Receptores metabotrópicos de glutamato: Potencial terapeútico en la esquizofrenia y la depresión.

RECEPTORES METABOTRÓPICOS DE GLUTAMATO: POTENCIAL TERAPEÚTICO EN LA esquizofrenia Y LA DEPRESIÓN

Vanessa De Castro, Mercedes Martín-López y José Francisco Navarro

Departamento de psicobiología. Facultad de psicología. Universidad de Málaga

Dirección para correspondencia: José Francisco Navarro. Departamento de psicobiología. Facultad de psicología. Universidad de Málaga. Campus de Teatinos s/n. 29071 Málaga. Email: navahuma@uma. es

Resumen

Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) están emergiendo como una posible diana potencial para el tratamiento de numerosas enfermedades psiquiátricas, incluyendo la esquizofrenia y la depresión. En el presente trabajo, presentamos una revisión de los diversos estudios llevados a cabo con distintos compuestos que ejercen su acción sobre los diferentes subtipos de los mGluR. La investigación se centra principalmente en los mGluR del grupo I y II, ya que existen pocos ligandos selectivos para los receptores del grupo III. En concreto, los antagonistas del receptor mGlu5 y los agonistas de los receptores mGlu2/3 han mostrado su eficacia para el tratamiento de los síntomas de la esquizofrenia a través, fundamentalmente, de la modulación de los receptores NMDA y de la regulación de la liberación de glutamato, respectivamente. Además, los moduladores alostéricos positivos (PAMs) ofrecen resultados prometedores para el tratamiento de la esquizofrenia. En cuanto a la depresión, la investigación llevada a cabo demuestra como los tratamientos antidepresivos clásicos afectan a las funciones de los receptores mGluR. Igualmente, se ha evidenciado una fuerte implicación del receptor mGlu5 en la modulación de la depresión, así como de los receptores del grupo II. No obstante, con respecto a este último, son necesarios estudios adicionales ya que se han encontrado efectos antidepresivos tanto con los agonistas como con los antagonistas de los receptores mGlu2/3.

Palabras clave: receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) – esquizofrenia - Depresión

Abstract

Glutamate metabotropic receptors are emerging like a potential target for the treatment of a number of psychiatric diseases, including schizophrenia and depression. In the present work, we review studies carry out with different compounds that act on the diverse subtypes of glutamate metabotropic receptors (mGluR). Research mainly focuses on group I and II of mGluR, more than in group III due to the lack of specific and bioavailable ligands for this group. Concretely, mGlu5 receptor antagonists and mGlu2/3 receptors agonists have shown effectiveness for the schizophrenic symptoms treatment through NMDA receptor modulation and the regulation of glutamate release, respectively. Furthermore, the advent of positive allosteric modulators (PAMs) produces promising results for the schizophrenia treatment. In regard to the depression, classic antidepressant treatment affects mGluR function. Similarly, it has been shown a robust involvement of mGlu5 receptors in the depression modulation, as well as the implication of group II mGluR. Nonetheless, with respect the last one, are necessary additional studies because it has been found antidepressive effects of both antagonists and agonists mGlu2/3 receptors.

Keywords: Glutamate metabotropic receptors (mGluR) - Schizophrenia - Depression

ESQUIZOFRENIA

La esquizofrenia es una enfermedad psiquiátrica devastadora que afecta a un 1% de la población mundial. Los síntomas principales observados en los pacientes esquizofrénicos se dividen en: síntomas positivos (trastornos del pensamiento, delirios, alucinaciones visuales y auditivas, paranoia), síntomas negativos (falta de sociabilidad, anhedonia, apatía, alogia) y daños cognitivos, que incluyen déficits en la percepción, atención, aprendizaje, memoria a corto y a largo plazo y en la función ejecutiva. Actualmente, existen fármacos antipsicóticos que tratan de manera efectiva los síntomas positivos pero que proporcionan efectos modestos sobre los síntomas negativos y los déficits cognitivos. Además, muchos pacientes no responden a estos tratamientos y un gran número de ellos presentan muchos efectos secundarios, como trastornos en la función motora, ganancia de peso y disfunción sexual. El problema principal para desarrollar nuevas aproximaciones terapéuticas para el tratamiento de la esquizofrenia es la ausencia de cambios neuropatológicos moleculares y celulares claros responsables de esta enfermedad (Conn, Lindsley y Jones, 2010; Vinson y Conn, 2012). No obstante, la introducción de clorpromazina en los años 50 y la subsecuente identificación de un amplio número de antipsicóticos adicionales de 1ª y de 2ª generación ha mejorado la calidad de vida de los pacientes con esquizofrenia (Ellenbroek, 2012).

Existen numerosas teorías acerca de su patología. Hasta hace poco, la hipótesis dominante ha sido la excesiva transmisión dopaminérgica en el prosencéfalo como factor clave para la patofisiología, que estaría en la base de la esquizofrenia. Esta hipótesis se apoya fundamentalmente en la observación de que los fármacos antipsicóticos efectivos clínicamente tienen una actividad antagonista sobre los receptores dopaminérgicos D2, y en que la eficacia de estos compuestos están altamente relacionados con su afinidad por los receptores D2 estriatales. Además, las propiedades psicotomiméticas de los agonistas dopaminérgicos indirectos y las alteraciones en la liberación de dopamina estriatal en los pacientes esquizofrénicos refuerzan la implicación de la dopamina en la patofisiología de la enfermedad (Conn, Lindsley y Jones, 2010; Vinson y Conn, 2012).

