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Asociación de antidepresivos (AAD): experiencias clínicas.
José Emilio Rojo Rodes.
Psiquiatra Adjunto, Servicio de psiquiatría, Ciudad Sanitaria y Universitaria de Bellvitge, Barcelona.
Introducción
El conocimiento psiquiátrico ha experimentado un avance muy importante en los últimos años. Se dispone de herramientas diagnósticas sistematizadas y consensuadas, se ha desarrollado un lenguaje común a todos los psiquiatras y se ha profundizado en el estudio de las distintas enfermedades que existen. A su vez se han desarrollado múltiples sustancias con poder terapéutico, ordenadas según grandes familias: antidepresivos, antipsicóticos o ansiolíticos. Nombres que pueden ser cuestionados dado que, a la vez que se avanza en el conocimiento farmacodinámico y farmacocinético, se encuentran nuevas indicaciones para cada molécula.
El psiquiatra actual se encuentra delante de una situación absolutamente diferente a la acaecida hace 20 o 30 años. Hoy en día los pacientes y sus familias solicitan con más frecuencia tratamiento psiquiátrico, incluso exigen tratamiento psiquiátrico para aquellas alteraciones conductuales que se encuentran fuera del abordaje de la medicina, pero, además, exigen resultados rápidos, cómodos, seguros y de la mayor eficacia. Es decir, exigen mejorar “ad integrum” y sin grandes penalidades. El cambio de vida de nuestra sociedad avala esta forma de vida y ante ella, el psiquiatra debe aplicar con sutileza y cuidado los múltiples abordajes de que dispone.
Para dar respuesta a este nuevo desafío el psiquiatra y el médico disponen de un bagaje farmacoterapéutico digno de cualquier otra parte de la Medicina, con múltiples clases de psicofármacos y múltiples moléculas activas.
La psiquiatría del pasado siglo XX avalaba una misma equivalencia para todas las moléculas usadas como antidepresivos. En el siglo XXI, disponiendo de muchas más sustancias, de una mayor exigencia en el resultado por parte del paciente y de un conocimiento mayor en los aspectos que sustentan las enfermedades y la acción de los psicofármacos, es arriesgado seguir sustentando ese punto de vista. Si escogemos, por ejemplo, diferentes moléculas, como pueden ser nortriptilina, fenelzina, clorimipramina, fluoxetina o mirtazapina observamos inicialmente una estructura molecular diferente (figura 1), diferencias que existen más allá de la pertenencia a diferente familia (ADT, ISSR, IMAOS, NASSA), un perfil farmacocinético y farmacodinámico diferenciado (capítulo 2), que alcanza el actuar en distinto tipo de neuronas o en lugares diferenciados de la sinapsis y una distinta evolución de la sintomatología del paciente, evolución marcada por el perfil de efectos secundarios y la diferente incidencia sobre los variados síntomas que padece el paciente depresivo. Sumando a todo lo anterior el conocimiento parcial sobre la etiopatogenia de los distintos tipos de depresión es evidente el riesgo de seguir sustentando la equivalencia entre las diferentes moléculas con poder antidepresivo , dado que esta equivalencia sólo se limitaría, en las moléculas de una misma familia, a la mejoría del estado de ánimo , ignorando el resto de factores o variables intervinientes.
Si nuestro objetivo es tratar únicamente el trastorno depresivo mayor puede que ese supuesto aún tenga cierto sentido pero si tratamos enfermos, con un diagnóstico más asociado al pronóstico o tratamiento (melancolía, distimía), la expresión sintomática del trastorno, sus características físico-metabólicas, los fármacos asociados, su estado somático en general y demás particularidades, entonces deberemos señalar y aprovechar las peculiaridades que nos ofrece cada molécula.
Si contamos con moléculas diferentes es fácil pensar en la posibilidad de su asociación siempre que, por supuesto, esto conlleve ventajas y no inconvenientes, en el trato del enfermo. De hecho la combinación de fármacos antidepresivos es una herramienta utilizada frecuentemente , en general entre un 4 y un 5% de prescripciones de antidepresivos , aunque Craig encuentra asociados dos antidepresivos en 17 de cada 59 enfermos depresivos que, además, padecían una enfermedad somática grave , sin embargo existen pocas evidencias y estudios a nivel de investigación clínica.
