Mortalidad en pacientes en tratamiento con metadona.

Mortalidad en pacientes en tratamiento con metadona.

(Mortality in methadone maintenance treatment patients. )

Carmen Gimeno1; Javier Esteban2; María de la Cruz Pellín 2; José Barril2; José María Climent3.

1Unidad de Conductas Adictivas, Villajo2 División de Toxicología, Universidad Miguel Hernández, Elche, 3Servicio de Rehabilitación. hospital General Universitario de Alicante, Alicanteyosa

PALABRAS CLAVE: VIH, hepatitis C, Tasas de mortalidad, metadona, reducción de daños.

(KEYWORDS: HIV, hepatitis C, Mortality rates, Methadone, Harm reduction. )

página 1
 
[2/2/2003]


Resumen

Introducción: El tratamiento de mantenimiento con metadona reduce los daños asociados al consumo de drogas.

Objetivos: Conocer las tasas de mortalidad. Analizar la tendencia temporal de la infección por VIH y de la hepatitis C. Valorar el efecto protector del tiempo vinculado al tratamiento de mantenimiento con metadona frente a la infección por VIH y hepatitis C.

Pacientes y métodos: Diseño: estudio longitudinal retrospectivo.

Participantes: Todos los pacientes de tratamiento de mantenimiento con metadona (1487) entre 1990 y 1997.

Análisis: Se calculó la frecuencia de VIH, hepatitis C y las tasas de mortalidad anuales. Las variables asociadas a la infección por VIH y hepatitis C se identificaron mediante un modelo de regresión logística.

Resultados: La prevalencia de infección por VIH disminuyó, mientras que la prevalencia de infección por hepatitis C aumentó. La tasa de mortalidad anual tuvo una tendencia a la baja desde un 63. 2 / 1000 en 1991 hasta un 14. 5 / 1000 en 1997. la causa principal de muere fue la infección por el VIH . Los predictores independientes asociados a la infección por VIH fueron la edad de inicio en tratamiento

Conclusión: La entrada temprana, la permanencia y el reinicio abierto tras abandono en tratamiento de mantenimiento con metadona disminuye el riesgo de infección por VIH y hepatitis C.

Abstract

Introduction: Methadone maintenance treatment reduces drug-related-harm.

Aims: To analyze the temporal tendencies of prevalence of infection by HIV and hepatitis C. To know the mortality rates. To evaluate if an early inclusion and the permanence in methadone maintenance treatment are elements of protection against the infection by HIV and hepatitis C.

Patients and Methods: Design: Retrospective longitudinal study. Participants: All the patients in methadone maintenance treatment (1487) between 1990 and 1997.

Analysis: The prevalence of HIV, hepatitis C and the annual mortality rates were computed. The variables associated to the infection by HIV and hepatitis C were recognized though a model of logistic regression.

Outcome: The prevalence of infection by HIV decreased, and the prevalence of infection by hepatitis C increased. The annual mortality rate had a trend to decrease and was 63. 2 / 1000 on 1991 and 14. 5 / 1000 on 1997. The independent predictors with regard to the infection by VIH were the age of beginning in treatment.

Conclusion: A policy that promotes the early access, the permanence, and helps the return after the drop out of treatment, all that decreases the risk of infection by HIV and hepatitis C.

Introducción

En 1965 Dole y Nyswander publicaron los resultados del primer tratamiento con metadona. En él sugerían que el uso prolongado de heroína inducía modificaciones biológicas que impedían o dificultaban la abstinencia absoluta en algunos pacientes adictos. De esta manera y partiendo de modelos de tratamiento médico basados en terapias sustitutivas, se diseñaron y desarrollaron los primeros tratamientos con agonistas opiáceos. Dole defendió la utilidad de la metadona para bloquear el efecto de los opiáceos autoadministrados con la ventaja añadida de la dosificación oral y única cada 24h.