La observación de que los antipsicóticos actuaban antagonizando los receptores D2 implicaba inicialmente una hiperfunción dopaminérgica en las regiones del estriado y núcleo accumbens (localizaciones principales de los receptores D2 en los terminales dopaminérgicos) para el grupo de síntomas positivos que responde a este tipo de terapia. Esta teoría fue posteriormente revisada para incluir un déficit de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal en los receptores D1; revisión que resultó en una mejor correlación con la presencia de los síntomas negativos y cognitivos (Vinson y Conn, 2012). No obstante, observaciones e investigación adicionales han revelado características de la esquizofrenia que apuntan hacia la implicación de vías glutamatérgicas y de señalización que no son mutuamente excluyentes con la hipótesis que involucra al sistema dopaminérgico.

A finales de los años 80 nació la teoría glutamatérgica. Así, se propuso una hipofunción del receptor NMDA ya que se observó que la glicina (co-agonista del receptor) eliminaba los efectos miméticos de la ketamina y mejoraba la terapia neuroléptica. Al mismo tiempo, se describió una hiperactividad del sistema produciéndose una sobre-regulación de los receptores NMDA así como un aumento de los niveles de glicina en estudios post-mortem. Finalmente, se demostró que los genes relacionados con la vulnerabilidad para la esquizofrenia actúan sobre la transmisión glutamatérgica. Por tanto, estos antecedentes indican claramente una rotunda implicación de sistema glutamatérgico en la patofisiología de la enfermedad y su modulación puede ser una nueva vía para desarrollar nuevos tratamientos (Wierónska y Pilc, 2009).

En concreto, lo que se sabía hacía décadas era que la fenciclidina (PCP), así como otros antagonistas del receptor NMDA (NMDAR), como la ketamina y el compuesto MK-801, eran agentes psicotomiméticos en individuos sanos y exacerbaban todos los grupos de síntomas en los individuos con esquizofrenia. Estas observaciones sugieren una posible disminución de la señalización del NMDAR como explicación de los diversos síntomas observados en este trastorno. Los NMDARs están localizados postsinápticamente en las sinapsis excitatorias y se encuentran ampliamente distribuidos en el cerebro con una notable densidad en las regiones corticales y subcorticales. La activación de los receptores NMDA requiere de los agonistas glutamato y glicina para producir la despolarización de la membrana, dando lugar al flujo de calcio a través del canal del receptor. Este proceso está implicado de forma crítica en la plasticidad sináptica, mecanismo necesario para el aprendizaje y la formación de memoria, y es relevante para los síntomas negativos y los déficits cognitivos observados en la esquizofrenia. Dentro de las regiones asociadas con los síntomas de la esquizofrenia, los NMDARs están localizados en las neuronas GABAérgicas en las regiones subcorticales como el núcleo accumbens (Nac), y en las neuronas glutamatérgicas que proyectan desde el tálamo dorsomedial hasta las neuronas piramidales de la corteza prefrontal (CPF). Los NMDARs de las neuronas GABAérgicas reciben inputs excitatorios desde las aferencias glutamatérgicas y su activación resulta en una regulación inhibitoria de la vía tálamo-cortical. Una reducción de la función de estas neuronas GABAérgicas dan lugar a una deshinibición de la señalización glutamatérgica talamocortical hacia la CPF y, por ende, a un incremento del input glutamatérgico excitatorio hacia las neuronas piramidales en la CPF. En base a este modelo, los antagonistas psicotomiméticos PCP y ketamina de los NMDAR han demostrado que causan un incremento en los niveles extracelulares de glutamato en la CPF y esto, hipotéticamente, tiene que estar relacionado con los efectos de estos agentes en ciertos aspectos de la función cognitiva y la actividad locomotora. Así, un medio de compensación para la señalización disfuncional puede ser una estrategia viable para el tratamiento. Utilizar los NMDARs u otros receptores ionotrópicos de glutamato como dianas directas no se considera una buena opción debido a su amplio papel en la transmisión sináptica a través de todo el SNC y su potencial toxicidad por la sobreactivación de los receptores NMDA. Una manera de regular la transmisión de estos circuitos es a través de los receptores metabotrópicos de glutamato, que están unidos a proteínas G y cuya función es modular la transmisión sináptica y la excitabilidad neuronal. De forma particular, la atención se está centrando en los receptores metabotrópicos (mGluR) mGlu2, mGlu3 y mGlu5, como nuevas estrategias para el tratamiento de la esquizofrenia (Vinson y Conn, 2012).

