Asociaciones de antidepresivos.

Asociaciones de antidepresivos: Aspectos epidemiológicos.

(Association of antidepressants. Epidemiological issues. )

Luis Fernando Agüera.

Servicio de psiquiatría, hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid.

PALABRAS CLAVE: antidepresivos, Asociación, Frecuencia, epidemiología.

(KEYWORDS: Antidepressants, Association, Frequency, Epidemiology. )

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[5/2/2003]


Resumen

La información publicada acerca del uso de combinaciones de antidepresivos proviene fundamentalmente de dos fuentes: la experimental y los análisis retrospectivos de utilización. Los estudios experimentales plantean ensayos clínicos más o menos aleatorizados, controlados o no con placebo. Sus resultados muestran las posibilidades de las distintas combinaciones terapéuticas, orientadas por una racionalidad generalmente neuroquímica. La frecuencia con que se emplean estas combinaciones en la práctica clínica real es estudiada mediante análisis retrospectivos que utilizan diversas metodologías que incluyen, por ejemplo, la revisión de historias clínicas, uso de registros de casos, estudios de consumo farmacéutico o encuestas postales o telefónicas a médicos. En principio, los resultados de los estudios experimentales deberían orientar y tener un reflejo en la práctica cotidiana de los médicos que se ocupan de esta patología, pero lo cierto es que esto no es siempre así.

Introducción

Cualquier rama de la Medicina busca en el área terapéutica intervenciones lo más simples y efectivas posibles. Tratamientos que unan a la eficacia características como tolerancia, sencillez de uso, facilidad en la administración y brevedad en el empleo. Dependiendo del problema concreto de que se trate en cada ocasión, estos objetivos son más o menos factibles. Pero incluso atendiendo a estos principios generales, la variabilidad entre las distintas opciones terapéuticas para una misma situación clínica puede ser grande.

La psicofarmacología también participa de estas tendencias La norma de aplicación más generalizada es la de buscar tratamientos eficaces, sencillos y con objetivos concretos y bien definidos. A pesar de que esto es así y así se cumple en el tratamiento de problemas psiquiátricos simples, lo cierto es que existe una tradición amplia de combinación de psicofármacos para el abordaje de procesos de enfermedad que revisten cierto grado de complejidad. Es más, determinadas escuelas psiquiátricas como la francesa, siempre propugnaron por ejemplo el tratamiento combinado con más de un fármaco para enfermedades como la esquizofrenia.

En el campo más concreto de la depresión, este hecho también se ha dado. Históricamente, y aún ahora, el uso otras moléculas, además de la que constituye el tratamiento antidepresivo fundamental, es más la norma que la excepción. Y cuando esto ocurre de manera sistemática es probablemente porque la realidad clínica impone sus reglas, más allá de las recomendaciones dictadas por la investigación de base. La experiencia nos enseña con facilidad que la necesidad de añadir un segundo o tercer fármaco ocurre porque el tratamiento antidepresivo instaurado en primera instancia no cubre todos los aspectos que deben de mejorar. Estos aspectos van desde los problemas de ansiedad o sueño por ejemplo o la eventual sintomatología psicótica, hasta la necesidad de una resolución completa y definitiva de la propia sintomatología afectiva primaria.

En el caso concreto de la efectividad sobre la sintomatología primariamente depresiva se habrá de concluir que la necesidad de realizar combinaciones de fármacos viene dada por la constatación de una respuesta no suficientemente satisfactoria a la molécula inicialmente elegida. En el momento actual, a pesar de los numerosos esfuerzos realizados en este sentido, existen pocos datos de aplicación clínica general que permitan realizar una predicción acerca de qué molécula antidepresiva será efectiva en un paciente determinado. La evidencia es escasa y poco apoyada en pruebas concluyentes. Por tanto, en el caso de que el acierto inicial sólo sea parcial, se crea la necesidad de incrementar el nivel de eficacia obtenido.

Las razones por las que un determinado paciente no responde o responde parcialmente a un tratamiento antidepresivo prescrito a suficiente dosis y tiempo son variadas e incluyen variaciones farmacogenéticas entre personas, problemas derivados de la farmacocinética del fármaco y las posibles interacciones con otros medicamentos que el paciente pueda estar tomando, el propio estado de salud del paciente y la presencia de otras enfermedades psiquiátricas o situaciones de abuso de sustancias.

