Papel del glutamato en la regulación de la conducta agresiva en modelos animales.

PAPEL DEL glutamato EN LA REGULACIÓN DE LA conducta AGRESIVA EN MODELOS
ANIMALES

José Francisco Navarro; Vanessa De Castro; Mercedes Martín-López
Universidad de Málaga
navahuma@uma. es

Agresión, glutamato, modelos animales, receptores mGlu

RESUMEN:

En este trabajo se presenta una revisión actualizada del papel del glutamato en la regulación
de

la

conducta

agresiva

en

animales

de

experimentación.

El

glutamato

es

el

principal

neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central. Una vez liberado desde las vesículas
presinápticas, se une a receptores postsinápticos ionotrópicos (NMDA, AMPA y kainato). Asimismo,
activa receptores metabotrópicos (mGluR) que modulan su liberación, la respuesta postsináptica, así
como la actividad de otras sinapsis. Tanto los receptores ionotrópicos como los receptores
metabotrópicos (mGlu) de glutamato han sido implicados en la modulación de la conducta agresiva
en modelos animales. En este sentido, estudios recientes han encontrado una reducción de la
agresión en ratones que carecen de la subunidad GluR-A de los receptores AMPA. Asimismo, los
receptores mGlu del grupo I (mGlu1 y mGlu5) han sido también claramente involucrados en la
regulación de la agresión en roedores, utilizando un modelo animal de agresión inducida por
aislamiento. Estos resultados sugieren una marcada implicación del glutamato en el control de la
conducta agresiva.

El ácido glutámico es el principal neurotransmisor excitador en el sistema nervioso central. Se
libera a partir de vesículas presinápticas y activa receptores ionotrópicos postsinápticos (NMDA,
AMPA

y

kainato)

regulando

la

transmisión

sináptica

rápida.

Asimismo,

activa

receptores

metabotrópicos (mGlu), que modulan su liberación, la respuesta postsináptica y la actividad de otras
sinapsis.

receptores IONOTRÓPICOS DE glutamato (iGluR)
Se conocen tres tipos de receptores ionotrópicos. Fueron caracterizados después de que
identificaran los agonistas que los activaban selectivamente. Así, tenemos los receptores NMDA
(ácido

N-metil

D-aspartato),

isoxazolpropiónico)

y

los

los

receptores

receptores

AMPA

kainato

(ácido

-amino-3-hydroxi-5-metil-4-

(ácido

2-carboxi-3-carboximetil-4-

isopropenilpirrolidina). Los receptores iGlu forman un canal catiónico que permite el paso selectivo
de iones sodio (Na+), potasio (K+) o calcio (Ca2+), produciendo una despolarización de la neurona. A
pesar de las diferencias que existen entre los grupos, como por ejemplo que sólo comparten un 2030% de idénticas subunidades de aminoácidos, tienen características estructurales comunes. De
esta forma, son complejos macromoleculares que constan de un dominio extracelular amino
terminal y cuatro dominios membranales (1, 2, 3 y 4) que dan paso a un dominio intracelular
carboxilo terminal. Los segmentos 1, 3 y 4 son transmembranales mientras que el 2 no llega a
traspasar la membrana sino que forma una especie de horquilla, una reentrada desde y hasta el
citoplasma. El sitio de unión del agonista esta localizado entre la región extracelular amino terminal
y el bucle extracelular que forman los segmentos transmembranales 3 y 4 [1, 2].