Los mGluR son relevantes para la esquizofrenia ya que participan en la modulación de la neurotransmisión mediada por los NMDARs. Específicamente, los receptores metabotrópicos del grupo I (mGlu1 y mGlu5) aumentan la liberación de glutamato presináptico, mientras que el grupo 2 (mGlu2/3) disminuye esta liberación de glutamato presináptica. Existe una retroalimentación positiva entre los receptores mGlu5 y NMDA donde la activación del receptores mGlu5 potencia las cascadas generadas por los NMDAR, y la despolarización por los NMDAR resulta en la activación de la serina/treonina proteína fosfatasa que defosforila al receptor mGlu5, invirtiendo la desensibilización del mismo y, de ese modo, permite que el receptor mGlu5 sea despolarizado de nuevo. Los receptores mGlu5 están localizados en la corteza y en el hipocampo, especialmente a nivel postsináptico en las células piramidales de la región hipocampal CA1. Igualmente, se han encontrado en las neuronas GABAérgicas. modelos animales knockout del receptor mGlu5 presentan una disminución del potencial sináptico excitatorio (EPSP) en el hipocampo y un deficiente aprendizaje y potenciación a largo plazo (LTP) dependiente de NMDA, lo que indica que los receptores mGlu5 son necesarios para el mantenimiento normal de la neurotransmisión mediada por los NMDAR. Además, los antagonistas de los receptores mGlu5 aumentan los efectos de los antagonistas de los NMDAR. Por otro lado, los receptores mGlu2/3 disminuyen la liberación de glutamato desde los terminales presinápticos, y probablemente su función es de autoregulación para proteger las neuronas de la excitotoxicidad. Los agonistas de los receptores del grupo II bloquean los efectos de los compuestos psicotomiméticos en la neurotransmisión glutamatérgica. De todas formas, curiosamente, la activación del receptor mGlu2, tiene efectos paradójicos en la liberación de dopamina (DA). Así, la relación entre el glutamato (Glu) y la dopamina es compleja, ya que las neuronas DA del mesencéfalo se activan directamente por Glu y se inhiben indirectamente por los efectos del Glu sobre las neuronas GABAérgicas (Lin, Lane y Tsai, 2012). En resumen, los receptores mGlu5 pueden modular directamente la función del canal de NMDA, mientras que los receptores mGlu2/3 regulan la liberación de glutamato (Moghaddam, 2004).

Por tanto, la activación reducida del receptor NMDA debe jugar un papel crucial en los déficits cognitivos, ya que el bloqueo de estos receptores en pacientes sanos daña el funcionamiento cognitivo de una manera similar a los déficits observados en la esquizofrenia. Aunque existe un debate considerable sobre qué área cortical es más pertinente para la expresión de qué síntoma, hay poca discusión acerca de que la alteración del procesamiento de información está involucrada en la expresión de los déficits cognitivos de la esquizofrenia. Todas la aferencias corticales y conexiones cortico-corticales son glutamatérgicas. Así pues, a pesar de la naturaleza y etiología de la disfunción cortical en la esquizofrenia, las neuronas glutamatérgicas son la vía a través de las cuales la información es procesada de manera disfuncional en la corteza, dando lugar a una conducta desadaptativa. Esto sugiere que, aunque la patología primaria no implique a las sinapsis glutamatérgicas, la modulación de la transducción de señales mediadas por glutamato debe proveer un mecanismo para mejorar la transferencia de la información dentro y desde la corteza (Moghaddam, 2004).

Estudios animales y clínicos recientes nos proporcionan una fuerte evidencia de que agonistas de los receptores metabotrópicos del grupo II (mGlu2 y mGlu3) son efectivos para el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, y los estudios animales sugieren que los agonistas de los receptores mGlu5 pueden ser un nuevo acercamiento para el tratamiento de los principales síntomas de las diferentes categorías (positivos, negativos y cognitivos) para este trastorno (Conn, Lindsley y Jones, 2010). En lo que se refiere a la activación de los receptores mGlu5, estos potencian las respuestas evocadas por NMDA en la corteza y otros tejidos neuronales. El antagonista MPEP, selectivo del receptor mGlu5, bloquea la desporalización de la membrana inducida por NMDA en la neuronas estriatales y corticales. Estos estudios celulares sugieren que la manipulación de los receptores mGlu5 debe influir en los efectos conductuales observados con los antagonistas NMDA en los estudios in vivo. De hecho, numerosas investigaciones sugieren que existe una interacción sinérgica entre los receptores NMDA y mGlu5 a nivel conductual. Específicamente, los antagonistas de los receptores mGlu5 aumentan los efectos de los antagonistas de los receptores NMDA en la hiperlocomoción y en la disrupción de la inhibición prepulso, así como en la memoria de trabajo. Estos resultados sugieren que la activación de los receptores mGlu5 debe ser una estrategia terapéutica efectiva para disminuir la deficiencia del receptor NMDA. No obstante, debido a la rápida desensibilización del receptor mGlu5, los agonistas de este receptor no se consideran una diana terapéutica efectiva. Investigaciones recientes han identificado sitios alostéricos en el receptor mGlu5 que modulan positivamente la función de los receptores mGlu5. Los estudios preclínicos sugieren que estos ligandos deben tener un potencial terapéutico. Así, se espera que esta clase de moduladores alostéricos reduzca los efectos cognitivos de los antagonistas NMDA y sirvan para el tratamiento de los síntomas cognitivos de la esquizofrenia. Por otro lado, basados en numerosos estudios preclínicos y, aunque más limitados, en datos clínicos recientes, los ligandos que activan los receptores mGlu2 y/o mGlu3 deben tener también un valor terapéutico para el tratamiento de los déficits cognitivos de la esquizofrenia. Así, los estudios preclínicos sugieren que los agonistas de los receptores mGlu2/3 disminuyen los efectos conductuales de los antagonistas NMDA, incluidos los daños cognitivos. Como se comentó anteriormente, la activación del glutamato cortical liberado por los antagonistas NMDA es, probablemente, el resultado de una deshinibición del input GABAérgico en las neuronas corticales glutamatérgicas y deben llevar a una sobreactivación de la neurotransmisión de glutamato en los receptores no NMDA y por tanto, a una disrupción del funcionamiento cognitivo. Bloquear este efecto secundario, a través de la reducción del aumento de la liberación de glutamato en la corteza prefrontal, debe proporcionar una estrategia viable para actuar selectivamente sobre los mecanismos que influyen sobre el funcionamiento cognitivo. El mejor ejemplo de esta aproximación farmacológica, que se ha probado en modelos clínicos y preclínicos, implica al ligando LY354740, agonista de los receptores mGlu2/3. En roedores, los agonistas de los receptores mGlu2/3 normalizan el incremento excesivo de glutamato tras el tratamiento con antagonistas NMDA. Además, como se verá más adelante, estas drogas reducen muchos de los efectos conductuales producidos por los tratamientos antagonistas de los receptores NMDA, como la estereotipia y los déficits en la memoria de trabajo. Los moduladores alostéricos positivos de los receptores mGlu2, que deben ser más viables para los tratamientos a largo plazo que los agonistas directos, se han descubierto recientemente (Moghaddam, 2004).

