Bases biológicas del Trastorno Límite de Personalidad

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD
Diego de la Vega Sánchez
Lucas Giner Jiménez
diegodlvs@gmail. com
Neurobiología,

trastorno límite de personalidad, neuroquímica, neurotransmisión, neuroanatomía.

RESUMEN
El trastorno límite de la personalidad (TLP) es un trastorno mental grave, caracterizado
por la inestabilidad emocional, el pobre control de impulsos, alteraciones en la identidad y
en las relaciones interpersonales. Las repercusiones del TLP condicionan de manera muy
significativa la vida de las personas que lo sufren. Se hipotetiza que el trastorno límite de
la personalidad tiene un origen multifactorial en el que intervienen factores genéticos,
neurobiológicos y ambientales.
En el presente trabajo se revisará la literatura científica disponible sobre la implicación de
factores genéticos, neurobioquímicos y neuroanatómicos en la etiopatogenia,
mantenimiento y presentación clínica del trastorno, así como posibles líneas futuras de
tratamiento.

INTRODUCCIÓN
Se hipotetiza que el TLP tiene un origen multifactorial en el que intervienen factores
genéticos neurobiológicos y ambientales (Winsper et al. , 2016). Entre los factores
ambientales la exposición a eventos estresantes en la infancia y la exposición a estrés
agudo podrían explicar la aparición y reagudización de la sintomatología conductual
(impulsividad, autoagresividad o clínica disociativa) o neurovegetativa (menor tono vagal
y menor respuesta a al trauma)(Bourvis et al. , 2017).
TLP y sistema endocrino
Thomas y cols llevaron a cabo una revisión sobre los estudios disponibles que sobre la
relación entre el TLP y los niveles basales de cortisol (N. Thomas et al. , 2018). De la
revisión realizada extrajeron 12 artículos que analizaron con técnicas metanalíticas,
obtendiendo que los pacientes con TLP, frente a los controles, presentaban menores niveles
de cortisol (-0. 32, 95% CI -0. 56 to -0. 06, p=0. 01).

El eje hipotálamo hipofisario adrenal es el encargado de mediar la respuesta del organismo
al estrés, permitiendo nuestra adaptación a situaciones de riesgo. Los niveles de cortisol
presentan incrementos relacionados con la exposición a situaciones estresantes
psicosociales, lo que ha hecho que sean objetivo de estudio de numerosos trabajos sobre
trastornos mentales (Tournikioti et al. , 2018)(Aas et al. , 2019)(Labad, 2018)(Juruena et
al. , 2018) incluidos sobre el TLP.
En el caso del trastorno depresivo mayor, los estudios han reportado un mayores niveles
de cortisol basales con una desensibilización del circuito de retroalimentación del eje
hipotálamo hipofisario adrenal (HHA) mientras que en otras patologías como el trastorno
por estrés postraumático (TEPT) los niveles de cortisol se encuentran disminuidos con un
eje HHA hiperactivado (Handwerger, 2009). Esta similitud con el TEPT resulta más
interesante si tenemos en cuenta la posible reubicación del TLP dentro de grupo de los
diagnósticos relacionados con el estrés (N. Thomas et al. , 2018). Numerosos trabajos han
descrito elevadas cifras de comorbilidad entre ambos trastornos, así entre el 24 y el 68%
de los pacientes con TEPT también tienen TLP (Heffernan and Cloitre, 2000)(Zlotnick et
al. , 2002)(Pagura et al. , 2010) y entre el 25 y el 39& de los pacientes con TLP presentan
también un TEPT (Pagura et al. , 2010)(Keuroghlian et al. , 2015). Además, ambos
trastornos presentan episodios disociativos, inestabilidad emocional, irritabilidad y
episodios de agresividad, si bien los análisis de clase latentes permiten hacer distinciones
entre ambos trastornos (Cloitre et al. , 2014)
neurotransmisión y TLP.
Se han implicado los sistemas serotoninérgico, noradrenérgico, dopaminérgico y gabérgico
en la etiopatogenia del TLP.
Los sistemas de transmisión del glutamato y el NMDA (N-metil-D-aspartato) están
implicados en el neurodesarrollo, la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria
(Kahn and Sommer, 2015; Snyder and Gao, 2013). En los pacientes TLP se ha observado
una menor densidad sináptica y menor volumen del hipocampo y la amígdala, regiones en
las que la neurotransmisión NMDA está muy presente regulando la memoria autobiográfica
y los estados emocionales negativos (Ruocco et al. , 2012). En un pequeño ensayo clínico
con 33 participantes encontró que la memantina (hasta 20mg) como tratamiento
coadyudante (al tratamiento habitual de antidepresivos, antipsicóticos, estabilizadores del
humor y psicoterapia) mejora la clínica del TLP (Kulkarni et al. , 2018).
El gen del transportador de serotonina (SLC6A4) es clave en la regulación de la
neurotransmisión serotoninérgica. En este gen existe un polimorfismo en la región
promotora denominado 5-HTTLPR que da lugar a dos alelos, una forma corta o "S"
(deleción) y la variante larga o "L" (inserción). Dicho gen ha sido asociado sintomatología
propia del TLP como la conducta suicida (Gonda et al. , 2011) o la impulsividad (Wagner et
al. , 2009). En concreto, los sujetos TLP portadores de la forma "S" presentaban una mayor
impulsividad que los portadores de la forma homocigótica "LL" cuando estaban expuestos
a factores estresantes graves en la juventud.