Tras la aparición de la infección por el VIH, los tratamientos de mantenimiento con metadona (TMM) se han desarrollado y diversificado, demostrando su utilidad en la reducción en el consumo de drogas y en la disminución de la transmisión de enfermedades infecciosas como el sida o las hepatitis. Adicionalmente, han ayudado a proporcionar una asistencia al drogodependiente tanto en lo relativo a los cuidados de salud como en la mejora de la situación social (Baker, et al. 1995; Mino et al, 1993; Duro et al, 1995; O`Hare et al, 1995; Lowinston et al, 1997; Murray, 1998; Weber, y Kopferschmitt, 1998; Hartel, y Schoenbaum, 1998; Des Jarlais et al, 1998; Ward, et al. 1999).

El consumo de drogas, produce un aumento de la morbilidad y la mortalidad en la población joven. Este incremento se debe fundamentalmente a tres aspectos: el incremento de las enfermedades infecciosas, las muertes atribuibles a reacciones agudas tras el consumo y “sobredosis” (PNSD 1998) y finalmente, los suicidios que se encuentran entre un 7. 9 a 9. 2 /100. 000 personas año, siendo el método más frecuente la sobredosis, (Oyefeso et al. 1999, 1999b) y muertes violentas, mucho más frecuentes en la población adicta (Fugelstad et al 1995).

El objetivo de este trabajo es conocer los factores de protección y riesgo con respecto a la mortalidad en sujetos en mantenimiento con metadona, especialmente, si la permanencia en tratamiento es un factor de protección.

Sujetos y Método

Se trata de un estudio retrospectivo realizado con las 1487 personas que cumplían los criterios de inclusión regulado por el Real Decreto 75/1990 de 19 de enero y recibieron tratamiento con metadona en el Centro Provincial de Drogodependencias de la Cruz Roja de Alicante (CPD) en algún momento del periodo comprendido entre julio de 1990 y 31 de diciembre de 1997, fecha en la que terminó el seguimiento. No se incluyeron en el estudio de mortalidad aquellos pacientes que pertenecían a otros centros asistenciales y fueron trasladados temporalmente al CPD. La fuente de información se constituyó con las Historias Clínicas y Hojas de Registro del CPD.

Se obtuvieron las variables sociodemográficas: sexo y edad; clínicas: Infección por el virus de la inmunodeficeiencia Humana (VIH) y virus de la hepatitis C; relacionadas con la drogadicción: vía de administración y relacionadas con el tratamiento de mantenimiento con metadona: numero de entradas. Se registró para cada paciente la fecha de entrada y salida en TMM. Debido a la duración del estudio, algunos pacientes dejaron el tratamiento y lo reiniciaron en ocasiones sucesivas.

Situación de tratamiento. Los sujetos que abandonaron voluntaria y permanentemente se consideraron fuera de tratamiento, el resto fue considerado dentro del grupo de retención. Se consideraron como retenidos los pacientes que dejaron el tratamiento en algún momento pero lo reiniciaron más adelante.
Meses en tratamiento. Se contabilizó el tiempo total en meses que el sujeto permaneció adherido al TMM.

La causa y la fecha de muerte se confirmó por informe forense o del hospital de los pacientes en TMM. Las causas de muerte de los pacientes en TMM se recogieron conforme el evento sucedía a lo largo del estudio. El Registro de Mortalidad de la Provincia de Alicante proporcionó la fecha de muerte de los pacientes que habían abandonado voluntariamente TMM y aquellos en TMM que correspondían a altas terapéuticas. La causa de muerte de estos pacientes no se proporcionó para proteger la confidencialidad de los datos médicos personales.

Análisis estadístico

Se describieron las variables clínicas. La frecuencia de los eventos de variables nominales se presentó en forma de porcentajes acompañados por el número de casos. Las variables cuantitativas se describieron con la media, y la desviación estándar. Se consideraron diferencias estadísticamente significativas para valores de p < 0, 05. La comparación de dos variables cualitativas se realizó con la prueba de c2. Los tests de la t-student y ANOVA se utilizaron para comparar medias.

RETENCIÓN

Se valoró el número de reinicios en el tratamiento. La retención se estudió con curvas de Kaplan y Meier desde la fecha de inicio en TMM hasta la fecha del abandono, la fecha de finalización o final de seguimiento. De estas curvas se obtuvo la probabilidad de retención.