Por consiguiente, aunque es todo un reto descubrir agonistas selectivos para estos receptores, recientemente se han realizado avances en el descubrimiento de moduladores alostéricos positivos selectivos (PAMs) para los receptores mGlu2 y mGlu5. Estos PAMs selectivos de los receptores mGlu tienen las propiedades necesarias para la optimización como candidatos clínicos y poseen un efecto robusto en los modelos animales que predicen eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia (Conn, Lindsley y Jones, 2010). A diferencia de los agonistas de los receptores mGlu2/3 que actúan directamente en el lugar de unión extracelular del glutamato (lugar ortostérico), estos compuestos son altamente selectivos para los receptores mGlu2. Los PAMs de los receptores mGlu2 producen un desplazamiento hacia la izquierda de la curva de dosis-respuesta de la concentración de glutamato, aunque no tienen actividad agonista propia en la mayoría de los sistemas. Dos de los PAMs más caracterizados, LY487379 y BINA, han revelado un lugar de unión en las regiones IV y V de los siete dominios transmembranales (7TM) del receptor mGlu2, identificado por tres aminoácidos críticos para su actividad. Es más, es este sitio de unión dentro de los 7TM el que confiere la selectividad del receptor mGlu2 frente al receptor mGlu3. A día de hoy, las acciones de los múltiples agonistas de los receptores mGlu2/3 y de los PAMs de los receptores mGlu2 se han probado en numerosos modelos animales que son predictivos para la eficacia clínica de los antipsicóticos. De manera notable, estos agentes atenúan muchos de los efectos conductuales y neuroquímicos de la mayoría de las drogas psicotomiméticas usadas en los modelos de psicosis y han demostrado su actividad en otros ensayos indicativos de actividad antipsicótica (Fell, McKinzie, Monn y Svensson, 2012).

En cuanto a los efectos conductuales de los agonistas de los receptores mGlu2/3, estos tienen la habilidad de revertir los efectos de estimulantes locomotores del PCP. Así, el ligando LY354740 demostró que revertía la hiperlocomoción y esterotipia inducida por PCP. Estudios posteriores revelaron que LY354740 y otro agonista del receptor mGlu2/3 estructuralmente relacionado, el compuesto LY379268, bloquearon varios aspectos de la hiperlocomoción inducida por PCP, a dosis que no afectaba a la actividad locomotora espontánea. Estos efectos eran bloqueados a su vez por un antagonista del receptor mGlu2/3, el compuesto LY341495, sugiriendo que los efectos de ambos fármacos eran mediados a través de la activación de los receptores mGlu2/3. Desde la publicación de tales estudios han aparecido otros estudios con agonistas ortostéricos altamente selectivos del receptor mGlu2/3 (p. ej. MSG0008 y MSG0028), confirmando igualmente el bloqueo de las conductas inducidas por PCP en roedores. Otro agonista selectivo reciente, LY404039, ha mostrado bloquear la hiperlocomoción inducida por PCP en ratas hasta 4 horas después de su administración oral y sus efectos fueron revertidos por el bloqueo de LY341495 (Chaki, 2010; Fell et al. , 2012).

