Debilidad de la hipótesis monoaminérgica como base biológica de la etiología de la depresión: una revisión del antidepresivo atípico tianeptina.

Debilidad de la hipótesis monoaminérgica como
base biológica de la etiología de la depresión:
una revisión del antidepresivo atípico tianeptina.

Alfredo Herranz Sanz
Avenida Condesa de Chinchón nº 89
Boadilla del Monte, 28660 ­ MADRID
email: alfredoherranz@telefonica. net

Resumen

La tianeptina es una molécula con actividad antidepresiva que actúa por un
mecanismo diferente al de los antidepresivos clásicos: mientras estos inducen un
aumento en la biodisponibilidad sináptica de la serotonina, aquella potencia su
recaptación y, por tanto, la reduce a nivel intersináptico. Según el mecanismo clásico
de acción de los antidepresivos, la depresión sería causada por mecanismos
fisiológicos que depleccionan la serotonina, bien sea por un exceso de actividad de
enzimas recaptadoras, o por su eliminación a nivel intra o extracelular. Ésta sería, de
forma muy resumida y simplificada, la base de la hipótesis monoaminérgica de déficit
de neurotransmisores en la etiología biológica de la depresión. La tianeptina puede
poner en entredicho esa hipótesis, pues, actuando igualmente con efectividad
antidepresiva, lo hace de un modo ciertamente peculiar. La tianeptina ha demostrado
favorecer la regeneración neuronal e, incluso, la neurogénesis (principalmente a nivel
hipocampal), por lo que podría plantearse que, en la depresión, no sólo intervienen
fenómenos moleculares, sino también de tipo celular, algo que, hasta la fecha, no se
había considerado en la búsqueda etiológica de la enfermedad.

Palabras clave: Tianeptina, depresión, neurogénesis, serotonina.

Introducción: desarrollo de los fármacos antidepresivos

El tratamiento farmacológico actual de la depresión, en el que los ISRS resultan de
primera elección, es el resultado de la investigación basada en la hipótesis
monoaminérgica de déficit de neurotransmisores, generada a raíz de dos antecedentes
casuales:
Loomer (1957) descubre, en el tratamiento de la tuberculosis, cómo la
iproniazida (potente inhibidor de la monoamino oxidasa) provocaba mejoras
en el estado de ánimo de sus pacientes;
Un año después, en Kuhn (1958), aprecia efectos positivos en el tratamiento
de la sintomatología depresiva con imipramina, fármaco tricíclico, relacionado
estructuralmente con las fenotiacinas, en su utilización para el tratamiento de
los estados psicóticos.
Como consecuencia de estos hallazgos, a finales de la década de los 50 se disponía de
dos tipos de fármacos con actividad antidepresiva: los inhibidores de la monoamino
oxidasa, IMAO, y los antidepresivos tricíclicos, ATC (Benkert y Hippius, 1981;
Klerman, 1984; Leonard, 1986; Ayd, 1991; Pletscher, 1991).
A mediados de la década de los 70 comienzan a desarrollarse nuevos compuestos que
presentan como ventajas las de controlar la importante hepatotoxicidad de los IMAO
y los efectos adversos serotoninérgicos causados por la ingesta conjunta de alimentos
ricos en tiramina, así como la de poseer un perfil de efectos colaterales más favorable
que el mostrado por los ATC, al tener escasos efectos anticolinérgicos y carecer de
cardiotoxicidad (Lemberger et al. , 1985).
Estos fármacos, a los que se denomina ISRS (inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina), dan lugar a un nuevo grupo de antidepresivos que, básicamente,
comparten mecanismos de acción, perfiles terapéuticos, y perfiles de efectos
secundarios de carácter general.