La elección inicial o secundaria de una terapia combinada, el tiempo que debe mantenerse, la composición y orden exacto de la combinación, la aparición de efectos secundarios o interacciones, la eficacia propia y comparada y su lugar respecto al resto de tratamientos son, entre otros muchos, temas por aclarar.
El objetivo del tratamiento antidepresivo es lograr la resolución completa del cuadro de la forma más rápida, completa y cómoda, es decir buscando la estrategia más eficaz y duradera. Lo contrario puede conducir a la evolución crónica, la incapacidad funcional y un mayor riesgo de suicidio. En estas páginas se intentará resumir el punto de vista clínico respecto la combinación de antidepresivos, teniendo en cuenta las razones más comunes que sustentan su uso o su contraindicación.
Razones actuales para combinar antidepresivos
Existen diferentes razones que conducen al inicio de esta estrategia (tabla 1). Desde el punto de vista clínico se puede buscar vencer la resistencia total o parcial del cuadro, probablemente motivo más frecuente, conseguir una rápido alivio del paciente, sea a través de una mayor rapidez de respuesta sobre el ánimo depresivo o aliviando los síntomas asociados a la depresión, como pueden ser la ansiedad y el insomnio. Mitigar los efectos secundarios y conseguir un tratamiento de continuación o mantenimiento más cómodo o eficaz también puede indicar el tratamiento combinado de antidepresivos.
Indudablemente la combinación de antidepresivos tiene un paciente de elección: el paciente difícil o complicado. Es decir el caso resistente, donde las estrategias de combinación pueden surtir más efecto, el paciente con mayor gravedad, donde la rapidez de acción es buscada, y el paciente sensible a los efectos secundarios donde, en ocasiones y paradójicamente, la combinación puede ser una elección.
Dependiendo del motivo principal que nos conduce a utilizar una combinación de antidepresivos, que a partir de este punto abreviaremos como AAD, la ventaja recaerá sobre determinadas asociaciones por encima de las demás. Así la estrategia será diferente si buscamos aumentar la acción de uno de los antidepresivos, incrementando su nivel sanguíneo o su acción directa, técnicas que en inglés se denominan “augmentation”, entre las que hay la asociación de fluoxetina y desipramina o la asociación a litio o T3 , asociación fuera de los límites de la actual revisión; si intentamos atacar la depresión utilizando acciones diferenciadas, como sería la asociación de AD que actúan sobre receptores diferentes o con puntos diana distintos, abordaje más cercano al amplio concepto de “combination” de terapias, pero limitado sólo a los antidepresivos (AAD).
Teniendo en cuenta lo anterior y las citas bibliográficas existentes, intentaremos repasar las posibles combinaciones más frecuentes o útiles en cada una de las siguientes situaciones.
a. Buscando salvar la resistencia total o parcial.
Se trata del motivo y razón más frecuente para encontrar o indicar una combinación de antidepresivos. Por un lado, el paciente resistente nos consulta, indudablemente, bajo un tratamiento como puede ser un ISSR o un ADT con el que sólo se ha obtenido una mejoría parcial o nula. Según diferentes estudios, la tasa de respuesta en pacientes ambulatorios tratados con ADT en 102 ensayos controlados fue del 51%, mientras que sólo el 47 % de los pacientes tratados con ISRS en 39 estudios respondió al tratamiento . En este caso el objetivo es completar o aumentar la mejoría del paciente para lo que, desde el punto de vista de la combinación, debemos tener en cuenta los siguientes pasos (Tabla 2):
1. Asegurar que el tratamiento se ha realizado en dosis y tiempo adecuado
2. Rehacer la historia clínica del paciente para conocer el tipo de antidepresivos que anteriormente le fueron eficaces, si hubo, evaluar la existencia de cofactores que estén dificultando la buena evolución del cuadro y confirmar o revisar el diagnóstico del paciente, posibilidad que influiría directamente en el tratamiento y pronóstico del caso.
3. Si en los dos pasos anteriores no encontramos motivos suficientes deberíamos decidir una técnica de “augmentation”: como puede ser la bien contrastada estrategia de añadir litio.