Sea porque el caso cumple alguno de los criterios de remisión habitualmente propuestos, o simplemente porque se desea mejorar una eficacia que se juzga parcial, existen una serie de alternativas que se pueden usar. Las más habituales son:

· Aumento de la dosis hasta alcanzar la dosificación máxima
· Cambio a una molécula de una clase antidepresiva diferente
· Combinación de fármacos, generalmente uno de mayor perfil serotoninérgico y otro más noradrenérgico
· Adición de litio
· Adición de T3
· Adición de mianserina o mirtazapina al ATC, IMAO o ISRS, por su diferente mecanismo de acción.
· Uso de terapia Electroconvulsiva.

Las alternativas que no incluyen el cambio de fármaco pueden resumirse en función de las siguientes estrategias generales:

· Optimización: Fundamentalmente cambios en la dosis o en el modo de administración.
· Potenciación: Adición de otros fármacos no antidepresivos. En la literatura anglosajona es frecuentemente denominada con el término “augmentation”.
· Combinación: de dos o más antidepresivos

El uso de estas diferentes estrategias está basado tanto en la comunicación de casos individuales como en la realización de ensayos controlados, aunque es preciso decir que estos últimos son más escasos de lo que sería deseable. Más allá de la investigación, es también poco lo que se sabe acerca del grado en que los psiquiatras clínicos realizan este tipo de estrategias con sus pacientes “de la vida real”.

Por lo general, la información publicada acerca del uso de combinaciones de antidepresivos proviene fundamentalmente de dos fuentes: la experimental y los análisis retrospectivos de utilización.

Los estudios experimentales plantean series de casos, estudios prospectivos y ensayos clínicos más o menos aleatorizados, controlados o no con placebo. Sus resultados muestran las posibilidades de las distintas combinaciones terapéuticas, orientadas por una racionalidad generalmente neuroquímica.

La base racional para las distintas combinaciones y los ensayos y series de casos publicados se exponen en otro lugar de la presente monografía. El lector puede referirse aquí a algunas buenas revisiones como las de Taleb 1996, Thase 1998, Carpenter 1999, Fava 2000, Nelson 2000, Dording 2000, o Coryell 2000.

La frecuencia con que se emplean estas combinaciones en la práctica clínica real es estudiada mediante análisis retrospectivos que utilizan diversas metodologías que incluyen, por ejemplo, la revisión de historias clínicas, uso de registros de casos, estudios de consumo farmacéutico o encuestas postales o telefónicas a médicos.
En principio, los resultados de los estudios experimentales deberían orientar y tener un reflejo en la práctica cotidiana de los médicos que se ocupan de esta patología, pero lo cierto es que esto no es siempre así.

Epidemiología

La información disponible proviene de diferentes países y ámbitos asistenciales. Se trata fundamentalmente de trabajos con dos tipos de metodología: encuestas a profesionales y revisión de registros y bases de datos farmacológicas.

Tabla 1. Métodos de estudio de asociación de antidepresivos

Trabajos basados en encuestas

En uno de los primeros estudios que se ocupó del asunto hace ya algunos años (Nieremberg, 1991) se preguntó a 118 psiquiatras en EEUU cómo tratarían un paciente con un trastorno depresivo mayor que no respondiera a 4 semanas de tratamiento correcto con amitriptilina. La mayoría respondieron que asociando litio, y en segundo lugar cambiando a fluoxetina. La asociación de antidepresivos fue una indicación minoritaria.

En otro estudio semejante, pero más sofisticado realizado en 1999 se preguntó a 402 psiquiatras qué hacen cuando un paciente no responde a un ISRS (Freedman, 1999). La contestación más frecuente fue, curiosamente, cambiar a otro ISRS, pese a que la evidencia científica que puede apoyar esta elección no es en absoluto concluyente. En cuanto a las técnicas de potenciación los psiquiatras elegían como preferencia la asociación de bupropion, por encima de otras como asociar litio, T3 o pindolol, que cuentan con mayor reflejo en la literatura.

Más recientemente, continuando el estudio anterior, 432 psiquiatras asistentes a un curso fueron entrevistados sobre sus hábitos de manejo en casos de depresiones resistentes de diferentes grados (Freedman, 2000). La asociación de antidepresivos fue una medida poco habitual en todos los tipos, aproximadamente en el 3 % de los casos, y el fármaco preferido para asociar fue también bupropion.
Bouhassira y sus colegas (1998) realizaron en Francia un estudio basado en entrevistas telefónicas con el fin de precisar, en sus propias palabras, qué pacientes reciben antidepresivos “en el mundo real”. Se valieron de una encuesta rutinaria que una empresa especializada en estudios sociológicos realiza con frecuencia trimestral a 40, 000 individuos en 20, 000 hogares franceses, muestra que ha sido considerada representativa de la población francesa. En uno de estos estudios se incluyó un cuestionario que indagaba si alguna de estas personas estaba consumiendo de manera regular alguno de los medicamentos de una lista que incluía la práctica totalidad de los nombres comerciales de los antidepresivos comercializados en Francia. De ellos, y tras un proceso de refinamiento de la muestra, se realizaron 501 entrevistas telefónicas basadas en la entrevista M. I. N. I. Un 2, 75% de la muestra inicial de personas estaban consumiendo antidepresivos, lo que arroja un cálculo poblacional de 1. 094. 300 personas en Francia en el momento de la investigación.