La Catecol O-metiltransferasa (COMT) es una enzima encargada de la degradación de las
catecolaminas (tales como la dopamina, adrenalina y noradrenalina) en los seres humanos.
Los resultados en torno al papel de la COMT en el TLP son más contradictorios. En un
trabajo pionero de Tadic y cols, con 160 pacientes TLP y 156 controles sanos analizaron la
relación entre el polimorfismo COMTVal(158)Met y la variante del receptor serotoninérgico
5-HTTLPR S/L (18756498). Los resultaron mostraron que el genotipo COMT Met(158)Met
estaba sobrerrepresentado en los TLP frente a los controles (P = 0. 0085; adjusted P =
0. 034), mientras que no hallaron diferencias en los genotipos del 5-HTTLPR entre TLP y
controles. Además, el genotipo COMT Met(158)Met estaba de nuevo sobrerrepresentado
en aquellos pacientes TLP portadores de al menos un alelo S del 5-HTTLPR (P = 0. 0007;
adjusted P = 0. 028), lo que sugiere una interacción entre ambos genotipos en la
presentación del TLP (Tadic et al. , 2010).
Este mismo grupo en un trabajo posterior con 112 mujeres con diagnóstico de TLP
analizaron si la exposición a abusos sexuales en la infancia su impulsividad influía en al
impulsividad y cuál era la influencia del polimofismo COMTVal(158)Met. Observaron que
aquellas expuesta a dichos abusos eran menos impulsivas (P = 0. 003), así como que la
impulsividad era menor en las portadoras del polimormismo COMT Val(158)Val (Wagner
et al. , 2010).
genética y TLP
A pesar de la ingente evidencia de una base genética del TLP (mediante estudios de
adopción, gemelos y estudios familiares)(Amad et al. , 2014; Bassir Nia et al. , 2018), aun
no podemos definir un modelo genético del mismo, hecho que se ve dificultado porque
como en todos los trastornos mentales se entiende que el TLP es el resultado de la
interacciones muy complejas entre factores genéticos y ambientales, con numerosos genes
aportando un pequeño efecto (Perez-Rodriguez et al. , 2018).
Los estudios de asociación con genes candidatos se han centrado en genes implicados en
la neurotransmisión serotoninérgica, noradrenérgica y dopaminérgica (Ni et al. , 2009).

En menor media se han llevado a cabo estudios que analizaron la implicación de los genes
del factor neurotrófico derivado del cerebro (FNDC)(Tadic et al. , 2009); vasopresina (Vogel
et al. , 2012), o el receptor de sodio dependiente de voltaje SCN9A (Tadic et al. , 2008).
Los estudios de asociación de genoma completo (GWAS) realizados hasta la fecha en el
TLP tampoco arrojan mucha luz. Es verdad que de momento estos estudios se han
realizado con muestras relativamente pequeñas (no superiores a 1000 pacientes
diagnosticados de TLP). En este estudio se identificaron dos genes, DPYD (P=4. 42 × 107) y PKP4 (P=8. 67 × 10-7), si bien los análisis de marcadores únicos no encontraron
asociaciones significativas. La conclusión más importante que se extrajo de este estudio
fue la relación del TLP con otros trastornos como la esquizofrenia, el trastorno Bipolar y el
trastorno depresivo Mayor (Witt et al. , 2017).
En un reciente estudio de gemelos se señalaba que el peso de la genética podría situarse
en torno al 51% frente al 49% que se atribuiría específicamente a factores ambientales
(Distel et al. , 2011, 2010). Aunque elevada, la heredabilidad por si sola no basta para
explicar la aparición del TLP, por lo que resulta necesario abordar la interacción
predisposición genética y ambiente. Los modelos explicativos que pretenden aclarar la
génesis de los trastornos mentales a través de la interacción genética-ambiente están en
revisión constante (para una actualización consultar Tsuang (Tsuang et al. , 2004), Kendler
(Kendler and Eaves, 1986), Karg (Karg and Sen, 2012) y Jaenisch (Jaenisch and Bird,
2003)). La regulación epigenética es responsable en parte de la interacción entre la carga
genética y el ambiente, induciendo cambios en la expresión de los genes sin alterar las
secuencias de ADN (Nestler et al. , 2016). Como ejemplo encontramos la metilación del
ADN, responsable de la silenciación y sobreexpresión de genes (Yang et al. , 2014), que
está mediada por los factores ambientales. De este modo, el organismo puede ante
determinados estímulos regular la expresión genética y adaptarse al ambiente (BakerAndresen et al. , 2013). En el caso del TLP se han encontrado alteraciones en la regulación
epigenética mediante metilación (Teschler et al. , 2013), implicando a los receptores
HTR2A, monoaminoxidasa A y B (MAO-A y MAO-B), Catecol O-metiltransferasa (COMT), el
receptor glucocorticoide (GR/NR3C1)(Dammann et al. , 2011) y el FNDC (Perroud et al. ,
2013). En un estudio con 44 paciente tratados con TLP observaron que la metilación de los
genes APBA3 and MCF2, cuya metilación está alterada en los TLP (Baker-Andresen et al. ,
2013), se reducía en aquellos pacientes que responden a la terapia dialéctica conductual
(Knoblich et al. , 2018). Estos resultados indican la sensibilización de la metilación como
respuesta a los factores ambientales y el potencial uso para medir la respuesta a los
tratamientos.

