Potenciales evocados cognitivos y programa Gradior en la valoración del deterioro cognitivo.

Potenciales evocados cognitivos y programa Gradior en la valoración del deterioro cognitivo.

(Cognitive evoked potentials and gradior program in the evaluation of the cognitive impairment. )

M. A. Idiazábal Alecha; S. Rodríguez Vázquez; D. Guerrero Gallo.

Instituto Neurocognitivo INCIA. Clínica Ntra. Sra. del Pilar. Barcelona.

PALABRAS CLAVE: deterioro cognitivo, Evaluación neurofisiológica, Programa Gradior.

(KEYWORDS: Cognitive impairment, Neurophysiological assessment, Gradior program. )

Resumen

INTRODUCCIÓN. En la lucha contra las enfermedades neuropsiquiátricas un objetivo primordial es el desarrollo de instrumentos que permitan un diagnóstico sensible, específico y precoz de las dolencias. El uso combinado de las técnicas de evaluación neuropsicológica con las de evaluación neurofisiológica (PEC) permite la evaluación integral del procesamiento cognitivo que está llevando a cabo el sujeto a la hora de realizar una tarea cognitiva, monitorizando en tiempo real la actividad cerebral contingente al procesamiento cognitivo. OBJETIVOS. Valorar la utilidad del potencial evocado cognitivo P300 en la discriminación de deterioro cognitivo y determinar la importancia del contenido de los estímulos en la actividad neuronal y en el rendimiento cognitivo. MATERIAL Y MÉTODO. Se registra P300 en modalidad auditiva y visual a 9 sujetos con deterioro cognitivo y a 12 sujetos control durante 6 tareas siguiendo el paradigma oddball, variando el contenido de la estimulación (no significativo, significativo verbal y significativo no verbal). Se realiza una valoración neuropsicológica usando: MEC, CAMCOG y GDS. RESULTADOS. Los sujetos con deterioro cognitivo presentan TR mayores que los control. Aparecen diferencias significativas entre ambos grupos en latencia y amplitud de P300. La introducción de contenido significativo no produce variaciones significativas en los parámetros P300. Los tests neuropsicológicos correlacionan mejor con la amplitud de P300. CONCLUSIONES. La evaluación neurofisiológica con tareas Gradior es sensible al deterioro cognitivo de los sujetos. El TR es sensible al deterioro cognitivo, especialmente en tareas con estímulos no significativos. El contenido de los estímulos provoca a nivel conductual diferencias en el rendimiento de los sujetos.



Introducción

El eje central clínico y evolutivo de la enfermedad de Alzheimer está constituido por los trastornos neuropsicológicos, desde su inicio hasta su desenlace final (35), por tanto la evaluación neuropsicológica se constituye como un elemento fundamental que va a facilitar la toma de decisiones referida al pronóstico y tratamiento del paciente, y facilitará una intervención precoz y adecuada en las personas con enfermedades neurodegenerativas, retrasando la entrada en fases avanzadas de la enfermedad (54).

El tratamiento de las demencias degenerativas es paliativo, por lo que lo único que se puede hacer es tratar de retrasar la aparición y desarrollo de los síntomas a fin de mejorar la calidad de vida de los sujetos que la padecen. Este tipo de tratamiento se ve favorecido por la realización de diagnósticos en las etapas iniciales de la enfermedad, cuando los déficit generados por la enfermedad son todavía poco evidentes y difíciles de diferenciar del proceso de envejecimiento normal. Se calcula que un diagnóstico precoz y la existencia de intervenciones terapéuticas que retrasen la evolución de la enfermedad en cinco años provocaría una mejora en la calidad de vida de los pacientes y sus familias y disminuiría considerablemente los costes económicos que supone (1).

En neuropsicología cognitiva un método adecuado para obtener información acerca de los mecanismos cerebrales implicados en las operaciones cognitivas supone el diseño de tareas experimentales de distinta complejidad que serán realizadas en ambiente controlado y el estudio de pacientes con disfunciones cerebrales o el registro simultáneo de la actividad cerebral mientras los sujetos realizan dichas tareas (14).

