este aspecto también podría haber afectado los resultados, cabe hacer constar que pacientes y controles no presentaron diferencias significativas ni en edad ni en factores de riesgo vascular, en el momento de realizarse la SPECT en remisión a los pacientes.

Idealmente, futuros estudios deberían evitar estas limitaciones metodológicas. No obstante, nuestra investigación aporta claras evidencias en favor de la existencia en la DM unipolar de inicio tardío de alteraciones neurofuncionales específicas, particularmente en el área frontal anterior izquierda. Y lo que es más destacable, también aporta evidencias que sugieren la reversibilidad de las alteraciones en la perfusión cerebral, hecho difícilmente explicable si aceptamos como correcta la hipótesis etiológica degenerativa isquémica de la DM unipolar de inicio tardío.

Conclusiones

1. El área frontal anterior izquierda tiene un papel preponderante en la fisiopatología de la DM unipolar de inicio tardío.

2. La alteración en la perfusión cerebral prefrontal izquierda es un marcador de estado, no de rasgo, de la DM unipolar de inicio tardío.

3. La hipótesis ampliamente aceptada de que la DM unipolar de inicio tardío sería la manifestación clínica de un proceso degenerativo primario de origen isquémico, debería ser reconsiderada. La hipoperfusión regional reflejaría patrones alterados de la actividad neuronal y no obligatoriamente un sustrato vascular

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