Los receptores NMDA están constituidos por siete subunidades: NR1, NR2A-D y NR3A-B. Su
funcionalidad parece que depende de la combinación NR1 / NR2 o bien NR1 / NR2 / NR3. De este
modo, las subunidades NR3 no tienen ninguna función cuando se expresa sólo con el NR1 o sólo con
el NR2. En cambio, cuando se expresa con ambos a la vez, suprimen la conductancia del canal de
NMDA y la permeabilidad al Ca2+. Puesto que los receptores son exclusivamente canales iónicos
controlados por ligando, se necesitan dos co-agonistas en los sitios de unión de la glicina y el
glutamato. Estudios electrofisiológicos han evidenciado que la activación del receptor NMDA requiere
como mínimo la ocupación de dos sitios de unión independientes de glicina y dos independientes de
glutamato, localizados en el NR1 y NR2, respectivamente. En los receptores que contengan las tres
subunidades, probablemente el NR3 sustituirá a uno de NR2. Existen numerosos compuestos que
pueden inhibir, activar o aumentar la función de este receptor. En cuanto a los agonistas, a modo de
ejemplo podemos citar, con respecto a los que ejercen su acción sobre los sitios de unión del
glutamato, el NMDA mismo, el L-Aspartato o el quinolinato. Para los sitios de unión de la glicina
tenemos la D-Serina; pero cualquier derivado de la glicina sería igualmente válido. Con respecto a
los antagonistas, se han sintetizado un gran número de ellos. Los que reconocen el sitio del
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glutamato constan conformacionalmente de ácidos alfa-amino carboxílicos y un grupo ácido omegafosfórico como el D-AP5 y el CGS 19755. Para el sitio de reconocimiento de la glicina, la mayoría son
derivados del ácido kinurénico (MDL-105) o de la pirrodilona (HA-966) aunque éstos últimos tienen
unos niveles mas moderados de selectividad. Finalmente, también existen moduladores alostéricos
positivos. Los primeros que se describieron fueron las poliaminas, espermita y espermidina. Parece
que actúan a través de dos mecanismos: uno dependiente de glicina, aumentando la afinidad del
receptor para la glicina, y otro independiente de glicina que se mantiene en concentraciones
saturadas de glicina y solo está presente en los receptores que contienen la subunidades NR2B. El
magnesio mimetiza todos los efectos potenciadotes de la poliaminas y debe ser un ligando
endógeno. Otro potenciador de los receptores NMDA, que actúan a través de diferentes
mecanismos, es el neuroesteroide endógeno sulfato de pregnenolona. Por su parte, los receptores
AMPA están compuestos por una familia de cuatro subunidades, GluR1-4. Como los receptores
NMDA, probablemente tengan una composición heteromérica. La subunidad GluR2 juega un papel
importante en la determinación de la permeabilidad al Ca2+, de modo que los receptores que no
contengan esta subunidad son permeables al Ca2+. La arginina es la responsable de conferir la
impermeabilidad al calcio. Además, existen dos diferentes conformaciones espaciales llamadas Flip y
Flop, lo que aumenta su complejidad. Y, por último, los receptores Kainato lo componen dos
subunidades familiares relacionadas, GluR5-7 y KA1-2. Una vez más, es posible que los receptores
nativos sean probablemente combinaciones tetraméricas, posiblemente tanto hetero- como
homoméricas. No obstante, los estudios obtenidos a través del uso de agonistas y antagonistas no
terminan de aclarar la composición de estos receptores, así como tampoco los estudios con ratones
"knockout" han resuelto completamente esta cuestión [1, 2].

Los receptores ionotrópicos son los más abundantes de todo el sistema nervioso central de
los mamíferos. En concreto, los receptores NMDA se localizan predominantemente en el
prosencéfalo, como la corteza y el hipocampo. Los niveles más altos se aprecian en la región CA1
del hipocampo. También se encuentran en el mesencéfalo, cerebelo y médula espinal. Los
receptores AMPA se encuentran principalmente en las células piramidales del hipocampo y giro
dentado,

corteza

cerebral

y

intensamente expresados en la

cerebelo.

Finalmente,

los

receptores

Kainato

aparecen

más

región CA3 del hipocampo, estrato granular del cerebelo y en la

médula espinal [3].

receptores METABOTROPICOS DE glutamato (mGLU)

Hasta la fecha, se han descrito ocho subtipos de receptores metabotrópicos del glutamato
(mGluR1-8), divididos en tres grupos diferenciados en base a su homología en la secuencia de
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aminoácidos, los mecanismos de transducción de señales, al sistema de segundos mensajeros al que
se acoplan y a su farmacología. Así, tenemos los receptores metabotrópicos del grupo I, que incluiría
al mGlu1 y mGlu5, acoplándose a

proteínas Gq y estimulando la fosfolipasa C, los del grupo II,

formado por los receptores mGlu2 y mGlu3 y, por último, los del grupo III, en el que estarían
incluidos los receptores mGlu4, 6, 7 y 8. Estos dos últimos grupos se acoplan a proteínas Gi/Go e
inhiben la adenilciclasa. Los receptores del grupo I se localizan fundamentalmente a nivel
postsináptico, y su activación incrementa la excitabilidad, mientras que los receptores de los grupos
II/III son generalmente presinápticos, y su activación reduce la liberación de glutamato [1, 4-7].