Los datos demográficos y de diagnósticos concretos no son de interés primordial para nuestra discusión y pueden consultarse en el artículo original. Sí queremos citar que la prescripción de dos o más sustancias psicoactivas se daba en alrededor de los 2/3 de todos los casos de consumo de antidepresivos, siendo las benzodiacepinas los fármacos más utilizados. El siguiente tercio se repartía entre normotímicos, anticonvulsivantes, neurolépticos, y otros antidepresivos, pero en ningún caso sobrepasaban individualmente el 10%. Este trabajo, por tanto, informa de un número escaso de coprescripción de antidepresivos en Francia, usando esta metodología de estudio.

Entre 1990 y 1993 se realizaron una serie de estudios observacionales en fase IV con fluoxetina en Alemania (Dittmann 1997), que incluyeron 3158 pacientes tratados por especialistas (psiquiatras / neurólogos) y 15601 tratados por generalistas (médicos generales o internistas). El objetivo primordial esa investigar el tipo de trastornos en que este antidepresivo -de relativa reciente introducción entonces- era utilizado, de qué manera el fármaco era usado por los médicos y los pacientes, su nivel de eficacia para diferentes tipos de síntomas y su gravedad, el grado en que se usaban otros psicofármacos conjuntamente, y cuestiones referidas a la tolerancia y seguridad. El estudio se basaba en un protocolo que incluía medidas habituales como las escalas de ICG o la escala de Zung de la depresión. A través de este protocolo se recogía información del paciente en el momento basal y pasadas 6 semanas, o antes si el tratamiento se interrumpía por alguna causa.

Durante el periodo de observación del estudio, 39, 3% de los pacientes tratados por especialistas y 10, 5% por generalistas recibieron una comedicación con psicotropos, siendo esta diferencia claramente significativa estadísticamente. Los antidepresivos como grupo individual eran los fármacos más usados en combinación (14, 6% por especialistas; 1, 6% por generalistas), aunque la suma de tranquilizantes (13, 8% por especialistas; 5, 1% generalistas) y la de hipnóticos/sedantes (7, 1% especialistas; 2, 6% generalistas) superaba como grupo esta cifra. Los autores explican estas diferencias entre especialistas y generalistas en que los pacientes atendidos por los primeros tendían a ser más graves, y con mayores niveles de cronicidad y riesgo suicida. De otro lado, los pacientes tratados por generalistas padecían mayor comorbilidad somática y recibían más medicaciones no psiquiátricas.

Oshima y colaboradores (1999) han publicado un estudio de las prácticas de prescripción de los psiquiatras japoneses en relación con los trastornos afectivos. La información se obtuvo a través de un cuestionario basado en la presentación de casos clínicos y preguntas de respuesta múltiple basadas en ellos. Analizaron datos de 298 cuestionarios cumplimentados por psiquiatras y referidos a diversas formas de depresión monopolar y trastorno bipolar.

Ha de recordarse que las opciones psicofarmacológicas en Japón son mucho más limitadas que en Europa y en ese país prácticamente sólo están disponibles los antidepresivos tricíclicos y no los ISRS o fármacos posteriores.
En lo referente a la coprescripción de antidepresivos con otros psicofármacos, la combinación de antidepresivos y ansiolíticos era frecuente en todos los tipos de depresión, sobre todo en las formas no graves. En las formas más graves, especialmente en la depresión psicótica, la combinación de antidepresivos y neurolépticos era la forma de tratamiento combinado más habitual. Los tratamientos reseñados como combinación en los trastornos bipolares eran mayoritariamente el litio y los neurolépticos. Los autores señalan la muy escasa utilización de estrategias de combinación y potenciación en la depresión resistente, en las que la adición de un segundo antidepresivo era prácticamente irrelevante.