Pero ningún ISRS ha mejorado, según muchas fuentes, la eficacia ni el período de
latencia en el inicio de la acción terapéutica de los antidepresivos iniciales o clásicos.
A día de hoy, y a pesar del gran esfuerzo investigador llevado a cabo, los fármacos
desarrollados no han permitido esclarecer las bases etiológicas de la depresión: la
hipótesis de la deficiencia de NT (neurotransmisores) continúa sin ser confirmada
(hipótesis monoaminérgica), razón por la que se buscó la etiología en el agotamiento
de los NT o en anomalías de los receptores (hipótesis de los receptores de NT),
pasando, después, a los eventos moleculares que regulan la transducción del impulso
(hipótesis monoaminérgica de la expresión génica) y, posteriormente, al estudio del
potencial papel regulador de las neuroquininas y la sustancia P en los NT (hipótesis
neuroquinérgica).
El planteamiento sobre si la selectividad puede resultar menos deseable que
mecanismos farmacológicos múltiples ha conducido a buscar principios activos con
mecanismos farmacológicos duales (actuación sinérgica sobre la serotonina y la
norepinefrina), principalmente IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y
norepinefrina) e IRMA (inhibidores reversibles de la MAO A), siendo poco probable
que se busquen nuevos desarrollos de ISRS como antidepresivos.
La investigación sobre nuevos fármacos antidepresivos continúa siendo amplia y, en
este contexto, aparecen nuevos mecanismos para los ensayos clínicos, tales como los
que ofrece la tianeptina, que se muestra como un nuevo y atípico antidepresivo (Brink
et al. 2006)

Estructura molecular de la Tianeptina

(S-1574, [3-chloro-6-methyl-5, 5-dioxo-6, 11-dihydro-(c, f)-dibenzo-(1, 2-thiazepine)-11-yl) amino]-7 heptanoic acid, sodium salt)

La molécula del antidepresivo tianeptina, aunque mantiene un núcleo tricíclico,
presenta varias diferencias estructurales respecto a los antidepresivos tricíclicos
clásicos

tipo

imipramina.

Se

caracteriza

por

tener

un

núcleo

3-cloro

dibenzotiacepínico y una cadena lateral aminoheptanoica con un grupo carboxilo
terminal, a diferencia de los antidepresivos tricíclicos clásicos, que poseen una cadena
lateral corta con un grupo amino terminal.

Actividad y dianas neuronales

La tianeptina posee un particular modo de acción, ya que, tanto a diferencia de los
ATC (químicamente homólogos), como de los IMAO, ISRS, IRSN e IRMA, aumenta
la recaptación de serotonina.

Estudios realizados para determinar la relación estructura-actividad han demostrado
que la actividad de esta molécula depende de la naturaleza aminocarboxílica de la
cadena lateral, cuya longitud óptima es de seis metilenos, y del sistema heterocíclico,

con un heteroátomo donador de electrones en posición 5 y una sustitución aromática
en posición 3 con un átomo aceptor moderado de electrones (Labrid et al. , 1988;
Labrid et al. , 1992).

Lo más original y paradójico de este nuevo agente consiste en que, al contrario de los
antidepresivos clásicos y los fármacos serotoninérgicos, que inhiben la recaptación de
serotonina, la tianeptina incrementa la recaptación de este neurotransmisor (Mocaër et
al. , 1988a). Así, se demuestra en estudios realizados ex vivo que, tras la
administración aguda o repetida de tianeptina, se observa un aumento de la
recaptación de serotonina en los sinaptosomas de cortex e hipocampo, efecto que no
se observa in vitro, cuando es añadida directamente a la preparación de sinaptosomas
cerebrales (Mennini et al. , 1987). Esto se ha confirmado en cerebro de rata,
encontrándose que la administración aguda de tianeptina estimula la recaptación de
serotonina in vivo en el cerebro, incrementa en vez de disminuir los niveles de 5HIAA, y potencia en lugar de prevenir la depleción de serotonina inducida por 4
metil--etil-metatiramina (Fattaccini et al. , 1990; Labrid et al. , 1992).

Este efecto también ha sido estudiado sobre las plaquetas, observandose ex vivo, tras
la administración aguda y crónica de tianeptina, un aumento de la captación de
serotonina por las plaquetas, tanto en los animales como en el hombre (Mocaër et al. ,
1988a). Este incremento en la captación de serotonina es consecuencia de un
incremento de la Vmax, sin modificación de la Km (Kato y Weitsch, 1988; Mocaër et
al. , 1988a).

La investigación de la unión del fármaco a los diferentes subtipos de receptores de
serotonina mostró que no se une al receptor 5-HT1A en el hipocampo, ni al receptor
5-HT1B en el estriado y cortex frontal. Tampoco a los 5-HT2 en el hipocampo, cortex
frontal y sistema límbico, ni a los receptores 5-HT presinápticos (Hamon et al. , 1989;
Labrid et al. , 1992).