Agotados y aclarados los pasos anteriores el siguiente sería la combinación de antidepresivos (AAD), antes que cambiar a un nuevo antidepresivo, dado que esa opción, con el objetivo inicial y prioritario de la eficacia y eficiencia, nos llevaría a perder la acción parcial del primer antidepresivo utilizado. De esta forma, al iniciar una AAD se aprovecha el efecto sinérgico o potenciador de las dos moléculas, sea a nivel farmacocinético o farmacodinámico, aunque en el tratamiento de continuación o mantenimiento se indique únicamente el segundo antidepresivo.
Algunos estudios muestran la utilización de esta estrategia en la práctica clínica. En un estudio norteamericano realizado en 1991 se preguntó a 118 psiquiatras americanos cómo tratarían a un paciente con depresión mayor que no respondiera en cuatro semanas a un tratamiento correcto con amitriptilina. La mayoría asociaban litio y, en segundo lugar, cambiaban a fluoxetina, la indicación de AAD fue una indicación minoritaria . En otro estudio semejante, pero en 1999, se preguntó a 402 psiquiatras que hacían cuando un paciente no respondía a un ISRS. La contestación más frecuente fue cambiar a otro ISRS y en caso de que esa medida no fuera suficiente combinaban el ISRS con bupropion, aproximadamente en el 3 % de los casos, como se deduce del estudio anterior ampliado a 432 psiquiatras asistentes a un curso y entrevistados sobre sus hábitos de manejo en casos de depresiones resistentes de diferentes grados9. En nuestro país, en una entrevista realizada por el GEAA, sobre 816 psiquiatras, 15% de ellos reconocen la indicación de AAD en caso de resistencia, proponiendo como combinación más utilizada la de un ISRS y mirtazapina3.
Indudablemente, dado el elevado número de moléculas y clases de antidepresivos, debe haber estrategias de combinación más apropiadas, ventajosas o seguras que, teóricamente, deben ser las más utilizadas. Algunas de las asociaciones más comunes desde el punto de vista de la resistencia son (Tabla 3):
1. ISRS + ISRS.
Opción muy común si tenemos en cuenta los estudios mencionados anteriormente9 13. Desde el punto de vista farmacodinámico asociar dos ISRS no debería potenciar la respuesta (ver capítulo anterior). Por otra parte se ha advertido del riesgo de interacción serotoninérgica cuando se administran juntos dos ISRSs, como fluvoxamina más citalopram .
2. ISRS + ADT.
Las primeras referencias sobre la asociación de estos dos grupos de fármacos fueron comunicaciones sobre efectos adversos e interacciones entre ambos , probablemente debido al incremento de los niveles plasmáticos del ADT . Weilburg et al en 1989 evidenciaron la buena respuesta de 26 de 30 depresivos al asociar fluoxetina a un ADT previo, sin observar efectos adversos significativos. Posteriormente, Nelson et al (1991)6 en un estudio abierto compararon la combinación fluoxetina-desipramina en 14 pacientes con 52 pacientes que habían recibido sólo desipramina. Los resultados fueron muy favorables a la combinación, tanto en potencia como en rapidez de acción, sin problemas significativos. En este caso la potenciación se relacionó con la sinergia serotonina-noradrenalina, ya que no se detectaron elevaciones de los niveles plasmáticos. De hecho, la administración conjunta de fluoxetina y desipramina se asocia a una rápida “down-regulation” de los adrenoreceptores beta, que justificaría un alivio mayor y más rápido en determinados casos .
También se han comunicado buenos resultados en casos de depresiones resistentes en la asociación de un ISRS con nortriptilina, sin efectos adversos relevantes . Sin embargo, Fava y colaboradores comunicaron los resultados de un estudio controlado, doble ciego, en el que se observaba un efecto superior de dosis altas de fluoxetina comparado con la asociación fluoxetina-desipramina y fluoxetina-litio. También se han analizado asociaciones como fluvoxamina con ADT y de sertralina con desipramina , destacándose el incremento de los niveles plasmáticos del ADT y su posible relación con la aparición de efectos secundarios.
Teniendo en cuenta lo anterior, se recomienda el uso juicioso de estas asociaciones, ya que si bien parecen ser realmente útiles en ciertos casos de depresión resistente, no están exentas de riesgos .