MORTALIDAD

Para el estudio de supervivencia se contabilizaron el número de fallecimientos y se calculó la edad en la fecha de la muerte. Se comprobó si había diferencias en la media de edad de muerte de los pacientes en TMM según la permanencia o no en tratamiento con el test de la t-student. Se calcularon las tasas de mortalidad anual tomando el número total de pacientes incluidos en tratamiento a lo largo del año en relación con el número de muertos por 1000. Se calculó la frecuencia de la causa de la muerte de los pacientes en TMM y se compararon las medias de edad en la fecha de la muerte según la causa utilizando el test ANOVA de un factor.

La probabilidad de supervivencia se obtuvo mediante las curvas de Kaplan y Meier. Se estudió la probabilidad de supervivencia de la muestra global y posteriormente se estratificó con respecto a las variables infección por VIH, situación de tratamiento y sexo.

El test de Log Rank marcó la significación de la diferencia entre estratos. Para el estudio multivariante de la supervivencia se utilizó el modelo de riesgos proporcionales de Cox, considerando como covariables todas las variables explicativas descritas anteriormente.

Resultados

De los 1487 sujetos el 79% (1175) eran varones y el 21% (312) mujeres. La edad media de entrada en TMM fue 30 ± 5 años (n = 1443). La edad media de entrada en TMM de las mujeres, 28 ± 6 años (n = 300), difería estadísticamente (t = 6, 1; p < 0, 001) con la de los hombres.
La evolución del número de pacientes en tratamiento a lo largo del estudio mostró un crecimiento exponencial (Gráfico 1). La media de edad anual aumentó levemente y la distribución por géneros se mantuvo a lo largo del periodo de estudio (Tabla 1).

Gráfico 1 Evolución del número de pacientes en tratamiento con metadona

 
Tabla 1 Evolución de las características de la muestra

En cuanto a la evolución de las enfermedades infecciosas se observó que el porcentaje de pacientes con infección por el virus de VIH disminuyó de un 66% a un 50% del año 1990 al año 1997, paralelamente con el uso de la vía de administración parenteral (de 92% a un 77%), mientras que el porcentaje de pacientes infectados por del virus de la hepatitis C aumentó de un 66 a un 82% (Tabla 1).
Se encontró relación entre la infección por el VIH y VHC y la vía de administración parenteral (p < 0, 05) y no se observaron diferencias estadísticamente significativas con el sexo con respecto a la presencia de infección por VIH o VHC. Se encontraron diferencias significativas en el uso de la vía de administración según el genero (p < 0, 05), siendo las mujeres las que utilizaron con mayor frecuencia la vía de administración no-parenteral.

RETENCIÓN

La mayoría de los pacientes realizó un solo tratamiento (n = 1243, 83. 7%). Se observó un máximo de 5 reentradas (n = 3. 0. 2%). La probabilidad de estar en tratamiento al año fue del 73 %, a los 2 años del 61%, a los 3 años del 57%, a los 5 años del 47% y a los 7 años del 43 % (Gráfico 2).

Gráfico 2 Retención en tratamiento

MORTALIDAD

De los 1487 pacientes, fallecieron 160. De los 967 que permanecían en tratamiento, murieron 113 y de los 520 que abandonaron, murieron 47 sujetos. De las 70 altas terapéuticas fallecieron 3. La edad media de muerte fue 32 ± 6 años, (n = 160). No se encontraron diferencias significativas cuando se comparó la edad media en la fecha de la muerte para los sujetos en tratamiento y los que lo habían abandonado.

La tasa de mortalidad anual varió del 90/1000 en 1991 al 18/1000 en 1997 (Tabla 2). La causa de muerte predominante fue por sida, seguida por reacción aguda tras el consumo (Tabla 3). La probabilidad de supervivencia de los 1487 sujetos a los 3 años fue del 83%, mientras que a los 5 años 72% (gráfico 3). Se encontraron diferencias estadísticas significativas en la curva de supervivencia según la situación de tratamiento. La presencia de infección por VIH, marcó diferencias significativas en la probabilidad de supervivencia (Gráfico 4).

Tabla 2 Tasas de mortalidad por años



Tabla 3 Distribución proporcional de la mortalidad según causas y edad media



Gráfico 4 Supervivencia según retención en tratamiento

Las variables que presentaron un mayor riesgo para la supervivencia según el modelo de riesgos proporcionales de Cox fueron, por orden decreciente, la infección por VIH, la situación de tratamiento, la vía de administración y el número de meses en tratamiento (Tabla 4). El resto de las covariables no afectaron a la supervivencia.