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

Sin embargo, de nuevo los resultados son a menudo inconsistentes; así en un estudio se
encontraron resultados contradictorios respecto a la metilación del FNDC dependiendo de
si la muestra procedía de la sangre o de saliva (M. Thomas et al. , 2018).
Estudios de neuroimagen
Los estudios de neuroimagen estructural han encontrado descensos en la materia gris de
la corteza orbitofrontal (Chanen et al. , 2008), del complejo amígdala e hipocampo
(Niedtfeld et al. , 2013) y un incremento de la materia gris en la corteza cingulada posterior
y de la región precúnea (Jin et al. , 2016).
Las regiones cerebrales que han sido implicadas en mayor medida con el TLP son el sistema
límbico y la corteza frontal, regiones en las que se regula la impulsividad, agresividad o la
reactividad emocional (Cattane et al. , 2017).
En un metanálisis por Roucco y cols revisaron 11 estudios de resonancia magnética (205
TLP y 222 controles sanos), encontrando un que el hipocampo presentaba una reducción
del 11% y la amígdala del 13% en los TLP frente a los controles, reducciones que
persistieron tras controlar factores como la toma de tratamiento, o comorbilidades
(depresión,  trastorno de estrés postraumático-TEPT- o trastorno por uso de
sustancias)(Ruocco et al. , 2012). A la vista de estos resultados propusieron que el menor
volumen del hipocampo y la amígdala podrían ser un endofenotipo del TLP.
La relación del TEPT y el TLP y su efecto sobre los volúmenes de la amígdala sigue sin estar
aclarada. En ambas entidades se han descrito reducciones de los volúmenes de estas
estructuras si bien, existiendo trabajos que indican que dicha reducción sólo es significativa
en los TLP cuando se presenta de forma comórbida con el TEPT (Schmahl et al. ,
2009)(Weniger et al. , 2009), y otros que indican que dicha reducción existe siempre en
los TLP (Driessen et al. , 2000; Rusch et al. , 2003; Tebartz van Elst et al. , 2003).
Los estudios de neuroimagen funcional también han mejorado nuestro conocimiento sobre
las bases neurobiológicas del TLP. Así la disregulación emocional se ha asociado con el
descenso en la actividad prefrontal y el aumento de la actividad de la amígdala (Silvers et
al. , 2016) o las dificultades en la cognición social con activación de la ínsula o la amígdala
(Mier et al. , 2013).
Opioides
Bandelow intentó explicar el origen del TLP a través del sistema opioide endógeno (SOE),
según la cual los cambios neurobiológicos tendrían como sustrato una alteración de dicho
sistema, consistente en una posible reducción de la sensibilidad a los receptores de
endorfinas o un nivel bajo de opioides endógenos, además de una respuesta excesiva
mediada por los dichos receptores (Bandelow and Wedekind, 2015).

La implicación del sistema opioide podría explicar la presencia del dolor como un elemento
esencial en la presentación del TLP. Es bien conocida la alta frecuencia de conductas
suicidas y autolesivas en los pacientes TLP, descritas en muchas ocasiones como medios
para aliviar el dolor psíquico. En los últimos años se ha extendido la creencia de que los
mecanismos subyacentes al dolor físico son comunes a los del dolor mental (Courtet and
Olie, 2019; Rizvi et al. , 2017), hecho observado en la relación entre los trastornos
depresivos y síndromes dolorosos como la fibromialgia o el dolor neuropático, o en la
relación entre suicidio, depresión y dolor físico (Campbell et al. , 2015). En los pacientes
TLP es frecuente de este modo que ante acontecimientos vitales estresantes surjan
conductas lesivas o suicidas como vías de escape.
Las beta-endorfinas son parte de nuestra respuesta endógena al dolor, proporcionandonos
alivio ante situaciones estresantes (Bandelow et al. , 2010). En los pacientes TLP parece
existir una menor percepción al dolor agudo (Bohus et al. , 2000; Fillingim and Edwards,
2005) lo que pudiera ser un mecanismo de afrontamiento ante situaciones dolorosas a
iniciado tras la exposición a eventos traumáticos (Russ et al. , 1992).
En estudios de imagen se han encontrado más receptores -opiáceo libres, lo que ha sido
interpretado como un déficit en los niveles basales de opioides endógenos. Este menor
nivel sería el posible origen de los sentimientos negativos de vacío y malestar crónico y a
su vez explicaría la necesidad de compensarlos mediante el consumo de opioides o
mediante la gratificación de las conductas autolesivas (Bassir Nia, 2018; Frankenburg et
al. , 2014; Vest and Tragesser, 2019). Por otro lado, el menor nivel basal disponible de
opioides hablaría de una mayor reserva de los mismos lo que permitiría a los sujetos con
TLP responder ante eventos traumatizantes agudos (Prossin et al. , 2010).
Oxitocina
Dentro de la clínica del TLP se considera que es nuclear la existencia de un miedo patológico
al abandono y relaciones interpersonales inestables, caóticas, marcadas por las
alteraciones en la cognición social: distorsiones en la atribución de sentimientos,
comportamientos e intenciones del otro. La oxitocina actúa como un regulador social, con
un papel fundamental en las relaciones de afiliación como las parenterales (reforzando el
rol de cuidador de los progenitores) o en la relaciones sentimentales (Francis et al. , 2000;
Grewen et al. , 2005). Dados estos antecedentes no ha resultado extraño encontrar
hallazgos interesantes del papel de la oxitocina en los sujetos con TLP.

Así se han visto niveles menores de Oxitocina en personas TLP frente a controles,
relacionándose con historias de malos tratos en la infancia (Bertsch et al. , 2013), con un
patrón no resuelto de apego (Unresolved Attachment Representations)(Jobst et al. , 2016).
Servan y cols realizaron una revisión sistemática sobre el papel de la Oxitocina en el
tratamiento de la cognición social en sujetos con TLP (Servan et al. , 2018). De su revisión
se extrae que la oxitocina puede tener un papel beneficioso en la mejora del reconocimiento
de emociones y en la hipervigilnacia de amenazas sociales. Sin embargo no encontraron
datos que apoyaran su utilidad en la mejora de la empatía, expresión de emociones,
solución de problemas, y que de hecho podría ser perjudicial en la confianza (Ebert et al. ,
2013)(Brune et al. , 2015) y la cooperación con otros (Bartz et al. , 2011). La oxitociona
parece tener un efecto paradójico en las personas con TLP. Mientras que en sujetos sanos
la oxitocina mejora la confianza y la atracción hacia otros en sujetos sanos (Theodoridou
et al. , 2009), en los sujetos con TLP el efecto fue el contrario (Bartz et al. , 2011; Ebert et
al. , 2013). Se ha postulado que este efecto paradójico de la oxitocina vendría dado por la
existencia de experiencias traumáticas en la infancia y los patrones de afiliación previos
(Ebert et al. , 2013).