Con respecto al diseño de tareas experimentales de distinta complejidad, la existencia de instrumentos de evaluación neuropsicológica que mantengan estables las características que definen a la actividad a evaluar, pero que durante la evaluación varíen los contenidos implicados en dicha actividad aporta una mayor especificidad a la valoración, pudiendo llegar a determinar cuál es la zona realmente afectada y discriminando claramente entre funciones que no se pueden ejecutar de ninguna manera y cuáles requieren más tiempo (16, 18). Con esta filosofía se ha diseñado el Programa Gradior que surge ante la necesidad de crear instrumentos de valoración neuropsicológica dinámicos y que tengan en cuenta los parámetros referentes al contenido de la prueba a fin de discriminar en qué medida la alteración es realmente funcional y a qué nivel se produce. Pretende separar función y contenido, de modo que, utilizando una amplia base de datos se puedan modificar los contenidos de las actividades realizadas para medir una determinada función; así, se mantiene siempre estable la demanda y la actividad cognitiva implicada en una tarea, pero se pueden ir modificando los contenidos de la misma y observar los rendimientos del sujeto ante dichas variaciones, lo que nos aporta un conocimiento más exhaustivo de su actividad cognitiva.

Para la valoración de la actividad cerebral existen procedimientos, como es el caso de los potenciales evocados cognitivos (PECs), que pueden medir la actividad neuronal en tiempo real. Los potenciales evocados son cambios en la actividad eléctrica del sistema nervioso que ocurren en respuesta a un estímulo concreto o en anticipación de una actividad motora (6). Los distintos componentes de los potenciales evocados constituyen indicadores de los aspectos temporales y mecanismos neurales implicados en los procesos cognitivos.

Entre los PECs el más conocido es el llamado P300, que se obtiene cuando un estímulo es relevante para la tarea que realiza el sujeto, o resulta inesperado. Es uno de los potenciales más utilizado para estudiar las funciones cognitivas y atencionales, ya que pone de manifiesto procesos cognitivos como la capacidad de análisis, valoración y discriminación de estímulos, permitiéndonos medir la actividad neuronal inducida por la tarea, antes de que la respuesta final sea visible (37).

La utilidad del potencial evocado cognitivo P300 en la valoración diagnóstica de la enfermedad de Alzheimer ha sido ampliamente estudiada pero todavía sigue siendo objeto de debate, probablemente debido a la elevada variabilidad que presenta este componente, tanto intrasujeto como intersujeto. Esta variabilidad dificulta notablemente la comparación de los resultados obtenidos en los diferentes sujetos y en diferentes estudios. Así, mientras algunos estudios concluyen que la onda P300 es una herramienta capaz de discriminar entre sujetos con EA temprana y sujetos normales (15, 44, 45), otros consideran que los parámetros que definen a la onda P300 no son lo suficientemente sensibles para diferenciar la demencia temprana del envejecimiento normal o de la demencia leve o moderada (38). La relación entre los parámetros de P300 y el grado de deterioro cognitivo está bien establecida cuando el deterioro ya es prominente (15), así como para pacientes con depresión (32) y esquizofrenia (55).

Diferentes estudios han demostrado que la latencia de la P300 aumenta y la amplitud disminuye con la edad en adultos normales (37, 42, 45), con una tasa de disminución de la amplitud de 0, 15 microvoltios/año y un aumento de la latencia de 1, 4 mseg/ año (21), especialmente a partir de los 60 años (26), lo que dificulta el establecimiento de límites de normalidad y patología.

Polich (45) realizó una revisión de diversos trabajos en los que se utilizó la onda P300 para la evaluación de distintas demencias, haciendo especial hincapié en la enfermedad de Alzheimer y comparó los resultados obtenidos en dichos estudios a fin de obtener una estimación general del valor diagnóstico de la onda P300. El autor concluye que el componente P300 de los PECs aporta información muy útil sobre el funcionamiento cognitivo individual y, en el caso de la demencia tipo Alzheimer, constituye una herramienta diagnóstica cuando se tienen en cuenta todos factores biológicos que afectan a la onda y las personas utilizadas como grupo control están correctamente equiparadas a las del grupo patológico. Del mismo modo, Barret (2) considera que el uso de P300 no ha sido exitoso en la discriminación de la demencia debido a la elevada variabilidad de los datos (posiblemente debido al escaso control de factores biológicos y cognitivos que afectan a P300), falta de homogeneidad en los grupos de pacientes y falta de especificidad de la onda hacia una función cognitiva particular. Este autor también señala que es necesario identificar los déficit cognitivos asociados a los estadios más precoces de la demencia tipo Alzheimer e idear pruebas de PEC capaces de medir dichos déficit; un paso importante en este sentido sería la creación de tareas de memoria verbal puesto que ésta función se ha propuesto como la más sensible a la detección de la enfermedad de Alzheimer temprana.

Consideramos que la combinación de las técnicas de evaluación neuropsicológica con las de evaluación neurofisiológica (PECs) permite la evaluación integral del procesamiento cognitivo que está llevando a cabo el sujeto a la hora de realizar una tarea determinada, posibilitando la monitorización en tiempo real de la actividad cerebral contingente al procesamiento cognitivo.