Por otro lado, la activación motora inducida por anfetamina es otro modelo comúnmente utilizado de psicosis aguda o de síntomas positivos de la esquizofrenia, y sus efectos conductuales (activación motora y estereotipia) han sido atribuidos al incremento de la actividad dopaminérgica y noradrenérgica en las regiones mesolímbicas, como el núcleo accumbens. Todos los antipsicóticos clínicamente efectivos revierten los efectos estimulantes locomotores de la anfetamina, y esta propiedad ha sido adscrita a su antagonismo de los receptores dopaminérgicos mesolímbicos. Los agonistas de los receptores mGlu2/3 (p. ej. LY354740, LY379268 y LY404039) y los PAMs del receptor mGlu2 (LY487379) también disminuyen ciertos efectos conductuales inducidos por la anfetamina, cuando son administrados a roedores. Como en el modelo de PCP, estos efectos de los agonistas de los receptores mGlu2/3 son revertidos por el pretratamiento con el antagonista selectivo del receptor mGlu2/3 LY341495. Aunque los agonistas de los receptores mGlu2/3 no tienen afinidad por los receptores dopaminérgicos, las neuronas glutamatérgicas regulan el tono dopaminérgico en el núcleo accumbens. Así, los agonistas de los receptores mGlu2/3 deben reducir la liberación de glutamato en el núcleo accumbens y modular de manera indirecta la neurotransmisión DA activando de manera selectiva los receptores mGlu2 de las regiones límbicas hacia el núcleo accumbens. En cuanto a los efectos producidos por la activación o potenciación de los receptores mGlu2/3 sobre el funcionamiento cognitivo, se han obtenido resultados contradictorios en los estudios preclínicos (Chaki, 2010; Fell et al. , 2012). En cambio, en la evaluación clínica no se han observado, con los agonistas de los receptores mGlu2/3, los daños cognitivos o efectos adversos relacionados, ni en los voluntarios sanos ni en los pacientes (Fell et al. , 2012; Marek, 2010). Así lo pone de relieve en su revisión Marek (2010), donde apunta que esta divergencia de los efectos preclínicos que, además, tampoco convergen con las observaciones clínicas, se puede deber a numerosos factores como: (1) diferencias de especies que están en la base de esta disociación de los resultados preclínicos y clínicos y, (2) diferencias entre la forma de cómo se mide la cognición en humanos vs. roedores y primates no-humanos. La mayoría de los estudios preclínicos sugiere que los agonistas de los receptores mGlu2/3 perjudican la cognición. Por otro lado, el agonista del receptor mGlu2/3 LY379268 ha mostrado que mejora de manera efectiva la disrupción cognitiva inducida por el bloqueo de los receptores NMDA en la corteza prefrontal, al menos en una cepa de ratones, usando la prueba de tiempo de reacción serial de cinco elecciones (5-CSRTT). Del mismo modo, LY354740 ha mostrado mejorar los daños en la memoria de trabajo inducida por PCP. Por el contrario, existen numerosos estudios donde el compuesto LY354740 da como resultado el deterioro de la atención y de la memoria de trabajo, tanto en roedores como en primates no-humanos. Además, en un estudio reciente, LY354740 no mejora el daño inducido por PCP en una tarea de memoria de trabajo. Una característica de estas pruebas, donde el compuesto mencionado producía déficit en la atención y en la memoria de trabajo, es el uso de tareas de aprendizaje mantenidas por un programa de refuerzo. A diferencia de lo que ocurre cuando se estudian conductas no operantes con ausencia de refuerzos, donde el ligando LY354740 y un PAM del receptor mGlu2 atenúa los déficits provocados por el tratamiento neonatal de PCP. Así pues, las diferencias de procedimiento utilizadas en las tareas de aprendizaje mantenidas por refuerzo en roedores al contrario que con los estudios humanos, debe ser una posible explicación para las disociaciones preclínicas y clínicas. Igualmente, esta discrepancia en los resultados se puede atribuir a la asunción de que los agonistas de los receptores mGlu2/3 funcionan de manera diferente bajo condiciones normales, comparado con los desequilibrios de los sistemas inducidos por PCP (Chaki, 2010). Por otro lado, las disociaciones entre la mayoría de los estudios animales y humanos pueden estar relacionadas con la expresión específica de especies de los receptores mGlu2/3 en las neuronas dopaminérgicas. Por ejemplo, la expresión de ARNm de mGlu2/3 está localizada en todos los grupos celulares dopaminérgicos del mesencéfalo ventral humano, mientras que en los roedores no. Asimismo, de manera relativa, efectos motivacionales pueden influir en los resultados preclínicos. Por tanto, la extrapolación de los resultados de los agonistas de los receptores mGlu2/3 sobre la función cognitiva en humanos deben ser realizados con cautela. Y tal y como concluye en la revisión, resulta difícil realizar predicciones con respecto a los agonistas y potenciadores de los receptores mGlu2 y/o mGlu3, sobre el deterioro cognitivo asociado a la esquizofrenia, quedando así pendiente buscar cuáles son las diferencias entre especies, así como la necesidad de encontrar ligandos ortostéricos más selectivos y herramientas de medición igualmente más selectivas, que puedan explicar la confrontación de datos (Marek, 2010).