CONCLUSIÓN
De forma resumida se ha intentado proporcionar una visión actualizada de nuestro
conocimiento sobre la neurobiología del TLP. Así, en los últimos años se han hecho
aportaciones notables y muy dispares,  en campos como la neuroimagen,  la
neurobioquímica y la genética. Los resultados son aún limitados y en ocasiones puntuales
contradictorios lo que aún no nos permite sistematizar dichos hallazgos y elaborar un
modelo que englobe todos estos resultados, pero es de esperar que en los sucesivos años,
a través de nuevos estudios con distintos diseños y mayores muestras se encuentren
resultados consistentes.

BIBLIOGRAFÍA
Aas, M. , Pizzagalli, D. A. , Laskemoen, J. F. , Reponen, E. J. , Ueland, T. , Melle, I. , Agartz, I. ,
Steen, N. E. , Andreassen, O. A. , 2019. Elevated hair cortisol is associated with childhood
maltreatment and cognitive impairment in schizophrenia and in bipolar disorders.
Schizophr. Res. https://doi. org/10. 1016/j. schres. 2019. 01. 011
Amad, A. , Ramoz, N. , Thomas, P. , Jardri, R. , Gorwood, P. , 2014. Genetics of borderline
personality disorder: systematic review and proposal of an integrative model. Neurosci.
Biobehav. Rev. 40, 6­19. https://doi. org/10. 1016/j. neubiorev. 2014. 01. 003
Baker-Andresen, D. , Ratnu, V. S. , Bredy, T. W. , 2013. Dynamic DNA methylation: a prime
candidate for genomic metaplasticity and behavioral adaptation. Trends Neurosci. 36, 3­
13. https://doi. org/10. 1016/j. tins. 2012. 09. 003
Bandelow, B. , Schmahl, C. , Falkai, P. , Wedekind, D. , 2010. Borderline personality disorder:
a dysregulation of the endogenous opioid system? Psychol. Rev. 117, 623­636.
https://doi. org/10. 1037/a0018095
Bandelow, B. , Wedekind, D. , 2015. Possible role of a dysregulation of the endogenous
opioid system in antisocial personality disorder. Hum. Psychopharmacol. 30, 393­415.
https://doi. org/10. 1002/hup. 2497
Bartz, J. , Simeon, D. , Hamilton, H. , Kim, S. , Crystal, S. , Braun, A. , Vicens, V. , Hollander,
E. , 2011. Oxytocin can hinder trust and cooperation in borderline personality disorder. Soc.
Cogn. Affect. Neurosci. 6, 556­563. https://doi. org/10. 1093/scan/nsq085
Bassir Nia, A. , 2018. Opioid addiction and borderline personality disorder. Am. J. Addict.
27, 54­55. https://doi. org/10. 1111/ajad. 12664
Bassir Nia, A. , Eveleth, M. C. , Gabbay, J. M. , Hassan, Y. J. , Zhang, B. , Perez-Rodriguez, M. M. ,
2018. Past, present, and future of genetic research in borderline personality disorder. Curr.
Opin. Psychol. 21, 60­68. https://doi. org/10. 1016/j. copsyc. 2017. 09. 002
Bertsch, K. , Schmidinger, I. , Neumann, I. D. , Herpertz, S. C. , 2013. Reduced plasma
oxytocin levels in female patients with borderline personality disorder. Horm. Behav. 63,
424­429. https://doi. org/10. 1016/j. yhbeh. 2012. 11. 013
Bohus, M. , Limberger, M. , Ebner, U. , Glocker, F. X. , Schwarz, B. , Wernz, M. , Lieb, K. , 2000.
Pain perception during self-reported distress and calmness in patients with borderline
personality disorder and self-mutilating behavior. Psychiatry Res. 95, 251­260.

Bourvis, N. , Aouidad, A. , Cabelguen, C. , Cohen, D. , Xavier, J. , 2017. How Do Stress
Exposure and Stress Regulation Relate to Borderline Personality Disorder? Front. Psychol.
8, 2054. https://doi. org/10. 3389/fpsyg. 2017. 02054
Brune, M. , Kolb, M. , Ebert, A. , Roser, P. , Edel, M. -A. , 2015. Nonverbal communication of
patients with borderline personality disorder during clinical interviews: a double-blind
placebo-controlled study using intranasal oxytocin. J. Nerv. Ment. Dis. 203, 107­111.
https://doi. org/10. 1097/NMD. 0000000000000240
Campbell, G. , Bruno, R. , Darke, S. , Degenhardt, L. , 2015. Associations of borderline
personality with pain, problems with medications and suicidality in a community sample of
chronic non-cancer pain patients prescribed opioids for pain. gen. Hosp. Psychiatry 37,
434­440. https://doi. org/10. 1016/j. genhosppsych. 2015. 05. 004
Cattane, N. , Rossi, R. , Lanfredi, M. , Cattaneo, A. , 2017. Borderline personality disorder
and childhood trauma: exploring the affected biological systems and mechanisms. BMC
Psychiatry 17, 221. https://doi. org/10. 1186/s12888-017-1383-2
Chanen, A. M. , Velakoulis, D. , Carison, K. , Gaunson, K. , Wood, S. J. , Yuen, H. P. , Yucel, M. ,
Jackson, H. J. , McGorry, P. D. , Pantelis, C. , 2008. Orbitofrontal, amygdala and hippocampal
volumes in teenagers with first-presentation borderline personality disorder. Psychiatry
Res. 163, 116­125. https://doi. org/10. 1016/j. pscychresns. 2007. 08. 007
Cloitre, M. , Garvert, D. W. , Weiss, B. , Carlson, E. B. , Bryant, R. A. , 2014. Distinguishing
PTSD, Complex PTSD, and Borderline Personality Disorder: A latent class analysis. Eur. J.
Psychotraumatol. 5. https://doi. org/10. 3402/ejpt. v5. 25097
Courtet, P. , Olie, E. , 2019. [Social pain at the core of suicidal behavior]. Encephale. 45
Suppl 1, S7­S12. https://doi. org/10. 1016/j. encep. 2018. 09. 005
Dammann, G. , Teschler, S. , Haag, T. , Altmuller, F. , Tuczek, F. , Dammann, R. H. , 2011.
Increased DNA methylation of neuropsychiatric genes occurs in borderline personality
disorder. Epigenetics 6, 1454­1462. https://doi. org/10. 4161/epi. 6. 12. 18363
Distel, M. A. , Middeldorp, C. M. , Trull, T. J. , Derom, C. A. , Willemsen, G. , Boomsma, D. I. ,
2011. Life events and borderline personality features: the influence of gene-environment
interaction and gene-environment correlation.  Psychol.  Med.  41,  849­860.
https://doi. org/10. 1017/S0033291710001297
Distel, M. A. , Willemsen, G. , Ligthart, L. , Derom, C. A. , Martin, N. G. , Neale, M. C. , Trull, T. J. ,
Boomsma, D. I. , 2010. Genetic covariance structure of the four main features of borderline
personality