La combinación del programa GRADIOR con el registro de potenciales evocados nos permite observar cómo los diferentes contenidos de los estímulos determinan el rendimiento del sujeto en tareas cognitivas diseñadas para el registro del potencial P300, valorando así en qué medida los procesos atencionales y de memoria de trabajo se encuentran modulados por el contenido de la estimulación presentada. Este tipo de evaluación presenta el valor añadido de identificar cuáles son los contenidos que provocan un rendimiento óptimo en la actividad cognitiva del sujeto, por lo que permite la creación de programas de rehabilitación adaptados a los déficit hallados en la valoración tanto neuropsicológica como neurofisiológica.

Por lo tanto, el objetivo de este estudio ha sido determinar la importancia del contenido de los estímulos en la actividad neuronal y en el rendimiento cognitivo, de modo que se pueda evidenciar que el deterioro cognitivo no es homogéneo para todos los contextos, debiéndose de fomentar para el mantenimiento de la función cerebral aquellos en los que la persona obtiene mejores resultados y confirmar la existencia de correlación entre las alteraciones en la función cerebral, el rendimiento en las pruebas cognitivas y el grado e intensidad de demencia medida (mediante valoración neuropsicológica), valorando así el potencial valor diagnóstico del potencial evocado cognitivo P300 en la evaluación del deterioro cognitivo.

Material y método

Sujetos: El estudio se ha realizado sobre una muestra de 21 sujetos, 11 mujeres y 10 hombres, con una edad media de 69, 86 y desviación típica de 8. Los sujetos se incluyen en el grupo experimental cuando cumplen los criterios de enfermedad de Alzheimer probable o deterioro cognitivo leve según la CIE-10. Los sujetos del grupo control deben presentar ausencia de deterioro cognitivo autoinformado.

Se excluyen del estudio aquellos sujetos que presentan escasa motivación o problemas de tipo emocional, intelectual o de personalidad que puedan invalidar el consentimiento informado o limitar su capacidad para cumplir los requisitos del estudio y también aquellos que presentan cualquier otra condición o tratamiento que, a juicio del investigador, pueda suponer un riesgo para el sujeto o interferir con los objetivos del estudio.

Estímulos y procedimiento: Para la evaluación psicofisiológica se utilizó el equipo de estimulación con tareas cognitivas Gradior (creadas en base a las variables definidas en el apartado correpondiente) sincronizado con el equipo de registro de potenciales evocados cognitivos MEDICID III/E.

Las tareas Gradior de estimulación cognitiva para el registro de potenciales evocados cognitivos fueron creadas siguiendo las características del “paradigma de rareza” (paradigma oddball) para las modalidades auditiva y visual. Para nuestro estudio hemos utilizado un total de 150 estímulos en cada tarea, siguiendo la proporción 80% estímulos frecuentes-20% estímulos infrecuentes. El periodo interestimular establecido fue de 1500 msg, la presentación de los estímulos aleatoria y la duración variable en función de la modalidad sensorial. Así, se desarrollaron un total de 6 tareas Gradior (3 auditivas y 3 visuales) para cubrir los 3 niveles de la variable independiente (no significativo, significativo verbal y significativo no verbal).

Condiciones de Registro: Las impedancias se redujeron a menos de 5KW en todas las localizaciones cerebrales. La señal se adquirió con el sistema digital electroencefalográfico MEDICID III/E, sincronizado con el programa Gradior. Se almacenaron individualmente los registros continuos para cada condición experimental y para cada sujeto, realizando a posteriori el promediado de la señal utilizando el software de análisis de potenciales evocados EPWorkstation versión 1. 4.

Fueron utilizados filtros de 0. 5-100Hz. El EEG se analizó visualmente, para eliminar los segmentos donde hubiera movimientos oculares o cualquier otro artefacto y también se eliminaron los segmentos donde la respuesta de los sujetos fue incorrecta o excedía el tiempo máximo de respuesta (1500 milisegundos). La señal se digitalizó a 200Hz por canal, con una época de registro de 900 msg, incluidos 100 msg previos al estímulo. En cada serie se promediaron al menos 20 respuestas del estímulo infrecuente. Se almacenaron los valores de amplitud y latencia del componente P300 en las siguientes localizaciones cerebrales: Fz, Cz, Pz, F3, F4, C3, C4, P3 y P4.

Se analizaron las ondas registradas en cada electrodo para los estímulos frecuentes e infrecuentes en la modalidad auditiva y en la visual. La amplitud del componente P300 se definió como el punto de máxima amplitud positiva en cada área después de los componentes exógenos N1-P2-N2. La amplitud se midió con respecto a la línea de base preestímulo. La latencia se midió como el tiempo en el que la amplitud del componente es máxima. Además, se recogieron los datos conductuales: tiempo de reacción medio, desviación estándar del tiempo de reacción, tasa de errores de omisión y tasa de errores de comisión.