Numerosos estudios utilizando técnicas histoquímicas de hibridación "in situ", así como
técnicas inmunohistoquímicas han evidenciado distintos patrones de distribución del ARN, y de
inmunoreacticvidad para los ocho subtipos de receptores mGlu en el sistema nervioso central de
mamíferos, especialmente en ratas y ratones. Cada subtipo de receptor exhibe un patrón de
expresión definido en diversas regiones cerebrales. En las neuronas, los receptores mGlu1 y mGlu5
se localizan generalmente en las densidades postsinápticas y modulan la eficacia de la transmisión
postsináptica, mientras que los receptores mGlu2/3, mGlu4, mGlu7 y mGlu8 se encuentran
principalmente a nivel presináptico, regulando la liberación del neurotransmisor. Asimismo, se han
localizado receptores mGlu en células gliales, donde su activación ejerce una variedad de efectos
que pueden ser cruciales para la interacción neurona-glía bajo condiciones fisiológicas y patológicas
[8]. Por otro lado, datos recientes indican que la función de los receptores mGlu no se circunscribe a
la regulación de la transmisión sináptica. De hecho, estos receptores se expresan en una amplia
diversidad de células periféricas, incluyendo hepatocitos, células pancreáticas, osteoblastos y células
del sistema inmunitario [9].

Estudios utilizando técnicas histoquímicas y de autorradiografía han evidenciado una extensa
distribución a lo largo del SNC del ARNm e inmunorreactividad para los receptores mGlu1, mGlu5,
mGlu3 y mGlu7, mientras que para los receptores mGlu2, mGlu4 y mGlu8 se encuentra más
restringida a regiones cerebrales específicas. En concreto, los receptores mGlu1 se expresan más
intensamente en las células de Purkinje de la corteza cerebelosa, bulbo olfativo, células granulares
del giro dentado, neuronas piramidales de CA3, neocorteza, así como en neuronas del septum
lateral, globus pallidus, núcleo entopeduncular, pálido ventral, núcleo preóptico magnocelular,
sustancia negra, núcleo coclear dorsal, sustancia gris periacueductal, amígdala, tálamo y algunos
núcleos hipotalámicos (área lateral, supraóptico y paraventricular). Por su parte, los receptores
mGlu5 exhiben también una extensa distribución cerebral, con una mayor expresión en regiones
telencefálicas, incluyendo la corteza cerebral, hipocampo, subículo, bulbo olfatorio, estriado,
accumbens, núcleo septal lateral y amígdala. El ARNm para los receptores mGlu2 se distribuye en
regiones más limitadas del SNC, en comparación con el mGlu1, mGlu5 y mGlu3, con una elevada
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expresión en los cuerpos celulares de la mayoría de las estructuras del sistema límbico del
prosencéfalo (incluyendo algunos núcleos talámicos, giro dentado del hipocampo, núcleo mamilar
medial y amígdala), así como en la corteza cerebelosa y el bulbo olfatorio. Aunque existe cierto
solapamiento, como en el hipocampo y en la amígdala, la expresión del ARNm para los receptores
mGlu3 parece estar más dispersa. Por otro lado, la expresión de los receptores mGlu4 es más
intensa en corteza cerebelosa, estructuras olfatorias, septum lateral, núcleos talámicos, núcleo
mamilar lateral y motoneuronas espinales. El ARNm de los receptores mGlu6 se restringe a la retina,
sin aparente expresión en otras regiones cerebrales. Los receptores mGlu7 tienen su expresión más
prominente en bulbos olfativos, neocorteza, hipocampo, estriado, accumbens, claustro, amígdala,
región preóptica, hipotálamo, corteza cerebelosa, numerosas estructuras de la parte inferior del
troncoencéfalo y asta dorsal de la médula espinal. Por último, los receptores mGlu8 se expresan de
manera más restringida, en comparación con los mGlu7, especialmente en bulbos olfativos, corteza
piriforme, núcleos pontinos y núcleo reticular lateral del bulbo raquídeo [10, 11].
La diversidad molecular de receptores mGlu se traduce en una variada implicación funcional
Así, por ejemplo, estudios preclínicos recientes indican que los agonistas de los receptores mGlu2/3
y los antagonistas mGlu5 podrían ser de utilidad para el tratamiento de trastornos de ansiedad y por
abuso de drogas, mientras que los agonistas mGlu2/3, además, parecen ser eficaces en modelos de
psicosis. Igualmente, es interesante señalar que diversos ligandos de los receptores mGlu5 podrían
mejorar la cognición y ser de utilidad en el tratamiento de los síntomas negativos de la
esquizofrenia, mientras que los antagonistas de los receptores mGlu2/3 parecen tener actividad en
modelos animales de depresión. En contraste, es mucho menos conocido el posible papel de otros
receptores mGlu (mGlu1, 4, 7, y 8) en los trastornos psiquiátricos [12-18].