disorder. J.  Pers.  Disord.  24,  427­444.

https://doi. org/10. 1521/pedi. 2010. 24. 4. 427

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

Driessen, M. , Herrmann, J. , Stahl, K. , Zwaan, M. , Meier, S. , Hill, A. , Osterheider, M. ,
Petersen, D. , 2000. Magnetic resonance imaging volumes of the hippocampus and the
amygdala in women with borderline personality disorder and early traumatization. Arch.
gen. Psychiatry 57, 1115­1122.
Ebert, A. , Kolb, M. , Heller, J. , Edel, M. -A. , Roser, P. , Brune, M. , 2013. Modulation of
interpersonal trust in borderline personality disorder by intranasal oxytocin and childhood
trauma. Soc. Neurosci. 8, 305­313. https://doi. org/10. 1080/17470919. 2013. 807301
Fillingim, R. B. , Edwards, R. R. , 2005. Is self-reported childhood abuse history associated
with pain perception among healthy young women and men? Clin. J. Pain 21, 387­397.
Francis, D. D. , Champagne, F. C. , Meaney, M. J. , 2000. Variations in maternal behaviour are
associated with differences in oxytocin receptor levels in the rat. J. Neuroendocrinol. 12,
1145­1148.
Frankenburg, F. R. , Fitzmaurice, G. M. , Zanarini, M. C. , 2014. The use of prescription opioid
medication by patients with borderline personality disorder and axis II comparison
subjects:

a

10-year

follow-up

study.

J.

Clin.

Psychiatry

75,

357­361.

https://doi. org/10. 4088/JCP. 13m08557
Gonda, X. , Fountoulakis, K. N. , Harro, J. , Pompili, M. , Akiskal, H. S. , Bagdy, G. , Rihmer, Z. ,
2011. The possible contributory role of the S allele of 5-HTTLPR in the emergence of
suicidality.

J.

Psychopharmacol.

25,

857­866.

https://doi. org/10. 1177/0269881110376693
Grewen, K. M. , Girdler, S. S. , Amico, J. , Light, K. C. , 2005. Effects of partner support on
resting oxytocin, cortisol, norepinephrine, and blood pressure before and after warm
partner

contact.

Psychosom.

Med.

67,

531­538.

https://doi. org/10. 1097/01. psy. 0000170341. 88395. 47
Handwerger, K. , 2009. Differential patterns of HPA activity and reactivity in adult
posttraumatic stress disorder and major depressive disorder. Harv. Rev. Psychiatry 17,
184­205. https://doi. org/10. 1080/10673220902996775
Heffernan, K. , Cloitre, M. , 2000. A comparison of posttraumatic stress disorder with and
without borderline personality disorder among women with a history of childhood sexual
abuse: etiological and clinical characteristics. J. Nerv. Ment. Dis. 188, 589­595.
Jaenisch, R. , Bird, A. , 2003. Epigenetic regulation of gene expression: how the genome
integrates intrinsic and environmental

signals. Nat. Genet. 33 Suppl, 245­254.

https://doi. org/10. 1038/ng1089

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

Jin, X. , Zhong, M. , Yao, S. , Cao, X. , Tan, C. , Gan, J. , Zhu, X. , Yi, J. , 2016. A Voxel-Based
Morphometric MRI Study in Young Adults with Borderline Personality Disorder. PLoS One
11, e0147938. https://doi. org/10. 1371/journal. pone. 0147938
Jobst, A. , Padberg, F. , Mauer, M. -C. , Daltrozzo, T. , Bauriedl-Schmidt, C. , Sabass, L. ,
Sarubin, N. , Falkai, P. , Renneberg, B. , Zill, P. , Gander, M. , Buchheim, A. , 2016. Lower
Oxytocin

Plasma

Representations.  Levels in Borderline Front.  Patients Hum.  with Unresolved Neurosci. Attachment 10,  125.
https://doi. org/10. 3389/fnhum. 2016. 00125
Juruena, M. F. , Bocharova, M. , Agustini, B. , Young, A. H. , 2018. Atypical depression and
non-atypical depression: Is HPA axis function a biomarker? A systematic review. J. Affect.
Disord. 233, 45­67. https://doi. org/10. 1016/j. jad. 2017. 09. 052
Kahn, R. S. , Sommer, I. E. , 2015. The neurobiology and treatment of first-episode
schizophrenia. Mol. Psychiatry 20, 84­97. https://doi. org/10. 1038/mp. 2014. 66
Karg, K. , Sen, S. , 2012. Gene x environment interaction models in psychiatric genetics.
Curr. Top. Behav. Neurosci. 12, 441­462. https://doi. org/10. 1007/7854_2011_184
Kendler, K. S. , Eaves, L. J. , 1986. Models for the joint effect of genotype and environment
on

liability

to

psychiatric

illness.