Evaluación Neuropsicológica: Para la evaluación neuropsicológica se utilizaron instrumentos de evaluación tradicionales para la valoración el estado cognitivo y funcional general de los participantes. En este caso hemos utilizado la parte cognitiva del CAMDEX (CAMCOG) y la escala de deterioro Global (GDS).

Análisis estadístico

Para el análisis estadístico se aplicaron pruebas de comparación de medias (pruebas t), análisis de la varianza (ANOVA) y pruebas de correlación (coeficiente r de Pearson). El nivel de significación para todos los análisis fue de p<0, 05. En un ANOVA final, se ha considerado también la amplitud de P300 en los nueve electrodos disponibles (F3, Fz, F4, C3, Cz, C4, P3, Pz, P4).

Se ha analizado la latencia y la amplitud de la onda P300 en el electrodo Cz, mediante análisis de varianza (ANOVA) con los siguientes diseños:

1. grupo (deterioro, control) x CONDICIÓN (incluyendo un nivel por cada tarea, n=6)

2. grupo (deterioro, control) x MODO (auditivo, visual) x CONDICIÓN (no-significativo, significativo-verbal, significativo-no-verbal).

3. grupo (deterioro, control) x MODO (auditivo, visual) x SIGNIFICACION (no-significativo, significativo-no-verbal).

4. grupo (deterioro, control) x MODO (auditivo, visual) x VERBAL (significativo-verbal, significativo-no-verbal).

En los dos últimos análisis se ha incluido la totalidad de los electrodos de registro, organizados en dos factores:

FRONTALIDAD, que incluye las líneas frontal (F_), central (C_) y parietal (P_), y lateralidad, que incluye los electrodos izquierdos (_3), centrales (_z) y derechos (_4).

5. grupo (deterioro, control) x MODO (auditivo, visual) x SIGNIFICACION (no-significativo, significativo-no-verbal) x FRONTALIDAD x lateralidad.

6. grupo (deterioro, control) x MODO (auditivo, visual) x VERBAL (significativo-verbal, significativo-no-verbal) FRONTALIDAD x lateralidad.

Finalmente, se ha analizado la correlación entre las variables neuropsicológicas, las variables neurofisiológicas y el tiempo de reacción, mediante pruebas de correlación de Pearson.

Resultados

La muestra del estudio estaba formada por un total de 21 sujetos, de los cuales 12 formaban un grupo control sano y 9 presentaban alguna forma de deterioro cognitivo (4 con enfermedad de Alzheimer probable y 5 con deterioro cognitivo leve). A la hora de realizar el análisis estadístico esta distinción no se ha tenido en cuenta, por el pequeño tamaño de estas submuestras.

Al analizar los tiempos de reacción (TR) para las diferentes tareas entre controles y pacientes con deterioro cognitivo, se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en los TR en las tareas realizadas con estímulos no significativos, tanto auditivos como visuales. Tanto en las tareas significativas verbales como en las significativas no verbales en ambas modalidades sensoriales (auditiva y visual) los sujetos con deterioro cognitivo presentan unos TR mayores que los sujetos control, aunque no llegan a ser estadísticamente significativas. En todos los sujetos los TR fueron mayores en las tareas realizadas en modalidad visual que en la auditiva. Figura 1.

Figura 1. Tiempos de Reacción en milisegundos (TR) en las diferentes tareas en pacientes con deterioro cognitivo y controles


Ambos grupos diferían tanto en latencia (F(1, 17)=10, 328, p=0, 005; los pacientes presentaron latencias mucho mayores) como en amplitud (F(1, 17)=11, 602, p=0, 003; los pacientes presentaron amplitudes mucho menores). tabla 1.

Tabla 1. Comparativa de latencia en milisegundos y amplitud en microvoltios del componente P300 en CZ para pacientes con deterioro cognitivo y controles.

Se observó también un efecto del factor CONDICIÓN sobre la latencia (F (1, 17)=16, 223, p<0, 0001), pero no así sobre la amplitud de P300 (F (1, 17)=0, 242, n. s. ).

No se observó, sin embargo, ninguna interacción de la CONDICIÓN con el grupo. Cuando al factor CONDICIÓN se le añadió el factor MODO (auditivo, visual), se observó también un efecto de este factor (F (1, 17)=29, 363, p<0, 0001) sobre las latencias, aunque similar en ambos grupos, debido a unas latencias más cortas en la modalidad auditiva. Sin embargo, el factor MODO tampoco interaccionó con el grupo. No hubo efectos de MODO sobre la amplitud de P300. tabla 2.