Tabla 4 Riesgos proporcionales de Cox para la mortalidad de sujetos en TMM

Discusión

El TMM que presentamos está desarrollado por una organización no gubernamental en línea con las modificaciones en la política global de tratamiento de la adicción a la heroína en la región (Pellín et al, 1998; Pellín et al, 2000). Los criterios de acceso se fueron liberalizando, con reducción de los criterios de exclusión y facilidades para la readmisión. De este modo se consiguió incorporar a un gran número de pacientes, lo que nos permitió realizar el seguimiento durante un periodo de tiempo suficiente para un estudio consistente de la supervivencia.

Por otro lado la muestra tiene un perfil especial con una edad media de 30 años, lo que sugiere un retraso en el acceso a los tratamientos con metadona. El porcentaje de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y de la hepatitis C es semejante al de otros estudios de nuestro ámbito (Primer informe del Observatorio Español sobre drogas (1997), Torrens et al, 1997; Rus et al, 1998), pero muy superior a estudios de otros países. Este perfil de pacientes de edad media alta y con alta prevalencia de infección por VIH, debe ser tenido en cuenta, sobre todo al evaluar los resultados de mortalidad, como se detallará más adelante.

RETENCION

Los resultados obtenidos muestran una retención eficaz, por encima del estándar del 65 % (Sánchez Pardo, 2000). Las probabilidades de retención en otros TMM son muy dispares oscilando entre el 95% a los 12 meses y 93 % a los 2 años (Baño et al, 1998; Camacho et al, 2000; D`Ippoliti et al 1998; Rhoades at al 1998), hasta el 25% en otras muestras (Weber and Kopferschmitt 1998; Strain et al 1999; Sánchez Pardo 2000). Hay que tener en cuenta las diferencias metodológicas en el cálculo de la retención para comprender las amplias diferencias de retención reflejadas en la literatura además de las diferencias propias de cada muestra.

MORTALIDAD

Existe una gran variabilidad en las tasas anuales de mortalidad en nuestra muestra que oscilan entre 90/1000 en 1991, y el 18/1000 en 1997, coincidiendo con la introducción de la terapia de alta eficacia con inhibidores de la proteasa (Tabla 2). En la reciente conferencia de consenso sobre la efectividad de los tratamientos con metadona las tasas anuales medias de mortalidad antes de la introducción de los TMM eran en EEUU del 21/1000 pasando a un 13/1000 tras su desarrollo. Incluso algunos autores refieren tasas de mortalidad tan bajas como del 4, 7/1000 (Oyefeso et al, 1999).

Las causas fundamentales de muerte en la población que falleció estando en tratamiento fueron, el sida y las reacciones agudas tras el consumo. Nuestros resultados coinciden con los obtenidos en el área de Barcelona donde la causa de muerte más importante entre pacientes que iniciaban tratamiento de desintoxicación en los centros ambulatorios en el periodo 1987-1990, fueron: el sida en un 52%, las sobredosis el 29%, accidentes y violencia en el 8% y un 11% a otras causas (Muga et al, 1997). La diferencia fundamental en la causa de la muerte de nuestra población con respecto a la literatura consultada, radica fundamentalmente en el bajo porcentaje de mortalidad por causas violentas y por sobredosis ocurridas, frente al papel prioritario de la mortalidad causada por el sida en nuestro medio.