Am. J. Psychiatry 143,  279­289.
https://doi. org/10. 1176/ajp. 143. 3. 279
Keuroghlian, A. S. , Gunderson, J. G. , Pagano, M. E. , Markowitz, J. C. , Ansell, E. B. , Shea, M. T. ,
Morey, L. C. , Sanislow, C. , Grilo, C. M. , Stout, R. L. , Zanarini, M. C. , McGlashan, T. H. , Skodol,
A. E. , 2015. Interactions of borderline personality disorder and anxiety disorders over 10
years. J. Clin. Psychiatry 76, 1529­1534. https://doi. org/10. 4088/JCP. 14m09748
Knoblich, N. , Gundel, F. , Bruckmann, C. , Becker-Sadzio, J. , Frischholz, C. , Nieratschker,
V. , 2018. DNA methylation of APBA3 and MCF2 in borderline personality disorder: Potential
biomarkers for response to psychotherapy. Eur. Neuropsychopharmacol. 28, 252­263.
https://doi. org/10. 1016/j. euroneuro. 2017. 12. 010
Kulkarni, J. , Thomas, N. , Hudaib, A. -R. , Gavrilidis, E. , Grigg, J. , Tan, R. , Cheng, J. , Arnold,
A. , Gurvich, C. , 2018. Effect of the Glutamate NMDA Receptor Antagonist Memantine as
Adjunctive Treatment in Borderline Personality Disorder: An Exploratory, Randomised,
Double-Blind,

Placebo-Controlled

Trial.

CNS

Drugs

32,

179­187.

https://doi. org/10. 1007/s40263-018-0506-8
Labad, J. , 2018. The role of cortisol and prolactin in the pathogenesis and clinical
expression

of psychotic disorders.  Psychoneuroendocrinology

102,

https://doi. org/10. 1016/j. psyneuen. 2018. 11. 028

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

24­36.

Mier, D. , Lis, S. , Esslinger, C. , Sauer, C. , Hagenhoff, M. , Ulferts, J. , Gallhofer, B. , Kirsch,
P. , 2013. Neuronal correlates of social cognition in borderline personality disorder. Soc.
Cogn. Affect. Neurosci. 8, 531­537. https://doi. org/10. 1093/scan/nss028
Nestler, E. J. , Pena, C. J. , Kundakovic, M. , Mitchell, A. , Akbarian, S. , 2016. Epigenetic Basis
of

Mental

Illness.

Neuroscientist

22,

447­463.

https://doi. org/10. 1177/1073858415608147
Ni, X. , Chan, D. , Chan, K. , McMain, S. , Kennedy, J. L. , 2009. Serotonin genes and genegene interactions in borderline personality disorder in a matched case-control study. Prog.
Neuropsychopharmacol.

Biol.

Psychiatry

33,

128­133.

https://doi. org/10. 1016/j. pnpbp. 2008. 10. 022
Niedtfeld, I. , Schulze, L. , Krause-Utz, A. , Demirakca, T. , Bohus, M. , Schmahl, C. , 2013.
Voxel-based morphometry in women with borderline personality disorder with and without
comorbid

posttraumatic

stress

disorder.

PLoS

One

8,

e65824.

https://doi. org/10. 1371/journal. pone. 0065824
Pagura, J. , Stein, M. B. , Bolton, J. M. , Cox, B. J. , Grant, B. , Sareen, J. , 2010. Comorbidity of
borderline personality disorder and posttraumatic stress disorder in the U. S. population.
J. Psychiatr. Res. 44, 1190­1198. https://doi. org/10. 1016/j. jpsychires. 2010. 04. 016
Perez-Rodriguez, M. M. , Bulbena-Cabre, A. , Bassir Nia, A. , Zipursky, G. , Goodman, M. ,
New, A. S. , 2018. The Neurobiology of Borderline Personality Disorder. Psychiatr. Clin.
North Am. 41, 633­650. https://doi. org/10. 1016/j. psc. 2018. 07. 012
Perroud, N. , Salzmann, A. , Prada, P. , Nicastro, R. , Hoeppli, M. E. , Furrer, S. , Ardu, S. ,
Krejci, I. , Karege, F. , Malafosse, A. , 2013. Response to psychotherapy in borderline
personality disorder and methylation status of the BDNF gene. Transl. Psychiatry 3, e207.
https://doi. org/10. 1038/tp. 2012. 140
Prossin, A. R. , Love, T. M. , Koeppe, R. A. , Zubieta, J. -K. , Silk, K. R. , 2010. Dysregulation of
regional endogenous opioid function in borderline personality disorder. Am. J. Psychiatry
167, 925­933. https://doi. org/10. 1176/appi. ajp. 2010. 09091348
Rizvi, S. J. , Iskric, A. , Calati, R. , Courtet, P. , 2017. Psychological and physical pain as
predictors of suicide risk: evidence from clinical and neuroimaging findings. Curr. Opin.
Psychiatry 30, 159­167. https://doi. org/10. 1097/YCO. 0000000000000314
Ruocco, A. C. , Amirthavasagam, S. , Zakzanis, K. K. , 2012. Amygdala and hippocampal
volume reductions as candidate endophenotypes for borderline personality disorder: a
meta-analysis of magnetic resonance imaging studies. Psychiatry Res. 201, 245­252.
https://doi. org/10. 1016/j. pscychresns. 2012. 02. 012

Rusch, N. , van Elst, L. T. , Ludaescher, P. , Wilke, M. , Huppertz, H. -J. , Thiel, T. , Schmahl,
C. , Bohus, M. , Lieb, K. , Hesslinger, B. , Hennig, J. , Ebert, D. , 2003. A voxel-based
morphometric MRI study in female patients with borderline personality disorder.
Neuroimage 20, 385­392.
Russ, M. J. , Roth, S. D. , Lerman, A. , Kakuma, T. , Harrison, K. , Shindledecker, R. D. , Hull, J. ,
Mattis, S. , 1992. Pain perception in self-injurious patients with borderline personality
disorder. Biol. Psychiatry 32, 501­511.
Schmahl, C. , Berne, K. , Krause, A. , Kleindienst, N. , Valerius, G. , Vermetten, E. , Bohus, M. ,
2009. Hippocampus and amygdala volumes in patients with borderline personality disorder
with or without posttraumatic stress disorder. J. Psychiatry Neurosci. 34, 289­295.
Servan, A. , Brunelin, J. , Poulet, E. , 2018. The effects of oxytocin on social cognition in
borderline

personality

disorder. Encephale. 44, 46­51.