En España no existen que conozcamos trabajos que se hayan ocupado de investigar como objetivo primordial la extensión del uso de estrategias de combinación de antidepresivos y la información disponible aparece como objetivo secundario de otras investigaciones. Por ejemplo, nosotros analizamos los patrones de uso de antiguos y nuevos antidepresivos en la población anciana de un área sanitaria de Madrid (Agüera, 2000). Se estudió de forma retrospectiva, a través de la Historia Clínica, 150 episodios índice de enfermedad depresiva, en pacientes de 60 o más años, que habían recibido tratamiento farmacológico antidepresivo. Para poder ingresar en el estudio, se requería que hubiera existido un seguimiento de al menos un año, sin límite superior.

Fueron escogidos los 150 pacientes consecutivos más recientes que cumplieran los criterios de selección. En el momento de la realización de la investigación estaban disponibles los ISRS, pero mirtazapina, venlafaxina y nefazodona eran muy recientes y apenas aparecían representados. El trabajo mostró de manera bien patente que la estrategia elegida por los psiquiatras en caso de insatisfacción con el tratamiento inicial elegido, era la sustitución por otra molécula, generalmente del mismo grupo (tricíclico o ISRS) farmacológico que el elegido inicialmente. Los niveles de satisfacción con los tratamientos antidepresivos en los casos de depresión geriátrica analizados no eran altos, por lo que estas estrategias sucedían con frecuencia, precisándose hasta 3, 4 ó 5 cambios de molécula hasta que se alcanzaba un resultado considerado aceptable.

Las benzodiacepinas eran de nuevo el fármaco más prescrito conjuntamente con los antidepresivos. Las estrategias para mejorar los resultados terapéuticos distintas al cambio de molécula antidepresiva, basadas en la combinación o la potenciación del antidepresivo prescrito, suponían algo más del 10%. De ellas, la adición de otro antidepresivo ocurría en más de la mitad de los casos, seguido en frecuencia por la adición de litio. A medida de que los fracasos terapéuticos con el uso de distintas moléculas se acumulaban, esta proporción se invertía.

Trabajos basados en registros farmacológicos

Este tipo de estudios precisan de un sistema de registro de casos o de prescripciones amplio y bien establecido, lo cual es más la excepción que la regla para la mayoría de los sistemas sanitarios.

Este es, sin embargo, el caso de Dinamarca. Con el fin de evaluar la prevalencia del uso concomitante de más de un medicamento psicotrópico en pacientes ambulatorios, se llevó a cabo un estudio de la base de datos de prescripción en el área de Odense durante 2 años (Rosholm 1994). Ya que en Dinamarca todas las prescripciones de antidepresivos, litio y neurolépticos (denominados aquí agentes psicofarmacológicos mayores) reciben un subsidio y son registradas por el Servicio Nacional de Salud, estos datos, en formato informático, pueden analizarse y permiten reconstruir la historia farmacológica de una cohorte de pacientes y así fue como se hizo en la región de Odense durante el periodo antes citado. El estudio no incluye las benzodiacepinas ni otros agentes psicotrópicos distintos de los arriba indicados

Durante el intervalo de tiempo estudiado, 10. 738 pacientes, es decir, el 5, 12% de los habitantes de esa región consumieron agentes psicofarmacológicos mayores, siendo el 67% mujeres. El uso de estas sustancias aumentaba con la edad, de manera que la prevalencia a partir de los 90 años alcanzaba al 18%. Entre las personas que consumían psicofármacos, se registró un periodo de consumo de más de uno de ellos en un 14% de los casos, lo que supone una cifra de 1. 522 pacientes.

Con la excepción del litio, que era usado conjuntamente con otro psicofármaco en el 61% de los casos, los tipos de combinación más frecuentes fueron por este orden neurolépticos/neurolépticos (512 pacientes), neurolépticos/ antidepresivos heterocíclicos (373 pacientes) y antidepresivos heterocíclicos/ antidepresivos heterocíclicos (107 pacientes). El hecho de que los fármacos se usaran en combinación no supuso que las dosis medias de ellos fueran más bajas, sino más bien al contrario.

Aunque los antidepresivos heterocíclicos aparecían en la lista de las diez combinaciones más frecuentes, no era en ninguno de los casos en combinación con otro antidepresivo. Los ISRS y los IMAO eran usados con aún menor frecuencia que los tricíclicos en combinación. Los antidepresivos heterocíclicos eran usados en combinación con otros de la misma clase en un 2, 5%. Cabe así señalar que, en este estudio, los neurolépticos eran usados con mayor frecuencia en combinación con los antidepresivos que otros antidepresivos. Ya que se trata de un estudio de consumo farmacológico del que no se dispone de los diagnósticos, no se puede saber a ciencia cierta las razones de este hallazgo.