DEPRESIÓN

La carga económica de los trastornos afectivos es inmensa, haciendo a este tipo de trastornos el grupo más costoso de todos los trastornos del sistema nervioso central. La depresión representa incluso un problema social con un rango de prevalencia en torno al 16 % en Estados Unidos y en Europa afecta aproximadamente a unos 30 millones de personas cada año. Con el advenimiento de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) y los antidepresivos tricíclicos (ATCs) en los años 50, el tratamiento de la depresión fue toda una revolución, pero prácticamente no ha avanzado mucho desde entonces. (Chaki, Ago, Palucha-Paniewiera, Matrisciano y Pilc, 2012). Así, los sistemas monoaminérgicos (serotonina, norepinefrina y dopamina) han recibido la mayor parte de la atención y la mayoría de las dianas terapeúticas apuntan hacia estos sistemas. En general, los antidepresivos ejercen inicialmente sus efectos a través del incremento de los niveles extracelulares de las monoaminas en la hendidura sináptica. Actualmente, los fármacos usados son poco adecuados para los pacientes depresivos, particularmente para aquellos diagnosticados con depresión resistente a los tratamientos (DRT). Los antidepresivos (ADs) se caracterizan por un inicio de acción lento (3-4 semanas), una pobre eficacia (30-50 % de éxito) y, aproximadamente, un 30% de los pacientes son resistentes a los tratamientos. Además, los numerosos efectos adversos de los ADs crean, incluso, problemas en los pacientes deprimidos. Todavía no se conoce al completo la patofisiología de la depresión, a pesar de los aproximadamente 50 años de investigación intensa por lo que es muy necesario investigar más allá de los sistemas monoaminérgicos para, por un lado, entender mejor la patofisiología de la depresión y, por otro lado, encontrar mejores fármacos (Chaki et al. , 2012; Hashimoto, 2009).

La investigación llevada a cabo a lo largo de los últimos 15 años ha aportado numerosa evidencia indicando una fuerte implicación de la neurotransmisión glutamatérgica tanto en la patofisiología de la depresión como en la acción terapéutica de la mayoría de las drogas antidepresivas. Al igual que en la ansiedad, los experimentos llevados a cabo con bloqueadores del receptor de NMDA fueron desestimados para posteriores estudios. Así, los receptores mGlu son una buena alternativa para conseguir un efecto antidepresivo mediante la atenuación de la neurotransmisión de glutamato (Wierónska y Pilc, 2009).

La investigación clínica y preclínica ha sugerido pues, que los aminoácidos excitadores y sus receptores, entre otros neurotransmisores (serotonina y noradrenalina) y neuropéptidos (CRF), están implicados en la depresión y en la actividad antidepresiva (Hashimoto, 2009; Lesage y Steckler, 2010). Existen numerosas investigaciones donde muestran alteraciones de los niveles de glutamato en la sangre y en el líquido cefalorraquídeo, lo que sugiere que existe una anomalía en el ciclo glutamina/glutamato y neurona/glía. Además, el uso de potenciadores para los transportadores de glutamato (EAAT2) en los astrocitos podría ser una novedosa alternativa de los actuales fármacos terapéuticos (Hashimoto, 2009). Por otro lado, estudios post-mortem han demostrado que los niveles de los sitios de unión de los receptores NMDA y que la expresión de las subunidades NR2A y NR2B eran reducidos en la corteza prefrontal. Estudios de neuroimagen han mostrado que los niveles de glutamato estaban reducidos en la corteza cingulada anterior. Como resultado de la disminución del input excitatorio desde las regiones corticales, la expresión de NR2A y NR2C fue incrementada en la amígdala lateral y locus coeruleus, respectivamente. El tratamiento antidepresivo por medio de la supresión del sueño MOR o la terapia electroconvulsiva (TEC) produce aumento de los niveles de glutamina en las regiones pontina y amígdala, respectivamente. Ya en los noventa, los antagonistas de los receptores NMDA mostraron una actividad antidepresiva en modelos animales y en algunos ensayos preclínicos. Posteriormente, se encontró que una única dosis de ketamina producía un efecto antidepresivo rápido y robusto (Hashimoto, 2009; Lesage y Steckler, 2010). Se hipotetizó que si los antagonistas del receptor NMDA eran eficaces para el tratamiento de la depresión, entonces, los antagonistas de los receptores metabotrópicos de glutamato podrían ser igualmente eficaces, pero con menos efectos secundarios y menos severos.

Basado en esta hipótesis glutamatérgica de la depresión, se ha examinado el efecto del tratamiento antidepresivo en las respuestas excitatorias mediadas por los receptores del grupo I. Así, los datos bioquímicos y electrofisiológicos han evidenciado que la exposición repetida de los tratamientos antidepresivos disminuía la sensibilidad de los mGluR del grupo I (Pilc, Chaki, Nowak y Witkin, 2008). Por ejemplo, la TEC o el tratamiento antidepresivo subcrónico inhibía tanto la acumulación de AMPc inducida por ibutonato (agonista del receptor NMDA) como la interacción entre ibutonato y noradrenalina. La activación de los mGluR del grupo I por ACPD o DHPG, que causaba un incremento de la actividad de las neuronas desde la región CA1 del hipocampo en ratas, era inhibida por la administración subcrónica de imipramina (un ATC) y por sesiones de TEC (Lesage y Steckler, 2010; Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al. , 2008). La inmunoreactividad del receptor mGlu1α aumentó después de múltiples sesiones de TEC en las regiones CA del hipocampo, siendo más pronunciado el efecto en la región CA3. La expresión del receptor mGlu5a se incrementó significativamente tras la administración subcrónica de imipramina en CA1 y tras la administración subcrónica de TEC en CA3. Así, la observación de la regulación al alza de estos receptores deben reflejar un mecanismo compensatorio causado por la infrasensibilidad del receptor causada por el tratamiento de antidepresivos (Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al. , 2008). Por otro lado, el antidepresivo tricíclico amitriptalina revertía el incremento en la inmunoreactividad del receptor mGlu1 inducida por bulbectomía olfatoria (BO), un modelo animal de depresión. La lesión quirúrgica de los bulbos olfatorios en animales induce cambios conductuales, fisiológicos, endocrinos e inmunes, muchos de los cuales son similares a aquellos observados en los pacientes depresivos. Estos datos sugieren que una reducción de la expresión y función del receptor mGlu1 debe contribuir a la actividad antidepresiva. No obstante, los datos publicados sobre los efectos de antagonistas del receptor mGlu1 en pruebas animales preclínicas relacionadas con la depresión son limitados y controvertidos (Lesage y Steckler, 2010).