https://doi. org/10. 1016/j. encep. 2017. 11. 001
Silvers, J. A. , Hubbard, A. D. , Biggs, E. , Shu, J. , Fertuck, E. , Chaudhury, S. , Grunebaum,
M. F. , Weber, J. , Kober, H. , Chesin, M. , Brodsky, B. S. , Koenigsberg, H. , Ochsner, K. N. ,
Stanley, B. , 2016. Affective lability and difficulties with regulation are differentially
associated with amygdala and prefrontal response in women with Borderline Personality
Disorder.

Psychiatry

Res. Neuroimaging254, 74­82.

https://doi. org/10. 1016/j. pscychresns. 2016. 06. 009
Snyder, M. A. , Gao, W. -J. , 2013. NMDA hypofunction as a convergence point for progression
and

symptoms ofschizophrenia. Front. Cell. Neurosci.

7,

31.

https://doi. org/10. 3389/fncel. 2013. 00031
Tadic, A. , Baskaya, O. , Victor, A. , Lieb, K. , Hoppner, W. , Dahmen, N. , 2008. Association
analysis of SCN9A gene variants with borderline personality disorder. J. Psychiatr. Res. 43,
155­163. https://doi. org/10. 1016/j. jpsychires. 2008. 03. 006
Tadic, A. , Elsasser, A. , Storm, N. , Baade, U. , Wagner, S. , Baskaya, O. , Lieb, K. , Dahmen,
N. , 2010. Association analysis between gene variants of the tyrosine hydroxylase and the
serotonin transporter in borderline personality disorder. World J. Biol. Psychiatry 11, 45­
58. https://doi. org/10. 3109/15622970903406226
Tadic, A. , Elsasser, A. , Victor, A. , von Cube, R. , Baskaya, O. , Wagner, S. , Lieb, K. , Hoppner,
W. , Dahmen, N. , 2009. Association analysis of serotonin receptor 1B (HTR1B) and brainderived neurotrophic factor gene polymorphisms in Borderline personality disorder. J.
Neural Transm. 116, 1185­1188. https://doi. org/10. 1007/s00702-009-0264-3
Tebartz van Elst, L. , Hesslinger, B. , Thiel, T. , Geiger, E. , Haegele, K. , Lemieux, L. , Lieb,
K. , Bohus, M. , Hennig, J. , Ebert, D. , 2003. Frontolimbic brain abnormalities in patients with
BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

borderline personality disorder: a volumetric magnetic resonance imaging study. Biol.
Psychiatry 54, 163­171.
Teschler, S. , Bartkuhn, M. , Kunzel, N. , Schmidt, C. , Kiehl, S. , Dammann, G. , Dammann,
R. , 2013. Aberrant methylation of gene associated CpG sites occurs in borderline
personality disorder. PLoS One 8, e84180. https://doi. org/10. 1371/journal. pone. 0084180
Theodoridou, A. , Rowe, A. C. , Penton-Voak, I. S. , Rogers, P. J. , 2009. Oxytocin and social
perception: oxytocin increases perceived facial trustworthiness and attractiveness. Horm.
Behav. 56, 128­132. https://doi. org/10. 1016/j. yhbeh. 2009. 03. 019
Thomas, M. , Knoblich, N. , Wallisch, A. , Glowacz, K. , Becker-Sadzio, J. , Gundel, F. ,
Bruckmann, C. , Nieratschker, V. , 2018. Increased BDNF methylation in saliva, but not
blood, of patients with borderline personality disorder. Clin. Epigenetics 10, 109.

https://doi. org/10. 1186/s13148-018-0544-6
Thomas, N. , Gurvich, C. , Hudaib, A. -R. , Gavrilidis, E. , Kulkarni, J. , 2018. Systematic review
and meta-analysis of basal cortisol levels in Borderline Personality Disorder compared to
non-psychiatric controls. Psychoneuroendocrinology

102,

149­157.

https://doi. org/10. 1016/j. psyneuen. 2018. 12. 009
Tournikioti, K. , Dikeos, D. , Alevizaki, M. , Michopoulos, I. , Ferentinos, P. , Porichi, E. ,
Soldatos, C. R. , Douzenis, A. , 2018. Hypothalamus-pituitary-adrenal (HPA) axis parameters
and neurocognitive evaluation in patients with bipolar disorder. Psychiatrike 29, 199­208.
https://doi. org/10. 22365/jpsych. 2018. 293. 199
Tsuang, M. T. , Bar, J. L. , Stone, W. S. , Faraone, S. V, 2004. Gene-environment interactions
in mental disorders. World Psychiatry 3, 73­83.
Vest, N. , Tragesser, S. , 2019. Borderline Features and Prescription Opioid Misuse in a
Substance Use Disorder Treatment Sample.  Subst. Use Misuse

54,

166­175.

https://doi. org/10. 1080/10826084. 2018. 1512626
Vogel, F. , Wagner, S. , Baskaya, O. , Leuenberger, B. , Mobascher, A. , Dahmen, N. , Lieb, K. ,
Tadic, A. , 2012. variable number of tandem repeat polymorphisms of the arginine
vasopressin receptor 1A gene and impulsive aggression in patients with borderline
personality

disorder.

Psychiatr.

Genet.

22,

105­106.

https://doi. org/10. 1097/YPG. 0b013e32834accad
Wagner, S. , Baskaya, O. , Anicker, N. J. , Dahmen, N. , Lieb, K. , Tadic, A. , 2010. The catechol
o-methyltransferase (COMT) val(158)met polymorphism modulates the association of
serious life events (SLE) and impulsive aggression in female patients with borderline
personality

disorder

(BPD).