3. ISRS + OTROS AD
Los ISRS se han asociado prácticamente a todos los tipos de AD, casi siempre buscando un efecto sinérgico sobre dos sistemas de neurotransmisión. Este el caso de las asociaciones con maprotilina y reboxetina, como potenciadores de la vía adrenérgica. La suma de maprotilina a un ISRS en pacientes resistentes a estos últimos resultó eficaz en 12 de 19 casos19, lo cual se explica por la potenciación adrenérgica-serotoninérgica. El único riesgo es la aparición de crisis comiciales, riesgo que disminuye si la maprotilina se instaura de forma progresiva, sin sobrepasar 75 mg/d.
La asociación entre un ISRS y bupopión es la preferida por los psiquiatras americanos . Sus ventajas se pueden relacionar con la potenciación del efecto noradrenérgico y dopaminérgico. Además puede ser un buen recurso para compensar los efectos adversos de tipo sexual de los ISRS. Los riesgos potenciales son la aparición ocasional de temblor y ataques de pánico.
La asociación de un ISRS y reboxetina, fármaco selectivo adrenérgico, ha sido preconizada en diferentes estudios 21 como forma de acelerar y potenciar la respuesta antidepresiva. Sin embargo, hasta el momento no se han publicado trabajos controlados y no se conocen las ventajas y riesgos potenciales.
4. ISRS + AD DE ACCIÓN DUAL
Algunas referencias han informado de buenos resultados entre la asociación de un ISRS y venlafaxina, que a dosis bajas se comporta como un ISRS, si bien se han observado incrementos de los niveles plasmáticos de venlafaxina, explicables por la inhibición del CYP2D6 que interviene en su metabolismo, que puede dar lugar a un síndrome serotoninérgico21.
La asociación de paroxetina y mirtazapina da lugar a una activación serotoninérgica rápida e intensa que se podría relacionar con la potenciación y aceleración de la respuesta antidepresiva . La asociación de mirtazapina con un ISRS puede resultar eficaz y segura en casos de depresión resistente, aunque se ha descrito un caso de inducción maníaca al asociarla a sertralina .
5. ADT + ADT
Se han comunicado casos ocasionales de buena respuesta a esta asociación durante los años 70 , resultados objetivados a nivel clínico y neurofisiológico para la asociación imipramina-desipramina por un mismo grupo de trabajo . La justificación esencial sería buscar la potenciación de un fármaco preferentemente adrenérgico (p. ej. nortiptilina) con otro esencialmente serotoninérgico (p. ej. clorimipramina). Los riesgos esenciales son la potenciación de efectos anticolinérgicos y la posible aparición de un síndrome serotoninérgico .
6. ADT + OTROS AD
Una de las combinaciones más utilizadas ha sido la asociación entre un ADT, como la clorimipramina, predominantemente serotoninérgico, con maprotilina, predominantemente adrenérgico. Esta combinación, administrada por vía endovenosa, se ha mostrado eficaz en el 88 % de 300 casos de depresiones resistentes tratadas Kielholz . Su mayor riesgo es la aparición de crisis comiciales19.
La combinación con mianserina también ha sido recomendada, partiendo de la hipótesis de que el ADT inhibiría la recaptación de NA y 5-HT y la mianserina potenciaría este efecto mediante el antagonismo de los receptores alfa-2 presinápticos. Medhus et al realizaron un estudio controlado, asociando mianserina a un ADT en 36 pacientes que no habían respondido previamente al ADT, sus resultados fueron buenos y sin riesgos aparentes .
7. ADT + AD DE ACCIÓN DUAL.
La combinación con mirtazapina se ha comunicado como una estrategia eficaz y segura ante depresiones resistentes. Así se ha observado 55% de respuestas favorables en 20 pacientes depresivos resistentes al menos a dos tratamientos previos bien realizados (ISRS, venlafaxina, desipramina, bupropion) a los que se añadió mirtazapina, siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos , aunque hay un caso descrito de hipertensión transitoria al asociarla con amitriptilina .
La combinación de venlafaxina junto a imipramina y clorimipramina se ha utilizado sin problemas relevantes en el tratamiento de 11 casos que respondieron de forma parcial al tratamiento con esos ADT .