También se observó que, tras la administración crónica de tianeptina, no se producía
alteración de los receptores ß-adrenérgicos ni de los receptores serotoninérgicos 5-

HT2 (Kato y Weitsch, 1988). Y tampoco se modifica ni el número ni la afinidad de
estos receptores, ni la estimulación de la adenilciclasa inducida por isoproterenol
(Mocaër et al. , 1988a). Además, se encontró que no afecta a los receptores
dopaminérgicos en el estriado, receptores 1, 2 y ß en el cortex, receptores GABA,
glutamato, benzodiacepínico, muscarínico, histamínico e imipramínico o a los canales
del calcio (Kato y Weitsch, 1988).

La tianeptina presenta, por tanto, un perfil neuroquímico claramente diferente al de
los ISRS. Al contrario de lo que hacen la fluoxetina y similares, aumenta la
recaptación de 5HT, y su acción se ha relacionado con la modulación de la
transmisión glutamatérgica (Kole et al. 2002)

Este es un ejemplo que apunta hacia la debilidad de la hipótesis monoaminérgica por
déficit de monoaminas.

Farmacocinética

La tianeptina sufre una amplia metabolización por dos vías principales, la ß oxidación
de la cadena lateral y la N-desmetilación. Los principales metabolitos son moléculas
análogas con una cadena lateral de C5 y C3 átomos y un derivado N-desmetilado.
Presenta una vida media de eliminación corta de aproximadamente 2. 5 horas y una
excreción renal de 0. 4 ml/min (Royer et al. , 1988).

Consecuentemente, no utiliza el citocromo P450 en su metabolismo, lo que supone
una importante ventaja frente a otros antidepresivos. De esta manera, al no competir
por el uso de esta vía, mantiene sin modificar los niveles sanguíneos de la mayoría de
las drogas. Esta característica diferencial permite su administración conjunta con
otros fármacos, pues no tiene interacciones medicamentosas, resultando de gran
utilidad en el tratamiento de pacientes polimedicados y en la depresión del paciente
alcohólico.

Este punto se ve favorecido por el hecho de que, en su vía metabólica, la tianeptina no
tiene primer paso hepático, lo que permite administrarla en forma segura en pacientes
deprimidos con hepatopatías.

Neuroplasticidad adaptativa

La tianeptina, por otro lado, produce unos originales efectos electrofisiológicos que
están de acuerdo con el aumento en la recaptación de la serotonina observado ex vivo
en los sinaptosomas del hipocampo y cortex de ratas: induce activación de las células
piramidales CA1 del hipocampo que están inervadas por las neuronas del locus
coeruleus y el rafe dorsal, a diferencia de otros antidepresivos utilizados en la clínica,
que producen inhibición (Dresse y Scuvée-Moreau, 1988; Dresse et al. , 1991).

Además, se ha demostrado recientemente que la tianeptina interviene en la
regeneración neuronal hipocampal en cerebros de ratón y mono sometidos a estrés
psicosocial inducido experimentalmente. Estos efectos se miden en la reversión de la
reducción en el volumen hipocampal, en la proliferación celular del giro dentado y en
la arborización dendrítica inducidas por estrés (Czeh et al 2001; ver revisión en
Dranovsky and Hen, 2006).

Neurogénesis en el hipocampo del cerebro de ratón (Mus sp. ) El estrés reduce la arborización basal de las dendritas apicales y la
proliferación celular en el giro dentado. Se observa como la Tianeptina revierte el efecto del estrés, mientras que los inhibidores
de la recaptación de serotonina no lo hacen. Extraído de Dranovsky and Hen, 2006.

Endocrinología

Con respecto a los efectos endocrinos, los estudios realizados muestran que la
tianeptina produce un aumento de la secreción de corticosterona y de renina, así como
una reducción de la elevación de la ACTH (hormona adrenocorticotrópica) y de la
corticosterona inducidas por stress (Levy y Van de Kar, 1992).

Aportaciones terapéuticas

La tianeptina ofrece una seguridad terapéutica satisfactoria y, al no inducir sedación,
permite la normalidad de la vida activa. Además, no produce efectos anticolinérgicos,
ni siquiera en pacientes ancianos. Por otro lado, no se ha visto que altere parámetros
hematológicos, renales ni hepáticos. Presenta la ventaja de no inducir signos de
dependencia física o psicológica cuando se interrumpe el tratamiento (Delalleau et al. ,
1988).