Tabla 2. Valores de las amplitudes medias y latencias medias en pacientes con deterioro cognitivo y en controles en las diferentes condiciones


El análisis del SIGNIFICADO de los estímulos de la tarea (no significativos versus significativos no verbales) reveló nuevamente diferencias de grupo tanto en latencia (F(1, 18)=11, 056, p=0, 004) como en la amplitud (F(1, 18)=10, 969, p=0, 004), y de MODO, aunque en esta caso únicamente para la latencia (F(1, 18)=23, 674, p<0, 0001). Se observa una menor latencia en los estímulos auditivos que en los visuales independientemente de si se trataba de estímulos no significativos o de significativos no verbales en ambos grupos.

El análisis del contenido VERBAL de las tareas reveló efectos de grupo tanto en latencia (F(1, 17)=7, 741, p=0, 013) como amplitud (F(1, 17)=12, 034, p=0, 003), los pacientes presentan latencias mayores y amplitudes menores que los controles en tareas verbales, así mismo se encontraron efectos de MODO en la latencia de P300 (F(1, 17)=45, 233, p<0, 0001), con latencias auditivas menores, y por último se observó una interacción entre el MODO y el factor VERBAL, en la latencia (F(1, 17)=7, 718, p=, 013). No se halló ninguna interacción del grupo con ninguno de los factores de tarea (MODO, VERBAL). Las tareas verbales visuales son las que presentan latencias de P300 mayores en todos los sujetos.

Finalmente, los análisis de varianza que utilizaron la totalidad de los electrodos confirman las diferencias de grupo en la amplitud de P300 (F(1, 18)=10, 359, p=0, 005), independientemente de la tarea, pero no ponen de manifiesto ninguna interacción entre los factores de FRONTALIDAD o lateralidad con el grupo o las tareas (analizadas por separado para su SIGNIFICACION/contenido VERBAL), lo que indica la ausencia de lateralización o frontalización de las diferencias de grupo halladas. Únicamente se observa una interacción entre los factores grupo x VERBAL x FRONTALIDAD x MODO (F(1, 17)=4, 255, p=0, 039), que sugiere una frontalización de la respuesta en uno de los grupos para el factor VERBAL en una de las modalidades sensoriales. En efecto, esta interacción pone de manifiesto que para los estímulos verbales (factor VERBAL) presentados en el MODO visual, los pacientes presentaron amplitudes de P300 mayores en electrodos frontales, en comparación a los centrales y parietales, mientras que los controles presentaron efectos opuestos, es decir, amplitudes mayores en electrodos centrales y parietales que en frontales. Sin embargo, la interpretación de este resultado debe tomarse con cautela, debido al pequeño tamaño de la muestra.

En lo relativo al análisis de correlación entre los tests neuropsicológicos y neurofisiológicos, los resultados ponen de manifiesto que, si bien en cada uno de los grupos por separado las correlaciones no alcanzan la significación estadística, cuando se consideran los dos grupos de sujetos como una única muestra con N=21 sujetos, estas correlaciones sí alcanzan la significación estadística. tabla 3. Los tests neuropsicológicos correlacionan mejor con la amplitud de P300 (de todas las correlaciones posibles [n=6tareasx3tests=18], alcanzan significación estadística 15 de ellas), aunque también correlacionan bien con la latencia de P300 y el tiempo de reacción, obteniéndose 12 correlaciones significativas de las 18 posibles. En general, estas correlacionen indican que a peor puntuación neuropsicológica, menor amplitud y mayor latencia de P300, y mayor tiempo de respuesta.

Tabla 3. Coeficientes de correlación y su significación estadística entre pruebas neuropsicológicas, rendimiento (tiempos de reacción) y variables electrofisiológicas (latencia y amplitud de la onda P


Discusión

· EN CUANTO AL CONTENIDO DE LOS ESTÍMULOS DE LA TAREA:

Nuestro planteamiento inicial parte de la hipótesis de que una mayor familiaridad y significación del contenido de los estímulos facilita el procesamiento, clasificación y comparación de éstos en la memoria de trabajo, aspectos evaluables a nivel fisiológico a través del PEC P300. De ser así, sería esperable que los sujetos presentasen latencias más cortas y amplitudes mayores ante la realización de tareas con contenido significativo. Los resultados obtenidos no permiten corroborar por completo esta hipótesis, puesto que si analizamos las amplitudes y latencias medias obtenidas por los dos grupos experimentales (Tabla 2) se observa que tanto los pacientes como los controles presentan, en general, mayor latencia de P300 ante estímulos con contenido significativo que ante estímulos no significativos; por otra parte, parece que la realización de tareas de discriminación de estímulos producen ondas P300 de menor amplitud cuando el contenido de los estímulos es no significativo, en todos los sujetos. Por consiguiente, los estímulos significativos producen una mayor activación neuronal, pero de modo más tardío debido a la mayor complejidad de los estímulos, tanto en los pacientes como en los controles. Este resultado ha de ser interpretado con cautela, puesto que se trata de comparaciones de las amplitudes medias de los sujetos (estadísticamente no significativas) y, debido a la variabilidad que presenta el componente, a la heterogeneidad de la muestra y a la falta de datos normativos acerca del componente P300, es difícil plantear conclusiones definitivas. En resumen, y en función de los datos obtenidos, la introducción de estímulos con contenido significativo, independientemente de que éste sea verbal o no verbal, no produce variaciones estadísticamente significativas en el patrón de amplitud y latencia de la onda P300 en los grupos experimentales (con deterioro y control).

No obstante, sí que aparecen diferencias significativas en función del contenido en el rendimiento conductual de los sujetos. El tiempo de respuesta es significativamente distinto entre los grupos sólo cuando el contenido de la prueba es no significativo: ante tareas con estímulos no significativos aparecen diferencias en el tiempo de respuesta de controles y experimentales en el sentido de que los pacientes presentan tiempos de respuesta más prolongados. Nuestros resultados muestran una equiparación entre el tiempo de reacción de ambos grupos (desaparecen las diferencias significativas) cuando se utilizan estímulos con contenido significativo, lo que supone una mejor ejecución del grupo experimental ante tareas con estímulos significativos. Podemos afirmar que se produce una mejoría en el rendimiento conductual de los sujetos, especialmente de los sujetos con deterioro, cuando realizan tareas con contenido significativo.

Los resultados obtenidos en el tiempo de respuesta correlacionan con la ejecución conductual medida a través de los errores, tanto de comisión como de omisión, en cuanto al contenido de la estimulación. En general, los pacientes muestran un porcentaje de errores significativamente más elevado que los controles, siendo esta diferencia más significativa en las tareas con contenido no significativo.

Este resultado, coherente con los planteamientos de Franco (16) y que corrobora la filosofía del programa Gradior, tiene implicaciones especialmente relevantes para uno de nuestros objetivos del estudio: la determinación de la importancia del contenido de la estimulación en la valoración del estado cognitivo del sujeto y en la planificación de futuros programas de rehabilitación. Si el rendimiento de los pacientes con deterioro mejora a nivel conductual, cuando se introducen determinados tipos de estímulos podemos valorar cuáles de esos estímulos son los que provocan un mejor rendimiento en cada sujeto y personalizar y optimizar los tratamientos de rehabilitación.

Cuando llevamos a cabo un análisis de las diferencias hemisféricas (lateralidad) o el desplazamiento del registro óptimo de P300 hacia localizaciones frontales (frontalidad) no observamos diferencias significativas en función del contenido de la estimulación. Este resultado señala la ausencia de lateralización o frontalización del registro de las diferencias de grupo halladas en el registro de la onda P300. No obstante, cuando los estímulos presentados en la tarea visual son verbales los pacientes presentan amplitudes mayores de P300 en localizaciones frontales (Fz, F3, F4), en comparación con los centrales y los parietales (Cz, C3, C4, Pz, P3, P4), mientras que los controles presentan el patrón contrario: mayor amplitud en localizaciones centro-parietales y menor en localizaciones frontales. Otros estudios han referido patrones diferentes de distribución cerebral de la onda P300 en función de la modalidad sensorial, lo que concuerda con la evidencia existente acerca de generadores para P300 dependientes de la modalidad (24).
Nuestro resultado está más relacionado con alteraciones en la distribución topográfica del registro de la onda en función del contenido de la estimulación presentada, ya que se trata de un efecto que sólo aparece en la modalidad visual. No obstante, estos resultados no son demasiado significativos debido al escaso tamaño de la muestra.

· EN CUANTO AL VALOR DIAGNÓSTICO DE P300 EN EL deterioro COGNITIVO:

Independientemente del contenido de la prueba, se han obtenido amplitudes menores y latencias mayores en el grupo con deterioro cognitivo en comparación con el grupo control. Además, las latencias son siempre menores en la modalidad auditiva que en la visual, con independencia del estado cognitivo del sujeto. Este resultado confirma nuestra hipótesis de partida y nos permite afirmar que la valoración neurofisiológica es capaz de discriminar entre sujetos con y sin deterioro cognitivo. Al igual que en otros estudios (15, 38, 43, 44, 45), nuestros resultados sugieren que el deterioro cognitivo produce un enlentecimiento en el procesamiento y clasificación de estímulos (aumento de la latencia de P300) y menor activación cerebral contingente a la comparación de estímulos en la memoria de trabajo (disminución de la amplitud de P300).