glutamato Y conducta AGRESIVA

Diversos estudios realizados con modelos animales han involucrado al neurotransmisor
glutamato en la regulación de la conducta agresiva, especialmente a través de su interacción con
receptores ionotrópicos NMDA y AMPA. Así, en los primeros trabajos en los que se examinó la
administración de antagonistas del receptor NMDA del glutamato, como la fenciclidina (PCP) o la
dizocilpina (MK-801), se evidenciaron cambios en la conducta agresiva de los animales, aunque con
resultados contradictorios, observando un efecto tanto proagresivo como antiagresivo, dependiendo
de los agentes farmacológicos utilizados, las dosis administradas y la especies animales elegidas
como sujetos experimentales [19, 20]. En un estudio reciente, además, se ha constatado un
aumento de la agresión en ratas subcrónicamente tratadas con PCP (10 mg/kg) [21].

Por otro lado, Belozertseva & Bespalov [22], utilizando un modelo de agresión inducida por
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aislamiento, analizaron el efecto de agentes que actuaban sobre el receptor NMDA con
características

farmacodinámicas

distintas:

antagonistas

no

competitivos

(PCP,

MK-801),

antagonistas con poca afinidad por el receptor NMDA (memantina y MRZ 2/579) y antagonistas
competitivos (D-CPPene). Los resultados mostraron que, a dosis bajas, aunque sin diferencias
significativas, se apreciaba una tendencia proagresiva tras la administración de antagonistas no
competitivos del receptor NMDA. Todos los agentes que demostraron un efecto antiagresivo lo
hacían a dosis a las que también producían déficits en la actividad motora, y la mayoría de ellos no
aumentaba las conductas sociales no agresivas, a excepción del D-CPPene, único antagonista
competitivo evaluado.

Una reciente línea de investigación está centrando en la manipulación de la enzima
dipeptidasa acídica (NAALADasa), que interviene en la formación de glutamato en el SNC. Esta
enzima se caracteriza por hidrolizar al neuromodulador N-acetil-aspartilglutamato (NAAG) y
convertirlo en glutamato y N-acetilaspartato, con lo que su inhibición impide la trasformación de
NAAG en glutamato, disminuyendo de este modo la cantidad de glutamato cerebral. Así, Lumley et
al. [23] observaron que tras la administración de GPI-2232, agente farmacológico que actúa
inhibiendo la enzima NAALADasa, se producía un efecto antiagresivo, utilizando un modelo de
agresión inducida por aislamiento. La inhibición de esta enzima provoca una disminución del
glutamato cerebral por distintas vías. Por un lado, la no trasformación de NAAG en glutamato, hace
que decaiga el nivel de glutamato en el SNC y, por otra parte, esta inhibición origina una
acumulación de NAAG en el cerebro, y esta sustancia podría actuar como agonista total para los
receptores presinápticos mGlu3 del glutamato, siendo además un agonista parcial de los receptores
NMDA.

El receptor AMPA ha sido también implicado en la regulación de la conducta agresiva. En
concreto, en un primer estudio, Vekovischeva et al. [24] encontraron una reducción de la conducta
agonística en ratones machos que carecían de la subunidad GluR1 de este receptor. En un trabajo
posterior, se comparó el efecto de distintos antagonistas del receptor AMPA, dos de ellos
competitivos y poco selectivos (CNQX y NBQX) y uno no competitivo y muy selectivo (GYKI 52466),
sobre la conducta agresiva de dos grupos de ratones que diferían en sus niveles de agresión innata.
Los resultados obtenidos pusieron de manifiesto que la administración de antagonistas competitivos
disminuía el componente "morder" de la conducta de ataque en los dos grupos de ratones, mientras
que la administración del antagonista

no competitivo producía una disminución de todos los

componentes de la conducta de ataque en ambos grupos. Aunque todos ellos ocasionaron una
disminución de alguna categoría de la conducta agresiva, también incrementaron los niveles de
ansiedad durante el encuentro agonístico [25]. Asimismo, otros fármacos que actúan (al menos
parcialmente) modulando la actividad de los receptores AMPA, como el topiramato, han demostrado
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también efectos antiagresivos en modelos animales [26].