Asimismo, carece de efectos colaterales cardíacos, no produciendo hipotensión
postural, taquicardia ni otros trastornos de la conducción, por lo que puede ser
considerado un fármaco útil para el tratamiento de la depresión en pacientes con
enfermedad cardíaca concomitante (Juvent et al. , 1990; Lasnier et al. , 1991).

La tianeptina muestra, por tanto, un perfil terapéutico que no parece estimulante ni
sedante, por lo que puede situarse en una posición intermedia entre los antidepresivos
conocidos (Lôo and Deniker, 1988).

Conclusiones y Discusión

La tianeptina muestra propiedades antidepresivas con un perfil psicofarmacológico
favorable, encontrándose desprovista de los efectos adversos atropínicos (típicos de
los antidepresivos tricíclicos) que podrían limitar su uso en la terapéutica humana.
Por otro lado, Czéh et al. (2001) demuestran que la tianeptina revierte los cambios
estructurales inducidos en un modelo de depresión en primates, caracterizados por
alteraciones en la proliferación neuronal e inhibición de la neurogénesis en el
hipocampo, que aportan las bases celulares del deterioro de la plasticidad neuronal en
los pacientes deprimidos.

Estos datos abren grandes posibilidades terapéuticas, pues se puede interpretar que
algunos antidepresivos, la tianeptina en nuestro caso, pueden prevenir algunas de las
alteraciones neurobiológicas de la depresión, además de aliviar los síntomas afectivos
(Sapolsky 2001 y Czéh et al. 2001).

D'Sa y Duman (2002), en una revisión reciente sobre la plasticidad adaptativa
inducida por los antidepresivos, sugieren que los efectos del tratamiento antidepresivo
crónico podrían estar mediados por la modulación de las cascadas de señales
intracelulares, contrarrestándose de este modo la muerte celular, aumentando la
neurogénesis y mediando adaptaciones a largo plazo. CREB y BDNF serían las
moléculas mediadoras de la respuesta terapéutica. Todo esto apoya la hipótesis de que
en la depresión hay un fallo de la plasticidad neural (D'Sa and Duman 2002).

La tianeptina es un psicofármaco con un novedoso perfil farmacológico y clínico. La
característica principal es que además de poseer un potente efecto antidepresivo,
ofrece un efecto ansiolítico adicional que no produce sedación. Esta ventaja se
traduce en menor coprescripción de fármacos ansiolíticos, evitando los efectos
adversos de los mismos.

No se une a ningún receptor, evitando los efectos anticolinérgicos adversos, no
produce sedación, no modifica el peso, no produce disfunción sexual.

Otro punto a resaltar es la acción específica de tianeptina en el daño ocasionado en el
estrés. En modelos experimentales, se comprobó la protección de la tianeptina sobre
las células del hipocampo, evitando la atrofia de las dendritas ocasionadas por el
estrés crónico. Esta característica, relacionada con la neuroplasticidad, posiciona a
tianeptina como un fármaco de elección en los casos de trastornos ocasionados por
estrés crónico, y en los casos asociados con deterioro cognitivo.

Por su original mecanismo de acción, la tianeptina previene en el hipocampo el daño
provocado por la excitabilidad neuroplástica.

Perspectivas

Desde 1981. año en el que la tianeptina fue sintetizada por los investigadores
franceses Antoine Deslandes y Michael Spedding, los laboratorios Servier han
desarrollado la patente y la han comercializado en algunos países de Europa, América
Latina y Asia (Stablon®, Coaxil®, Tatinol®, Ardix®, etc. ).

La patente mencionada expiró en Norteamérica. Y conseguir la nueva licencia del
producto en USA requeriría, al menos:

gran cantidad de costosos ensayos clínicos para su aprobación por la FDA,

superación del habitual escepticismo de los reguladores americanos respecto
al calibre de la ciencia médica europea, y

comercialización del fármaco a bajo precio, debido a los competidores
genéricos.

Ante esta situación, las perspectivas respecto al desarrollo de las posibilidades de
investigación que podría abrir la tianeptina parecen presentarse, lamentablemente,
bastante limitadas.

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