8. AD DE ACCIÓN DUAL + AD DE ACCIÓN DUAL.
Tanto mirtazapina como venlafaxina poseen actividad sobre el sistema noradrenérgico y serotoninérgico, pero el primero aumenta la neurotransmisión noradrenérgica y serotoninérgica mediante el bloqueo de receptores y el segundo lo hace inhibiendo la recaptación de serotonina y, a dosis altas, de norepinefrina. Es decir son antidepresivos duales pero que utilizan mecanismos farmacodinámicos diferentes, por lo que su combinación puede ser útil aunque aún no existen datos objetivos sobre su utilización. Los resultados preliminares de la encuesta del GEAA3 muestran que se indica en el 3% de los casos donde se utilizaría una combinación de AD.
b. Buscando disminuir rápidamente los síntomas
La rápida mejoría del paciente depresivo es un objetivo prioritario del tratamiento (tabla 4). El efecto terapéutico de los nuevos antidepresivos, mirtazapina y venlafaxina, parece ser más rápido que el del resto de antidepresivos, hecho debido, entre otras razones, a un menor escalonamiento entre las dosis iniciales y las dosis terapéuticas, mejor toleradas. Sin embargo, la mejoría inicial no debe buscarse sólo en el estado de ánimo depresivo, ya que cualquier alivio supondrá un consuelo en el padecimiento general del paciente. Por ese motivo es fácil asociar ansiolíticos, neurolépticos o hipnóticos, con tal de mejorar el sueño, la ansiedad o la desgana. Sin embargo algunos antidepresivos disminuyen rápidamente el nivel de ansiedad o mejoran el sueño, además de mejorar el estado de ánimo. En este caso determinadas combinaciones de AD se asocian a respuestas sintomáticas más satisfactorias, entre ellas se pueden citar las siguientes (tabla 5):
1. ADT + ISSR
Nelson et al compararon de forma abierta la combinación fluoxetina-desipramina en 14 pacientes en frente de desipramina en 52 pacientes. Los resultados fueron muy favorables a la combinación, tanto en potencia como en rapidez de acción, sin problemas significativos6. En este caso la potenciación se relacionó con la sinergia serotonina-noradrenalina, ya que no se detectaron elevaciones de los niveles plasmáticos. La administración conjunta de fluoxetina y desipramina se asocia a una rápida “down-regulation” de los adrenoreceptores beta, que justificaría un alivio mayor y más rápido en determinados casos18.
2. ADT + OTROS AD
La combinación de ADT y mianserina ha sido ampliamente recomendada. De hecho se ha evidenciado una desensibilización muy rápida de los receptores beta-adrenérgicos, lo que explicaría la rápida acción terapéutica . Al menos se han publicado cuatro estudios controlados. Lafon-Lapez et al realizaron un estudio controlado a doble ciego comparando clomipramina+mianserina vs clomipramina-placebo en 16 pacientes depresivos graves. Su combinación evidenció mayor eficacia y rapidez de acción (50 % de respuesta en la 1ª semana). Lauritzen et al realizaron un estudio doble ciego de seis semanas, comparando imipramina+mianserina vs imipramina-placebo en 40 pacientes con depresión grave. Los resultados fueron favorables a la combinación (76 % vs 27 %) sin diferencias en los efectos adversos. En otro estudio del mismo grupo la asociación imipramina-mianserina se mostró superior en eficacia e igual en tolerancia a desipramina sola, en 20 pacientes ancianos con depresiones secundarias a AVC.
3. ISRS + AD DE ACCIÓN DUAL
El bloqueo de los auto y heteroreceptores alfa2 presinápticos por la mirtazapina incrementa la actividad serotoninérgica y adrenérgica. Así pues parece lógico esperar una potenciación realmente efectiva cuando se asocie a cualquier inhibidor selectivo de la recaptación, tanto de serotonina como de noradrenalina. En concreto la asociación de mirtazapina con paroxetina parece ser una buena manera de acelerar la respuesta antidepresiva28, sin comportar riesgos considerables.