La combinación específica de tricíclicos e ISRS ha sido objeto de un estudio reciente en Australia (McManus 2001), usando un registro de prescripciones similar al de Dinamarca citado anteriormente. Los autores decidieron realizar esta investigación al constatar que, aunque en principio los ISRS se habían aprobado en aquel país como un grupo farmacológico que tendería a sustituir a los tricíclicos, el hecho es que, aunque el uso de ISRS se ha incrementado notablemente desde su introducción, el de tricíclicos no ha descendido notablemente.

El objetivo fundamental del trabajo era determinar la frecuencia con que los ISRS se usaban como una terapia adicional a los tricíclicos, en vez de sustituir a éstos, para lo cual se hizo un seguimiento de los pacientes por un periodo de 6 meses, durante el cual se observaba la posible coprescripción de ambos tipos de moléculas. Se encontró que un 5, 02% de los pacientes que recibían un ISRS también usaban un tricíclico. Los autores encontraron importantes variaciones geográficas de esta proporción en el territorio australiano.

Los antidepresivos más prescritos en combinación fueron fluoxetina, sertralina y paroxetina entre los ISRS y dotiepina, doxepina y amitriptilina entre los tricíclicos. La mayoría de las combinaciones (84%) incluían solo una molécula de cada clase, aunque con rangos de dosis muy diferentes.

En el 40% de los casos de coprescripción, el responsable era el mismo médico y en un 10% eran dos médicos diferentes. En el 50% restante había múltiples médicos involucrados en el proceso de prescripción de tricíclicos e ISRS. En un 1, 7% el número de estos médicos era mayor de 5. En el caso de que el médico que prescribía ambos tipos de moléculas es el mismo, se trataba de psiquiatras con mayor frecuencia.

Los autores interpretan todos estos datos en el sentido de que en los casos de coprescripción, los ISRS no están siendo usados para el uso para el que fueron primordialmente aceptados por las autoridades sanitarias, es decir para sustituir a los tricíclicos, sino que son introducidos sin retirar éstos, por lo que las ventajas de los ISRS se pierden. Es más, pueden existir incluso interacciones medicamentosas potencialmente peligrosas. La coprescripción puede pasar incluso inadvertida, cuando hay más de un médico involucrado en el proceso.

De todos modos, los investigadores reconocen que en el 40% de las coprescripciones el responsable era un solo médico, generalmente psiquiatra y por tanto, probablemente esta prescripción múltiple intencionada se debía a una estrategia para resolver la resistencia a un solo fármaco o bien para mejorar determinados síntomas como el insomnio.

En el primer caso, se recuerda que hay otras alternativas terapéuticas como la adición de litio que están mejor caracterizadas en la literatura, siendo que, en opinión de los autores, están mejor documentados los riesgos de la utilización conjunta de tricíclicos e ISRS que sus beneficios. Como medida que puede ayudar a resolver estas situaciones, se cita el proyecto de instaurar en Australia un sistema de información que proporcionaría a los profesionales un historial de medicación preciso y al día.

Tabla 2. Asociación de antidepresivos


Conclusiones

La principal conclusión que puede extraerse de la información publicada es la gran variabilidad de los datos. La prescripción combinada de antidepresivos parece no ajustarse a reglas uniformes y puede ser diferente según el tipo de médico, el tipo de enfermo o enfermedad o el área geográfica donde reside.

La combinación de antidepresivos es menos frecuente que la de antidepresivos y otras moléculas como las benzodiacepinas. Este es un hecho que es fácilmente reconocible y asumible por la mayoría de los psiquiatras como parte de su práctica clínica habitual. El uso de la terapia combinada con dos o más antidepresivos parece ocurrir entre un 5 y 15% de los casos, a tenor de los datos publicados. Los principales protagonistas de esta coprescripción son psiquiatras y el hecho ocurre sobre todo en los casos más graves o difíciles. La cifra citada no es desdeñable, pero no podemos estar seguros de hasta qué punto se aproxima verdaderamente a la realidad. Es posible que haya una cierta diferencia entre lo que los médicos dicen y lo que luego hacen. Tampoco existe una gran correlación entre lo que hacen y los datos que progresivamente van apareciendo en la literatura, como resultado de investigación formal.

El fenómeno tiene, sin embargo, múltiples implicaciones, tanto clínicas como asistenciales e incluso farmacoeconómicas. Por ello, y dado que el uso combinado de antidepresivo ocurre por razones de muy diversa índole, estimamos que es muy importante realizar trabajos de investigación que profundicen en el conocimiento de las características y la extensión de esta práctica clínica en nuestro propio medio asistencial, con el fin de poder conocer lo que ocurre entre nosotros como paso previo a una eventual generalización de los resultados y ofrecer pautas de actuación utilizables por otros colegas.

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