ANALISIS DE MORTALIDAD

Los resultados obtenidos respondieron a nuestro objetivo inicial. La curva de Kaplan y Meier mostró que el factor más determinante en la supervivencia fue la seronegatividad al virus de VIH. En el análisis de riesgos proporcionales de Cox, los resultados indicaron que el principal predictor para la muerte es la infección por el VIH con un riesgo diez veces superior. Que la infección por el virus VIH sea el principal factor de riesgo en la muestra objeto de estudio se puede explicar debido a la alta prevalencia de infección por VIH que es representativa de la población de drogodependientes en España. Los casos de sida acumulados desde 1981 hasta marzo de 1998 notificados en UDVP en la zona fueron de 1221, lo que representa un 62, 7% del total de casos de sida muy por encima de los datos de otros países en los que se obtienen cifras de infección por VIH en este colectivo que van desde un 9% en Texas (Rhoades HM et al 1998), 20% en Atlanta (MacGowan R. J. et al, 1997), 1% en Gran Bretaña, 5% en Suiza, Australia 2%, Holanda 37% en 1990 a un 5% en 1996, hasta un 42, 9 % en el Bronx de Nueva York (Harter et al, 1998). Un país muy cercano a nuestra área geográfica como es Portugal presenta cifras de prevalencia en la población general que van desde 9. 4% en 1990 a un 15% en 1996. En España las cifras de seroprevalencia oscilan desde un 48% en 1990 a un 37% en 1997 (UNAIDS/WHO Epidemiological Fact Sheet 2000).

Sin embargo, en nuestra región se iniciaron los tratamientos con triterapia antiretroviral, llamados de alta eficacia, en el segundo semestre de 1996, que han supuesto una modificación de la mortalidad debida al sida, con lo que probablemente la disminución de la mortalidad por la infección por el VIH, a partir de 1997 se mantenga o incluso pudiera disminuir siendo necesario valorar otros elementos como la toma de medicación antirretroviral y los seguimientos médicos como factor clave respecto a la supervivencia de los pacientes infectados por el VIH en TMM en nuestra región.

Otro predictor de riesgo fue la vía de administración endovenosa que presentó un riesgo de muerte cinco veces mayor que la no-parenteral. El hecho de que la vía de administración endovenosa sea una vía de transmisión del virus VIH la hace un factor de riesgo para la mortalidad.

Un aspecto importante que se debía evaluar era la influencia del TMM en la supervivencia de los sujetos estudiados. Como se desprendió de los resultados obtenidos en el modelo de riesgos proporcionales de Cox, la permanencia en el programa y el tiempo de permanencia en el tratamiento mostraron un efecto protector significativo sobre la mortalidad. Según estos resultados, el hecho de mantenerse vinculado al TMM durante largos periodos de tiempo fue predictor de una mejor supervivencia como se observó en las curvas de supervivencia de Kaplan y Meier.

Este resultado coincide con la propuesta de que el TMM por sí solo no es factor de protección con respecto a la infección por el VIH, pero sí protege frente a las reacciones agudas tras el consumo y las muertes violentas (Fugelstad et al, 1995).

También es posible que la disminución de las prácticas de riesgo influya en la disminución de la mortalidad. Durante el seguimiento se pudo perder información de los pacientes que iniciaron el TMM en el Centro y se trasladaron después a otras zonas geográficas. Es posible que algunos de ellos fallecieran y sus datos no se reflejaran en este estudio, ya que solo se consultó el Registro de Mortalidad de la Provincia de Alicante. No obstante, teniendo en cuenta que el tamaño de la muestra cuya situación de tratamiento era de abandono del TMM fue mayor que el tamaño de la muestra cuya situación de tratamiento era de retenidos y pudieran desplazarse fuera de la Provincia de Alicante, se pudo afirmar que la mayoría de los potenciales fallecimientos corresponderían a la muestra cuya situación de tratamiento fuera la de abandono del TMM. Por lo tanto, ese sesgo aumentaría el factor de protección del TMM por lo que no compromete los resultados obtenidos.

Estos resultados son consistentes con resultados de otros investigadores. La literatura muestra que los sujetos no tratados presentaron una tasa de mortalidad tres veces superior a los pacientes en TMM (Effective Medical Treatment of Opiate Addiction, 1998). En un seguimiento realizado sobre 17. 500 pacientes en TMM en la ciudad de Nueva York entre 1964 y 1971 se encontró que la mortalidad de la población en tratamiento con metadona era semejante a la mortalidad de la población general, mientras que los pacientes no tratados presentaban una mortalidad 15 veces superior a la población general (Bell and Zador, 2000).

