Hiperamonemia secundaria al uso de ácido valproico. A propósito de un caso.

HIPERAMOMEMIA SECUNDARIA AL USO DE Ácido VALPROICO. A PROPÓSITO DE UN CASO
Yanira D'Hiver Cantalejo
Pedro Padilla Romero
Reyes Vázquez Estévez
Guiomar Sánchez Amador
yaniradhiver@msn. com
Ácido Valproico, hiperamonemia
Valproic acid, hyperammonemia

RESUMEN
El ácido valproico es un fármaco comúnmente utilizado en el tratamiento de la epilepsia y en
los trastornos psiquiátricos. Un efecto secundario raro de este medicamento es la hiperamonemia, que se presenta clínicamente como letargo, confusión, convulsiones e incluso coma.
Podemos encontrar niveles elevados de amoníaco después de una sobredosis o con el uso
crónico. Los factores de riesgo para la hiperamonemia incluyen el uso concomitante de topiramato, el trastorno del ciclo de la urea, la discapacidad intelectual y la deficiencia de carnitina.
Presentamos el caso de un hombre de 55 con diagnóstico de retraso mental, que experimentó
hiperamonemia tras el inicio de ácido valproico para el trastorno bipolar.

ABSTRACT
Valproic acid is a commonly used agent in the management of seizures and psychiatric disorders. A rare side effect of this medication is hyperammonemia, presenting as lethargy, confusion, seizure, and coma. Elevated ammonia levels may occur after overdoses or with chronic
use. Risk factors for hyperammonemia include concurrent topiramate use, urea cycle disorder,
intellectual disability, and carnitine deficiency. This case describes a 55-year-old male patient
with intellectual disability, who experienced hyperammonemia following initiation of valproic
acid for bipolar disorder.

INTRODUCCIÓN
Comúnmente utilizado para el tratamiento de ciertas enfermedades neurológicas y psiquiátricas, como la epilepsia, la migraña o el trastorno bipolar; el ácido valproico se ha utilizado
terapéuticamente desde 1962. Considerado un fármaco bien tolerado, respecto al funcionamiento cognitivo, los efectos adversos dosis dependiente incluyen fatiga, trastornos gastrointestinales, aumento de peso, temblor, pérdida de cabello, trombocitopenia, teratogenicidad.
Por el contrario, la pancreatitis, la hepatotoxicidad y la hiperamonemia son poco frecuentes.
Los niveles elevados de amoníaco se elevan después de una sobredosis aguda o con el uso
crónico y no necesariamente causan encefalopatía. La mayoría de los casos se presentan asintomáticos con pruebas de función hepática normales. La hiperamonemia generalmente se presenta como letargo, vómitos o cualquier déficit neurológico focal.
Los niveles elevados de amoníaco pueden ser secundarios a ciertos medicamentos, como 5fluorouracilo, salicilatos, asparaginasa, acetazolamida y diuréticos, además del valproato. Los
niveles de amoníaco aumentan en 12 a 52% de los pacientes asintomáticos tratados con
valproato.
El mecanismo para la hiperamonemia inducida por valproato incluye el ciclo de la urea, la
principal vía para el metabolismo del nitrógeno. El tratamiento con valproato da como resultado la inhibición directa del N-acetil glutamato, lo que lleva a una alteración sistémica y
aumenta los niveles de amonío en sangre. Este efecto secundario puede conducir a una encefalopatía hiperamonémica inducida por valproato, que causa una disminución neurológica y
cambios electroencefalográficos; que pueden ser reversibles, pero si no se tratan, pueden
inducir un coma potencialmente mortal.
Los factores de riesgo para la hiperamonemia incluyen el uso concomitante de topiramato, el
trastorno del ciclo de la urea, la discapacidad intelectual y la deficiencia de carnitina. Los
tratamientos más comunes empleados son lactulosa y levocarnitina.
La lactulosa, un tratamiento común para la encefalopatía hiperamonémica, aumenta la difusión
de amoníaco (NH3) de la sangre al intestino donde se produce la conversión a amonio (NH4
+); esto produce un efecto osmótico en el colon que promueve la eliminación del cuerpo. La
levocarnitina también se usa para la hiperamonemia inducida por valproato. A largo plazo, la
terapia de alta dosis de valproato puede agotar las reservas de carnitina, lo que se ha asociado
con niveles elevados de amoníaco. La terapia con levocarnitina puede contrarrestar la hiperamonemia, al restaurar las reservas de carnitina. Por lo tanto, los investigadores han intentado
determinar si la levocarnitina puede ser mejor que la lactulosa para la hiperamonemia inducida
por vaproato específicamente.

EXPOSICIÓN DE CASO CLÍNICO
Se trata de un varón de 55 años, soltero, sin hijos. Fratria de cuatro hermanos, uno fallecido.
Incapacitado (tutora su madre), reside en piso tutelado de alta supervisión. Bajo nivel de
actividad con necesidad de supervisión para el aseo, comida y administración de tratamiento.
Antecedentes somáticos
·No reacciones alérgicas medicamentosas conocidas.

·enfermedad renal crónica grado 2.

·Dermatitis seborreica.

·Mano derecha caida desde ingreso en octubre 2017, visto por neurología y realizado EMG
descartándose neuropatia del radial.