Acta

Psychiatr.

Scand.

122,

110­117.

https://doi. org/10. 1111/j. 1600-0447. 2009. 01501. x

Wagner, S. , Baskaya, O. , Lieb, K. , Dahmen, N. , Tadic, A. , 2009. The 5-HTTLPR
polymorphism modulates the association of serious life events (SLE) and impulsivity in
patients with Borderline Personality Disorder. J. Psychiatr. Res. 43, 1067­1072.
https://doi. org/10. 1016/j. jpsychires. 2009. 03. 004
Weniger, G. , Lange, C. , Sachsse, U. , Irle, E. , 2009. Reduced amygdala and hippocampus
size in trauma-exposed women with borderline personality disorder and without
posttraumatic stress disorder. J. Psychiatry Neurosci. 34, 383­388.
Winsper, C. , Marwaha, S. , Lereya, S. T. , Thompson, A. , Eyden, J. , Singh, S. P. , 2016. A
systematic review of the neurobiological underpinnings of borderline personality disorder
(BPD) in childhood and adolescence. Rev. Neurosci. 27, 827­847.

https://doi. org/10. 1515/revneuro-2016-0026
Witt, S. H. , Streit, F. , Jungkunz, M. , Frank, J. , Awasthi, S. , Reinbold, C. S. , Treutlein, J. ,
Degenhardt, F. , Forstner, A. J. , Heilmann-Heimbach, S. , Dietl, L. , Schwarze, C. E. ,
Schendel, D. , Strohmaier, J. , Abdellaoui, A. , Adolfsson, R. , Air, T. M. , Akil, H. , Alda, M. ,
Alliey-Rodriguez, N. , Andreassen, O. A. , Babadjanova, G. , Bass, N. J. , Bauer, M. , Baune,
B. T. , Bellivier, F. , Bergen, S. , Bethell, A. , Biernacka, J. M. , Blackwood, D. H. R. , Boks, M. P. ,
Boomsma, D. I. , Borglum, A. D. , Borrmann-Hassenbach, M. , Brennan, P. , Budde, M. ,
Buttenschon, H. N. , Byrne, E. M. , Cervantes, P. , Clarke, T. -K. , Craddock, N. , Cruceanu, C. ,
Curtis, D. , Czerski, P. M. , Dannlowski, U. , Davis, T. , de Geus, E. J. C. , Di Florio, A. , Djurovic,
S. , Domenici, E. , Edenberg, H. J. , Etain, B. , Fischer, S. B. , Forty, L. , Fraser, C. , Frye, M. A. ,
Fullerton, J. M. , Gade, K. , Gershon, E. S. , Giegling, I. , Gordon, S. D. , Gordon-Smith, K. ,
Grabe, H. J. , Green, E. K. , Greenwood, T. A. , Grigoroiu-Serbanescu, M. , Guzman-Parra, J. ,
Hall, L. S. , Hamshere, M. , Hauser, J. , Hautzinger, M. , Heilbronner, U. , Herms, S. ,
Hitturlingappa, S. , Hoffmann, P. , Holmans, P. , Hottenga, J. -J. , Jamain, S. , Jones, I. , Jones,
L. A. , Jureus, A. , Kahn, R. S. , Kammerer-Ciernioch, J. , Kirov, G. , Kittel-Schneider, S. ,
Kloiber, S. , Knott, S. V, Kogevinas, M. , Landen, M. , Leber, M. , Leboyer, M. , Li, Q. S. ,
Lissowska, J. , Lucae, S. , Martin, N. G. , Mayoral-Cleries, F. , McElroy, S. L. , McIntosh, A. M. ,
McKay, J. D. , McQuillin, A. , Medland, S. E. , Middeldorp, C. M. , Milaneschi, Y. , Mitchell, P. B. ,
Montgomery, G. W. , Morken, G. , Mors, O. , Muhleisen, T. W. , Muller-Myhsok, B. , Myers,
R. M. , Nievergelt, C. M. , Nurnberger, J. I. , O'Donovan, M. C. , Loohuis, L. M. O. , Ophoff, R. ,
Oruc, L. , Owen, M. J. , Paciga, S. A. , Penninx, B. W. J. H. , Perry, A. , Pfennig, A. , Potash, J. B. ,
Preisig, M. , Reif, A. , Rivas, F. , Rouleau, G. A. , Schofield, P. R. , Schulze, T. G. , Schwarz, M. ,
Scott, L. , Sinnamon, G. C. B. , Stahl, E. A. , Strauss, J. , Turecki, G. , Van der Auwera, S. ,
Vedder, H. , Vincent, J. B. , Willemsen, G. , Witt, C. C. , Wray, N. R. , Xi, H. S. , Tadic, A. ,
Dahmen, N. , Schott, B. H. , Cichon, S. , Nothen, M. M. , Ripke, S. , Mobascher, A. , Rujescu,
D. , Lieb, K. , Roepke, S. , Schmahl, C. , Bohus, M. , Rietschel, M. , 2017. Genome-wide
association study of borderline personality disorder reveals genetic overlap with bipolar
BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD

disorder,

major

depression

and

schizophrenia.

Transl.

Psychiatry

7,

e1155.

https://doi. org/10. 1038/tp. 2017. 115
Yang, X. , Han, H. , De Carvalho, D. D. , Lay, F. D. , Jones, P. A. , Liang, G. , 2014. Gene body
methylation can alter gene expression and is a therapeutic target in cancer. Cancer Cell
26, 577­590. https://doi. org/10. 1016/j. ccr. 2014. 07. 028
Zlotnick, C. , Rothschild, L. , Zimmerman, M. , 2002. The role of gender in the clinical
presentation of patients with borderline personality disorder. J. Pers. Disord. 16, 277­282.

BASES BIOLÓGICAS DEL trastorno LÍMITE DE PERSONALIDAD