En roedores, se ha localizado actividad glutamatérgica en diversas regiones cerebrales
implicadas en la conducta agresiva, incluyendo el hipotálamo o la amígdala medial [27]. Por
ejemplo, en ratas, la denominada "área de ataque hipotalámica" (ATH) posee una densa actividad
glutamatérgica [28], y la infusión de l-glutamato en una región homóloga hipotalámica en el gato
activa una respuesta agresiva [29]. La naturaleza excitatoria del sistema glutamatérgico sobre la
agresión ha sido ligada a la acción del glutamato en receptores ionotrópicos NMDA, AMPA y kainato.
En este sentido, en ratas, la coinfusión de un agonista del kainato y un antagonista GABA-A en el
ATH parece elicitar conductas de ataque, mientras que la administración periférica de antagonistas
NMDA bloquea la agresión inducida por la retirada de morfina en ratones [30]. Respecto a la familia
de receptors AMPA, como señalamos con anterioridad, la subunidad GluR1 parece jugar un
destacado papel en la facilitación de la agresión, habiéndose descrito expresión ARNm para dicha
proteína en regiones hipotalámicas y límbicas, incluyendo los núcleos hipotalámicos anterior, medial
y ventrolateral, septum lateral, y núcleos amigdaloides. Asimismo, los receptores que contienen la
subunindad GluR1 co-localizan dentro de neuronas que expresan el receptor androgénico en el
hipotálamo y estructuras límbicas [31].

En

contraste

metabotrópicos

de

con

los

glutamato

receptores
(mGlu)

en

ionotrópicos,
la

el

modulación

posible
de la

papel
agresión

de
no

los
es

receptores
conocido.

Recientemente, hemos comprobado en nuestro laboratorio que la administración aguda de
antagonistas selectivos de los receptores mGlu5 (MPEP; 5-25 mg/kg, ip) y mGlu1 (JNJ16259685;
0. 125-8 mg/kg) produce una potente reducción de las conductas ofensivas (amenaza y ataque), sin
afectar a la motilidad, en un modelo animal de agresión inducida por aislamiento, indicando un papel
de dichos receptores en la regulación de la agresión [32, 33]. Asimismo, los resultados obtenidos en
dos experimentos preliminares con ligandos selectivos de los receptores mGlu2/3 (LY379268) y
mGlu7 (AMN082) sugieren que estos receptores podrían estar también implicados en la agresión
[34, 35]. En la tabla 1 se presenta un cuadro-resumen con los experimentos que han examinado el
papel de los receptores mGlu en la conducta agresiva en modelos animales.

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tabla 1. receptores metabotrópicos de glutamato (mGlu) y conducta agresiva
_____________________________________________________________________

GRUPO

SUBTIPO

mGlu1

LIGANDO

AUTORES

0. 125 - 8
mg/kg

1- Disminución conductas
ofensivas (amenaza y
ataque) y escarbar.
2- Aumento exploración no
social.
3- Sin inmovilidad.

Potente efecto
antiagresivo con
todas las dosis

Navarro et al. ,
2008 [33]

5 - 25 mg/kg

1- Disminución conductas
ofensivas (amenaza y
ataque).
2- Aumento conductas
exploratorias (exploración no
social e investigación social.
3- Sin inmovilidad.

1- Potente efecto
antiagresivo con
todas las dosis.
2- Efecto
ansiolítico.

Navarro et al. ,
2006 [32]

0. 25 - 4
mg/kg

1- Disminución conductas
ofensivas y escarbar (2 y 4
mg/kg).
2- Inmovilidad (4 mg/kg)

1- Acción
antiagresiva (2 y
4 mg/kg).
2- Efecto
inespecífico (4
mg/kg)

Navarro et al. ,
2009 [34]

AMN082
(agonista)

0. 5 - 4 mg/kg

1- Disminución conductas
ofensivas y escarbar (4
mg/kg).
2- Aumento conductas
exploratorias (expl. a
distacia y expl. no social)(4
mg/kg)
3- Sin
inmovilidad

1- Acción
antiagresiva (4
mg/kg).
2- Posible fecto
ansiolítico (4
mg/kg)

Navarro et al. ,
2009 [35]

(S)-3, 4-DCPG
(agonista)

2. 5 - 10
mg/kg

Sin significaciones
estadísticas en ninguna
categoría conductual

No está implicado
en la modulación
de la agresión

Navarro et al. ,
2009 [35]

(RS)-3, 4DCPG
(antagonista
mixto AMPA y
agonista
mGlu8)

5 - 20 mg/kg

Sin significaciones
estadísticas en ninguna
categoría conductual

No está implicado
en la modulación
de la agresión

Navarro et al. ,
2009 [36]

grupo I

mGlu5

grupo II

mGlu2/3

mGlu7

grupo III

RESULTADOS
PRINCIPALES

CONCLUSIONES

JNJ16259685
(antagonista)

DOSIS

MPEP
(antagonista)

LY379268
(agonista)

mGlu8

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