En cambio, numerosos estudios han demostrado que los antagonistas selectivos de los receptores mGlu5, MPEP y MTEP, tienen efectos antidepresivos en los modelos animales de depresión (Hashimoto, 2009). Los estudios iniciales del receptor mGlu5 demostraron una marcada actividad antidepresiva con el antagonista MPEP en el test de suspensión de la cola (TST, por sus siglas del inglés “tail suspensión test”) y en la prueba de natación forzada (PNF). También fue probado en el modelo BO. Encontraron que la administración múltiple, pero no aguda, de MPEP revertía los déficits inducidos por la BO en el paradigma de aprendizaje de evitación pasiva, de manera similar al observado tras la administración crónica de diferentes antidepresivos. No obstante, la acción de MPEP es inespecífica ya que bloquea al receptor NMDA, inhibe el transportador de norepinefrina y es un modulador alostérico positivo del receptor mGlu4. Un antagonista altamente selectivo y no competitivo del receptor mGlu5, el ligando MTEP, confirmó la actividad antidepresiva en numerosos modelos animales de depresión, como en el TST y PNF, tanto en ratón como en rata. Infusiones septales intra-laterales de distintas dosis de MTEP produjeron efectos antidepresivos en el paradigma de refuerzo diferencial. Además, la administración repetida de MTEP disminuía la hiperactividad relacionada con la BO en el test del campo abierto, en rata, asemejándose a la acción de los típicos ADs en el modelo de depresión BO. Finalmente, se mostró un fenotipo conductual antidepresivo (decremento significativo de la inmovilidad) en el ratón knockout del receptor mGlu5 en el TST, apoyando los datos obtenidos de los experimentos con los antagonistas del receptor mGlu5. Además, el fármaco imipramina disminuía el tiempo de inmovilidad de los ratones knockout del receptor mGlu5 en la PNF, mientras que MPEP no era efectivo en este test, confirmando así la especificidad de la acción del receptor. Recientemente, existen resultados que muestran la actividad de GRN-529, un modulador alostérico negativo del receptor mGlu5, en el TST y PNF, así como su eficacia ansiolítica y analgésica en numerosos tests. De modo que se postula que el amplio espectro de la actividad de GRN-529 puede indicar su uso potencial para la DRT (Chaki et al. , 2012; Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al. , 2008).

En cuanto a los receptores metabotrópicos del grupo II, tras el tratamiento crónico con antidepresivos tricíclicos, se producen igualmente alteraciones en las funciones mediadas por los receptores mGlu2/3 (Chaki et al. , 2012). El tratamiento crónico con imipramina reduce la inhibición mediada por los agonistas de los receptores mGlu2/3 de la formación de AMPc estimulada por forskolina, mientras que aumenta las respuestas de fosfoinositoles en cortes de hipocampo. Así, se hipotetizó que la administración crónica de imipramina reducía la función de los receptores presinápticos mGlu2/3, acciones que podían contribuir al incremento de la transmisión sináptica glutamatérgica.