Estos datos han sido confirmados en otros estudios encontrando que la mortalidad en UDVP no tratados es 63 veces superior que la población general (Grönbladh et al. 1990; Poser et al 1995). Algunos autores han señalado periodos de especial riesgo de mortalidad dentro de los tratamientos con metadona, especialmente durante el periodo de inducción, sugiriendo que el rápido incremento de las dosis y la tolerancia individual y el policonsumo como posibles causas (Bell and Zador 2000). Hall et al en un estudio comparativo de las muertes producidas durante el periodo 1985-1995 en Reino Unido y Australia concluye que la mortalidad es mayor en Australia que en Reino Unido, los posibles motivos pueden ser debidos a la diferencia en el número de los pacientes en tratamiento con metadona, (un 30% de la población dependiente en Australia frente al 80% de los adictos del Reino Unido en TMM), así como a la practica habitual de consumo intravenoso de la heroína en Australia frente a la vía inhalada del 40% de los dependientes en tratamiento en UK. Zanis et al, describen la baja protección del programa de metadona que ellos realizan debido fundamentalmente a dos factores: primero, al riesgo de muerte por sobredosis que se da preferentemente entre aquellos que abandonan TMM o son despedidos de TMM por no cumplir el contrato con el terapeuta y segundo, a la falta de adherencia en población muy deteriorada a los programas con criterios de inclusión y exclusión rígidos. Concluye que no se deben utilizar los contratos con los pacientes y mantenerlos todo el tiempo posible aunque no sigan una buena evolución.

Por último, en nuestro análisis de mortalidad, no se han encontrado diferencias significativas netas relacionadas con la edad o el sexo. Sin embargo, se han encontrado diferencias significativas en cuanto a la edad según la causa de muerte, de manera que la edad media de los pacientes que mueren por sida es mayor que los pacientes que mueren por sobredosis. Otros autores, por el contrario, han descrito diferencias en la mortalidad con respecto a la edad o el sexo. Los adictos a opiáceos presentan un riesgo relativo de mortalidad de 5, 4 para los hombres y de 8 para las mujeres (Finney et al 1999). Este hecho puede ser debido a que mujeres utilizan menos los servicios de tratamiento que los varones, consumiendo mayor cantidad de drogas ilícitas y por tanto con mayor riesgo.

Se observaron más casos de muerte accidental y por suicidio en los pacientes más jóvenes, explicado por el comportamiento caótico, experimental y compulsivo de la adolescencia (Oyefeso et al, 1999b). Por lo tanto, parece adecuado un especial cuidado en la prescripción y dispensación de metadona en estos grupos poblacionales.

Ya que la infección por VIH es el factor de riesgo más importante y que el tratamiento de mantenimiento con metadona ha probado ser un factor protector deberían desarrollarse actuaciones combinando estos factores. Se aconseja, dada la efectividad probada de los tratamientos observados directamente, por ejemplo en la lucha contra la tuberculosis, que se implanten tratamientos observados directamente con metadona y antirretrovirales de una forma conjunta en la lucha contra el sida de una manera coordinada con centros especializados de salud. Por otra parte este estudio defiende la política de una temprana inclusión en los tratamientos de mantenimiento con metadona, así como las actuaciones de prevención que se llevan a cabo en la población drogodependiente para reducir riesgos.

Por otra parte, a pesar del pequeño tamaño de la muestra para determinar la prevalencia de la hepatitis C, se puede afirmar que esta aumenta de una manera significativa de un 66% en 1990 a 82% en 1997, por lo que se debería prestar especial atención a esta enfermedad ya que podría representar un factor de riesgo importante en los próximos años para la supervivencia de la población drogodependiente especialmente vulnerable a esta enfermedad.

Concluimos que la mortalidad de los pacientes adictos a opiáceos en TMM, en nuestro medio, está claramente influida por el sida. No obstante, la permanencia en el TMM contribuye a aumentar la supervivencia de estos pacientes.

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· Ward, J. Hall, W. Mattick, R. P. (1999) Role of maintenence treatment in opioid dependence. Lancet 16: 353, 9148, 221-226.
· Weber, J. C. Kopferschmitt, J. (1998) Substitution therapy of drug addicts. Press med 12: 27, 39, 2088-99.
· Zanis et al. (1998) One-year mortality rates following methadone treatment discharge. Drug and alcohol dependence 52: 257-260.

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