Como ya hemos señalado, en todas las tareas realizadas (no significativas, significativas verbales y significativas no verbales) los sujetos del grupo experimental presentan latencias mayores y amplitudes menores que los controles. No obstante, debido a las características de nuestra muestra no hemos podido analizar en qué medida los parámetros de la onda P300 son lo suficientemente sensibles para discriminar entre sujetos con estados incipientes de deterioro cognitivo y sujetos sin deterioro. Respecto a esta cuestión sigue existiendo actualmente debate puesto que algunos autores mantienen que la valoración psicofisiológica sólo es eficiente cuando el deterioro cognitivo es avanzado (2, 38) y otros consideran que los estados incipientes de deterioro cognitivo se ven acompañados de una modificación en las características de P300, especialmente en relación con un aumento en la latencia del componente (3, 15). Una ampliación y homogenización de nuestra muestra de estudio nos permitiría comprobar la sensibilidad de la valoración neurofisiológica a la hora de discriminar grados leves de deterioro cognitivo.

· EN CUANTO A LOS RESULTADOS CONDUCTUALES:

Si observamos los tiempos de respuesta medios obtenidos por los diferentes grupos de estudio (Figura 1), vemos que presentan un patrón de respuesta similar. Los sujetos del grupo experimental presentan tiempos de respuesta (TR) más prolongados que los sujetos del grupo control en todas las tareas, lo que evidencia la existencia de enlentecimiento cognitivo en estos sujetos en comparación con los controles. Sin embargo, como ya hemos señalado, estas diferencias sólo alcanzan significación estadística en el caso de las tareas con estímulos no significativos.

Lo mismo ocurre con el porcentaje de errores de comisión y de omisión, este parámetro presenta diferencias significativas en ambos grupos, pero se trata de diferencias difíciles de valorar, puesto que los controles presentan, en general ausencia de errores y los resultados obtenidos por el grupo experimental son bastante heterogéneos. En general, los pacientes son los que presentan un peor rendimiento conductual medido a través del porcentaje de errores, pero este parámetro no nos permite decidir clínicamente el grado de deterioro de un sujeto, principalmente porque se trata de tareas básicas de discriminación que suelen presentar una buena ejecución conductual en cuanto a errores a pesar de la existencia de deterioro cognitivo. En este sentido, el tiempo de respuesta constituye un parámetro más fiable y específico.

· EN CUANTO A LA VALORACIÓN NEUROPSICOLOGÍCA:

En cuanto a la relación entre la valoración neuropsicológica, la valoración neurofisiológica y la valoración conductual, en general los resultados apoyan la hipótesis de partida y señalan que hay correlación entre el grado de deterioro medido según las escalas neuropsicológicas, las pruebas neurofisiológicas y el rendimiento conductual de modo que a mayor deterioro, menor amplitud y mayor latencia de P300, y mayor tiempo de respuesta.

Las correlaciones más significativas aparecen entre la escala GDS y la amplitud y la latencia de P300. Si tenemos en cuenta el resultado conductual de los sujetos en las diferentes pruebas, vemos que son las tareas visuales las que presentan relaciones significativas con las puntuaciones en esta escala, de modo que puntuaciones menores en la escala GDS correlacionan con tiempos de respuesta menores en las tareas visuales; a nivel auditivo la correlación sólo se hace evidente en las tareas no significativas.

Esta escala supone una medida de la intensidad del cuadro sintomático en una gradación que va desde la ausencia de deterioro cognitivo (GDS=1) al deterioro cognitivo muy grave (GDS=7); estos valores se relacionan de forma positiva con la latencia y de forma negativa con la amplitud de P300, lo que revela la existencia de correlación entre el deterioro en el patrón funcional cerebral de los sujetos a medida que el deterioro cognitivo se hace más evidente. Dicha progresión en el grado de deterioro cognitivo se evidencia comportamentalmente por el alargamiento de los tiempos de respuesta de los sujetos en las tareas visuales. Polich (42) encuentra correlación entre la valoración del grado de deterioro con la escala GDS y la latencia de P300, pero no con la amplitud y otros autores han referido ausencia de correlación entre los parámetros neurofisiológicos y la valoración estimada a través de la escala GDS (38).