·Intervenido de peritonitis a los 14 años.
Antecedentes en Salud Mental
En tratamiento desde el año 1992, diagnosticado de trastorno bipolar y retraso mental moderado con deterioro del comportamiento. Ha requerido de varios ingresos, por desestabilizaciones, habitualmente fases maníaca, en otoño y primavera que requieren ajustes farmacológicos.
tratamiento actual

·litio 400 mg (1-1/2-1)

·olanzapina 10 mg (1-1-2)

·Clonazepam 2 mg (1-0-2)

·quetiapina 300 mg (0-0-1)

·quetiapina 100 mg (0-0-1)
Antecedentes familiares

Hermana: esquizofrenia en tratamiento y seguimiento.

·Hermano: depresión.

·Primo paterno: retraso mental y probable trastorno bipolar. Institucionalizado.

·Padre: demencia, ya fallecido.

enfermedad actual
Acude derivado desde consultas externas por su psiquiatra de referencia para cursar ingreso
debido a desestabilización de enfermedad de base. Al S. Urgencias acude acompañado por un
monitor de la residencia. Se recoge sintomatología maniforme en progresión desde hace dos
semanas con imposibilidad de manejo por parte del personal: inquietud, verborrea, insomnio
de mantenimiento y actitud invasiva con los compañeros.
Exploración psicopatológica
Consciente, orientado en tiempo y persona, parcialmente en lugar. Inquieto. Trato inadecuado,
invasivo. Discurso repetitivo, elevando el tono de voz, vociferante, logorreico, con pérdida del
hilo conductor. Labilidad emocional, irritabilidad. No impresiona de clínica sensoperceptiva ni
otra alteración psicótica. No ideas de muerte. Alteración conductuales sin conductas de
auto/heteroagresividad. insomnio de mantenimiento. apetito conservado.
Exploraciones complementarias
·Hematimetría: sin alteraciones significativas.

·Coagulación: normal.

·Bioquímica: sin alteraciones significativas.

·Sistemático de orina: normal.

·Perfil lipídico: Colesterol total: 143 mg/dL (LDL: 90, HDL: 43), triglicéridos: 90 mg/dL.

·Perfil tiroideo (TSH): normal.

·Metabolismo del hierro: normal.

·Niveles de litio: 1, 1 mmol/L (0. 6-1. 2) con dosis de 1000 mg/24h.

·Niveles de valproato: 69, 8 g/mL (50-100) con dosis de 1200 mg/24h.

·Amonio plasmático: 108. 56 g/dl (19. 00 - 60. 00)
Evolución
Durante los primeros dias se muestra muy invasivo, logorreico, con dicurso repetitivo, tangencial, no delirante, que pasa al llanto y al momento rie, sin heteroagresividad, insomnio de
depertar precoz con somnolencia diurna mantenida.
Se reajusta el tratamiento psicofarmacológico añadiendo segundo estabilizador (valproato) y
disminuyendo dosis de neuroléptico y benzodiacepinas ya que se objetiva empeoramiento en
las habilidades motoras con mayor dependencia del personal.


El paciente comienza a presentar letargo, confusión, por lo que se solicitan niveles de valproato
y amonio plasmático, que resulta elevado, por lo que se pauta lactulosa y se suspende el
fármaco.
En la última semana tranquilo, con conducta más adecuada, buen descanso nocturno, sin
clínica
depresiva ni maniforme.
juicio diagnóstico
·trastorno Bipolar. episodio maniaco (F. 31 según CIE-10)

·retraso mental moderado con alteración significativa de la conducta, requiriendo atención y
tratamiento (F71. 1 según CIE-10).
Tratamiento

·litio 400 mg (1-1/2-1)

·olanzapina 10 mg (0-0-1)

·Clonazepam 2 mg (0-0-1)

·quetiapina 300 mg (0-0-1)

·quetiapina 100 mg (0-0- 1 + ½)

·lormetazepam 2 mg (0-0-1)

CONCLUSIONES
Considerado un efecto secundario poco frecuente, se recoge un amplio porcentaje de pacientes
que, de forma asintómatica, presentan hiperamonemia asociada al uso de valproato (12% 52%). El valproato puede causar hiperamonemia independientemente de los niveles de éste
en sangre (elevados o terapéuticos) y sin evidencia de disfunción hepática. La medición rápida
del amonio plasmático debe consederarse ante la presencia de clínica neurológica.
Se sabe que el valproato está asociado con la disminución de los niveles de carnitina y, en
ocasiones, con una deficiencia, agotando los almacenamientos de carnitina a través de diferentes mecanismos, generalmente en el tratamiento a largo plazo o en dosis alta.
Las investigaciones actuales se encaminan hacia estudios con suplementación de L-carnitina
para corregir esta deficiencia. En la práctica, la lactulosa sigue siendo el tratamiento elegido
para tratar la hiperamonemia en el caso de ser sintómatica, resultando más efectivo la interrupción del tratamiento.


BIBLIOGRAFÍA
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Carlo Ignazio Cattaneo, MD, Francesca Ressico, MD, Roberta Valsesia, MD, Pierluigi D'Innella,
MD, Matteo Ballabio, MA, Michele Fornaro, MD, PhD. Sudden valproate-induced hyperammonemia managed with L-carnitine in a medically healthy bipolar patient. Medicine (Baltimore).
2017 Sep; 96(39): e8117.
Elisa Baddour, PharmD, Rph, Ashley Tewksbury, PharmD, RPh, BCPP and Nick Stauner, PhD.
Valproic acid­induced hyperammonemia: Incidence, clinical significance, and treatment management. Ment Health Clin. 2018 Mar; 8(2): 73­77.

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