Evidencia reciente ha mostrado que tanto los agonistas como los antagonistas de los receptores mGlu2/3 exhiben una actividad antidepresiva en los procedimientos de cribado que proporcionan vías prometedoras para el descubrimiento de medicamentos nuevos y mejorados. Los receptores mGlu2 y mGlu3 están afectados en los modelos animales de depresión y en los cerebros post-mortem de pacientes con depresión. La mayor demostración de los efectos antidepresivos potenciales de los agonistas de los receptores mGlu2/3 fue la supresión de los movimientos oculares rápidos (mor) en el sueño, inducido por LY379268, un efecto similar que se da en la mayoría de los ADs. Más recientemente, se ha mostrado que la inyección sistémica de dosis bajas del agonista LY379268 acorta la latencia temporal de los clásicos ADs en reducir la expresión de los receptores adrenérgicos β1 en el hipocampo (un marcador bioquímico clásico de la neuroadaptación producida por la depresión) y reduce el tiempo de inmovilidad en la PNF en ratas deprimidas espontáneamente. Midiendo la regulación a la baja de los receptores β-adrenérgicos en el hipocampo como un indicador de la neuroadaptación a la medicación antidepresiva, se encontró que tanto el agonista LY379268 como el antagonista LY341495, acorta la latencia de acción del antidepresivo imipramina, en rata (Chaki et al. , 2012; Palucha y Pilc, 2007; Pilc et al. , 2008). En concreto, se evidenció que el tratamiento crónico (que no agudo) con el ATC imipramina aumentaba la expresión de los receptores mGlu2/3 en diferentes regiones del cerebro, sin cambiar la expresión de los receptores mGlu5. Recientemente, se ha reportado un efecto sinérgico entre el antidepresivo fluoxetina y LY379268 en cultivo en cerebelo de células neuroprogenitoras, donde los dos compuestos se amplifican uno al otro dando lugar a un aumento de la proliferación celular y diferenciación neuronal. Los receptores mGlu2/3 modulan negativamente el eje hipotalámico-pituitario-adrenal, que se conoce que está sobreregulado en el trastorno depresivo mayor y otros trastornos relacionados con el estrés. Además, los agonistas LY354740 y BINA, suprimen el sueño MOR de forma dosis dependiente y alarga su latencia de inicio, sugiriendo un efecto sinérgico en el patrón del sueño, inducido por la modulación del receptor mGlu2. Además, LY354740 aumenta levemente la actividad antidepresiva del compuesto 5-hidroxitriptófano (5-HTP), aunque no produce un efecto antidepresivo por sí mismo. Recientemente, se ha mostrado que un nuevo potenciador alostérico selectivo de los receptores mGlu2 humano y de rata, el compuesto THIIC, produce una actividad antidepresiva robusta en la PNF en ratón, en el test de reforzamiento diferencial y en el test de dominancia-sumisión en rata. Es más, la respuesta máxima elicitada por THIIC fue similar a la observada con imipramina, lo que sugiere un papel importante del receptor mGlu2 en la patofisiología de la depresión (Chaki et al. , 2012).

Paradójicamente, del mismo modo se han encontrado efectos antidepresivos con los antagonistas ortostéricos del receptor mGlu2/3 MGS0039 y LY341495 en la PNF y el TST (Chaki et al. , 2012; Pilc et al. , 2008). Recientemente, los estudios han intentado evaluar los efectos de estas drogas en los paradigmas implicados en la etiología de la depresión de los humanos. Así, el tratamiento durante 7 días con MGS0039 muestra efectos antidepresivos en el test de indefensión, reduciéndose el número de fracasos de escape. Igualmente, la administración repetida durante 14 días disminuye la hiperactividad de las ratas BO en el test de campo abierto y atenúa el déficit de aprendizaje en el test de evitación pasiva. Además, este compuesto se ha utilizado para el estudio conductual de ratones criados en aislamiento en la PNF. El aislamiento social tras el destete produce cambios neuroquímicos en el cerebro que da lugar a anomalías en la conducta. Este aislamiento crónico durante más de 6 semanas aumenta la inmovilidad en la PNF, lo que sugiere que el aislamiento induce a una conducta depresiva. MSG0039 revierte este incremento de inmovilidad. Finalmente, el modulador alostérico negativo del receptor mGlu2/3, RO4491533, al igual que el antagonista LY341495, muestra reducciones dosis-dependientes en la inmovilidad de los ratones en la PNF. Además, tanto RO4491533 como LY341495 tuvieron efecto en el TST en una línea de animales indefensos (ratones H, del inglés “helpless”), un modelo genético de depresión. Incluso, ratones knockout del receptor mGlu2 manifiestan un fenotipo antidepresivo en la PNF, apoyando los datos obtenidos de los experimentos con los antagonistas de los receptores mGlu2/3 (Chaki et al. , 2012).

En general, la evidencia demuestra la importancia potencial y útil de los compuestos que actúan sobre los receptores mGlu2/3 y mGlu5. Tanto los ligandos de los receptores mGlu2/3, como los antagonistas de los receptores mGlu5, han demostrado efectos antidepresivos en numerosos modelos animales de depresión, y sus mecanismos neuronales están siendo elucidados. De manera más importante, los compuestos (particularmente los antagonistas de los receptores mGlu2/3 y mGlu5) comparten algunos mecanismos con la ketamina, CP-101, 606 –antagonista específico de la subunidad NR2B del receptor NMDA, también conocido como traxoprodil- y riluzol. Así, los antagonistas de los receptores mGlu5 bloquean la actividad del receptor NMDA y producen un incremento de la producción de los factores neurotróficos (BDNF, del inglés “brain-derived neurotrophic factor”), mientras que los antagonistas de los receptores mGlu2/3 estimulan el receptor AMPA e incrementan la vía de señalización mTOR para ejercer los efectos antidepresivos. Como se ha postulado que el incremento de BDNF y de la señalización mTOR son importantes características para los efectos antidepresivos de los antagonistas de los receptores NMDA, como la ketamina y CP-101, 606, en términos de rápida efectividad en la DRT, y la activación de la señalización de los receptores AMPA están también implicados en los efectos antidepresivos del compuesto riluzol, se espera que tanto los antagonistas de los receptores mGlu2/3 como los de los receptores mGlu5 puedan tener una eficacia similar a aquellas drogas que son efectivas para los DRT en el contexto clínico. Basado en toda esta evidencia, se han propuesto posibles interacciones entre los receptores metabotrópicos e ionotrópicos de glutamato. La ketamina bloquea al receptor NMDA y activa al receptor AMPA (en parte por el incremento de la liberación de glutamato a través del