4. ISRS + OTROS AD
La asociación de un ISRS y reboxetina, fármaco selectivo adrenérgico, ha sido preconizada en diferentes estudios26 27 como forma de acelerar y potenciar la respuesta antidepresiva. Sin embargo, hasta el momento no se han publicado trabajos controlados y no se conocen las ventajas y riesgos potenciales.
c. Buscando la comodidad del paciente
La disminución de los efectos secundarios es importante, sobre todo, cuando el paciente ya ha mejorado y estos comienzan a hacerse notar en el estado clínico del paciente, más aún cuando debemos prolongar el tratamiento durante los siguientes seis o doce meses. Retirar el antidepresivo eficaz pero incómodo sería una estrategia peligrosa, sin embargo introducir un segundo antidepresivo más cómodo y, posteriormente, reducir el primero podría considerarse un abordaje más adecuado, siempre que el período de combinación no aumentara los efectos secundarios y su eficacia persistiera en el tiempo, cuestión que ha sido tratada anteriormente. De todas las posibles combinaciones, algunas de ellas presentan un bajo perfil de efectos secundarios, sin menoscabar la eficacia (Tabla 6).
1. ADT + OTROS AD
La combinación de ADT y mianserina se ha mostrado eficaz y, además, con muy buena tolerancia, como se demuestra en diversos estudios citados anteriormente35 42 43.
2. ADT + AD DE ACCIÓN DUAL
En un estudio doble ciego, realizado en depresivos muy graves hospitalizados , se compararon mirtazapina inicial y si no había respuesta se asociaba litio, frente a imipramina inicial y en caso de no respuesta asociar litio. Los resultados fueron favorables al grupo de imipramina, pero también se observaron en este grupo efectos adversos más graves que obligaron a retirar el tratamiento en 5 casos (10 %). Los autores recomendaban empezar con imipramina y si aparecían efectos adversos cambiar a mirtazapina44. Carpenter36 observó un alto porcentaje de respuestas favorables en pacientes depresivos resistentes a los que se añadió mirtazapina, siendo la sedación y el aumento de peso los únicos efectos adversos significativos.
Como se citó anteriormente38 la combinación de venlafaxina junto a imipramina y clorimipramina se ha utilizado con éxito y sin problemas relevantes en el tratamiento casos resistentes.
3. ISRS + AD DE ACCIÓN DUAL.
El bloqueo de los receptores postsinápticos 5HT2 y 5HT3 por parte de la mirtazapina podría impedir la aparición de efectos serotoninérgicos adversos típicos de los ISRS , como parece confirmarse en algunos estudios28.
Razones actuales para no combinar antidepresivos
De todo lo expuesto se podrían deducir incuestionables ventajas en la asociación, pero realmente ese no es el estado de la cuestión. Primero porque gran parte de los pacientes mejoran con un único antidepresivo y la sencillez evita, en general, interacciones, tanto a nivel de psicofármacos como de farmacopea en general, y efectos secundarios, importantes cuando la fisiología del paciente es lábil o existen otras patologías subyacentes.
Es decir, la combinación de antidepresivos supone una mayor complejidad, mayor peligro de interacciones y mayor riesgo de efectos secundarios (Tabla 7). Por otra parte no se puede descartar su uso en base al desconocimiento sobre su eficacia o aplicación práctica, conocimiento escaso pero cada vez mayor.
Conclusión
Ante un paciente resistente, ante un cuadro que requiere especial urgencia o ante la aparición de efectos secundarios que cuestionen la continuación de un tratamiento eficaz, se deberá contar con la combinación de antidepresivos pero teniendo en cuenta el perfil farmacológico y clínico de los diferentes tratamientos y de su combinación, buscando aquella más adecuada para ese caso en concreto.
Para su aplicación práctica se deberá valorar de forma cuidadosa y crítica el diagnóstico del paciente, mediante una completa anamnesis y exploración del estado mental, las características clínicas y somáticas del mismo, teniendo en cuenta su estado somático y los fármacos que está recibiendo, y la existencia de cualquier factor que interaccione con la patología del paciente. En el caso de confirmar su indicación, se deberá elegir la combinación de antidepresivos más adecuada según el fin perseguido: salvar una resistencia, aumentar la rapidez de acción o mejorar la comodidad del paciente. Su prescripción alcanzará las fases de continuación retirándose, primero, uno de los dos antidepresivos aunque, en ocasiones, se deberá prescribir como terapia de mantenimiento.
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