Cuando valoramos los resultados de las correlaciones entre los test de valoración del estado cognitivo general (MEC y CAMCOG) y la latencia y la amplitud de P300 apreciamos la existencia de correlaciones significativas, especialmente entre los valores de amplitud y la puntuación MEC (correlación significativa positiva). Además, nuestros resultados muestran que tanto la amplitud como la latencia son sensibles al deterioro cognitivo, al menos en la misma medida que lo son los test de rastreo de la función cognitiva (MEC); podemos decir que a mayor puntuación en la evaluación con el MEC, mayor amplitud de la onda P300 y menor latencia. Esta correlación es menos significativa cuando el instrumento de medida de la función cognitiva es el CAMCOG.

Puesto que las correlaciones más significativas aparecen entre la amplitud de P300 y los test neuropsicológicos, nuestros datos sugieren que la medición del rendimiento funcional cerebral permite la realización de diagnósticos más específicos ya que aportan una medida objetiva de la función cerebral, objetividad de la que muchas veces carecen las pruebas neuropsicológicas (25). La existencia de correlación entre la amplitud de P300 y la valoración neuropsicológica es esperable si se asume que la primera es un índice del grado de activación neuronal desatado en un sujeto cuando está comparando en la memoria de trabajo el estímulo entrante con la huella de memoria que ha creado y que la segunda utiliza métodos y técnicas que permiten definir de forma clínica el estado de las capacidades mentales superiores de los pacientes. Si el deterioro cognitivo está provocado por degeneración neuronal o déficit en la neurotransmisión es esperable que a mayor deterioro cognitivo aparezcan ondas P300 de menor amplitud.

Este resultado está en consonancia con el obtenido por otros autores para tareas visuales (38), pero no así para tareas auditivas, ya que en la mayoría de los estudios analizados las correlaciones aparecen entre la latencia de P300 y los instrumentos de valoración cognitiva tradicionales. Estos estudios concluyen que se trata de pruebas complementarias debido a la falta de correlación entre la amplitud de P300 y la valoración neuropsicológica, ya que esto sugiere que la valoración neurofuncional es incapaz de determinar, del mismo modo que lo hace la valoración neuropsicológica, el grado de deterioro cognitivo del sujeto (40, 57). La latencia de P300 es un índice de la duración del procesamiento, clasificación y categorización de los estímulos, y se encuentra más influido por la edad que la amplitud (29); la existencia de correlaciones más significativas con la amplitud nos permite presumir que la valoración neurofuncional es fundamental a la hora de determinar el grado de deterioro cognitivo de los sujetos.

Por otro lado, existen autores que no han encontrado correlaciones entre ninguno de los parámetros; así, Fernández-Lastra (15) en un estudio del potencial valor diagnóstico y de seguimiento de los potenciales evocados cognitivos en pacientes con enfermedad de Alzheimer señala que ninguno de los parámetros P300 correlacionan con la puntuación obtenida por los sujetos en el MMSE y concluye que el aumento de la latencia de P300 constituye un marcador más de rasgo que de estado: los test de valoración neuropsicológica son índices del grado de deterioro y la valoración neurofisiológica posibilita un diagnóstico más específico y sensible.

Nuestros resultados muestran que la amplitud de P300 también puede ser considerada un marcador de estado de deterioro cognitivo, pero esta inferencia precisa de la realización de un estudio con una muestra más homogénea a fin de poder ser confirmada.

Conclusiones

1. - La evaluación neurofisiológica mediante el potencial evocado P300 constituye una herramienta más en el diagnóstico y la valoración cognitiva de la enfermedad de Alzheimer, puesto que es sensible al deterioro cognitivo de los sujetos. Tanto los parámetros de latencia como los de amplitud son sensibles a la discriminación entre sujetos normales y sujetos con deterioro cognitivo:

(a) La amplitud de la onda P300 es menor y la latencia es mayor en los sujetos que presentan deterioro cognitivo, en comparación con sujetos control, tanto en tareas visuales como en tareas auditivas.

(b) La latencia del potencial evocado cognitivo P300 es sensible a la modalidad sensorial por la que sean presentados los estímulos apareciendo latencias más cortas ante estímulos auditivos que ante estímulos visuales en todos los sujetos.

2) La introducción de estímulos con contenido significativo en las tareas cognitivas no produce variaciones significativas en los parámetros fisiológicos de la función cerebral medidos con la onda P300 ni en los sujetos con deterioro cognitivo ni en los controles.

3) La introducción de estímulos con contenido verbal en las tareas no produce variaciones significativas en los parámetros de la onda P300 en relación al contenido significativo no verbal ni en los sujetos con deterioro cognitivo ni en los controles.

4) La introducción de estímulos con contenido significativo (tanto verbal como no verbal) en las tareas cognitivas produce mejor rendimiento a nivel conductual, tanto en los sujetos normales como en los que presentan deterioro cognitivo, aspecto especialmente importante a la hora de realizar tratamientos de estimulación o rehabilitación cognitiva.

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