Biología de la anorexia nerviosa: aspectos genéticos y neuroendocrinometabólicos relacionados con la conducta alimentaria.

Biología de la anorexia nerviosa: aspectos genéticos y neuroendocrinometabólicos relacionados con la conducta alimentaria.

Patricio José Ruiz Lázaro.

Pediatra y coordinador médico
C. S. Manuel Merino
Alcalá de Henares (Madrid)

Resumen

Hoy se conoce que la regulación del balance energético a largo plazo se realiza mediante un sistema constituido por hormonas segregadas en proporción a la adiposidad corporal, como la leptina y la insulina, que actuarían sobre el SNC. Éste a su vez responde a los cambios en la grasa corporal, activando la vía anabólica o catabólica: la primera mediante la producción de neuropéptido Y (NPY) que estimula la ingestión de alimentos; la segunda a través del sistema de la melanocortina hipotalámica (α -MSH), lo que reduce y produce pérdida de peso. Los conocimientos disponibles están llevando a investigar la posible utilidad, en pacientes con anorexia nerviosa, de: - la leptina exógena - los antagonistas del neuropéptido Y - otros medicamentos capaces de aumentar la producción de leptina, reducir su destrucción, modificar la relación leptina libre/ligada o favorecer su transporte a través de la barrera hematoencefálica Se repasan distintos aspectos genéticos y neuroendocrinometabólicos relacionados con la conducta alimentaria.



Genética

Se han implicado genes para receptores 5-HT, de la leptina, del receptor de la melanocortina, de la enzima catecol-O-metiltransferasa (metabolizadora de dopamina) y del factor neurotrófico cerebral o Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).

Nacmias et al en 1999 encuentran asociación significativa en la presencia del alelo 1438 A en pacientes con AN restrictiva y no asociación en AN purgativas y bulimias nerviosas (BN).

Grice et al en 2002 examinando a miembros de 192 familias con dos o más personas afectadas por la AN identifican una región en el cromosoma 1 que puede contener genes que predisponen a sus portadores a la AN.

Ribases et al en 2004 analizaron un total de 1142 enfermos de AN y BN y a otro grupo de familiares y hermanos de estas personas que no desarrollaron estas enfermedades.

Las alteraciones en el gen Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) predispone a la aparición de AN y BN. El peso de los factores genéticos en la aparición de estas enfermedades es del 40%.

Neuroimagen

Con Resonancia magnética (RM) convencional en el curso de la AN se ha detectado el desarrollo de una atrofia cerebral observándose dilatación de los ventrículos y de los surcos cerebrales, así como disminución de las sustancias blanca y gris. Estas alteraciones revierten, en la mayoría de los casos, cuando se recupera el peso normal. Por ello, algunos autores utilizan el término pseudoatrofia. Sin embargo, la reversibilidad de la atrofia no está demostrada en las formas crónicas de la AN. La espectroscopia cerebral por resonancia magnética de protón (RMS) es una nueva técnica no invasiva, utilizada para valorar in vivo el metabolismo cerebral, lo que facilita información bioquímica que no proporciona la RM convencional. Se suelen analizar tres metabolitos (NAA, Cr y Cho) y sus relaciones (NAA/Cr, Cho/Cr y NAA/Cho). García-Valtuille en 2003 estudia la degeneración neuronal y la AN con esta técnica. Entre el grupo de pacientes con AN o BN y el grupo control encuentra diferencias significativas en los cocientes NAA/Cr y Cho/Cr en la sustancia blanca parieto-occipital, dependiendo del tiempo de evolución de la enfermedad. Las relaciones NAA/Cr y Cho/Cr disminuyen cuando el curso de la enfermedad es más largo. Estos datos sugieren la existencia de degeneración neuronal. No todas las alteraciones cerebrales que se producen revierten con la normalización del peso y la recuperación dela menstruación.

Cambios que conllevan dietas hipocalóricas

Desde Keys et al en 1950 los conocemos:

-Cognitivos: alteraciones de la capacidad de atención-concentración.

-Estado de ánimo: ánimo depresivo, irritabilidad y ansiedad.

-Área social: tendencia al aislamiento y desinterés sexual.

-Somáticos: alteraciones del sueño, trastornos
intestinales, escalofríos, picor en extremidades.

-Metabólicos: disminución del gasto energético, reducción de la temperatura y disminución de los ritmos respiratorio y cardiaco.

-En relación con la alimentación: ideación de matiz obsesivo respecto a la comida, conductas de sobreingesta, mezclas extrañas de alimentos, mayor uso de condimentos, ingesta incrementada de bebidas estimulantes.

Epling et al en 1983 en ratas sometidas a dietas hipocalóricas si tenían oportunidad e correr por una noria o rueda de movimiento a medida que disminuían su peso corrían más hasta morir exhaustas en una conducta compulsiva de búsqueda del alimento.

Citocinas y neurotransmisores implicados en la regulación del apetito

-Adipocitocinas: leptina y adiponectina.

-Ghrelina.

-Factor neurotrófico cerebral o Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF).

-Endocannabinoides.

-Opioides endógenos: beta endorfina y dinorfina.

-Neuropéptido Y (NPY).

-Serotonina.

Baltasar et al en 2004 encuentran que las neuronas “Pomc” del hipotálamo regulan el balance energético del organismo. La reducción de la actividad de esas neuronas está mediada por la leptina.

La leptina es una proteina secretada por los adipositos, que actúa como regulador interno del apetito y de la homeostasis del peso corporal. En condiciones normales, la leptina secretada disminuye la producción de Neuropéptido Y en el hipotálamo, resultando una sensación de saciedad, reducción del apetito y aumento de la termogénesis y del gasto de energía. La leptina tiene efectos hipotalámicos: disminución del apetito con la consecuente pérdida de peso y activación del eje gonadal por aumento de la secreción de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH). Y acción directa sobre los tejidos periféricos: reduce la síntesis de ácidos grasos y triglicéridos, y aumenta la oxidación lipídica. En la inanición hay una rápida caída de los niveles de leptina, previa a la pérdida de peso.

Maffei et al en 1995 encuentran una reducción de la masa corporal y leptina después de un régimen para adelgazar. Casanueva et al en 1997 comparan mujeres con anorexia (18 casos) frente a 10 mujeres sanas. Las primeras tienen una leptina de 4ng/ml frente a los 20 ng/ml de las segundas.
Se habla de obesidad y resistencia endógena a la leptina.

En los obesos los niveles de leptina plasmática suelen estar elevados en proporción directa al tejido adiposo y al balance energético. En el SNC son inferiores a los plasmáticos, lo que podría sugerir deficiencias en al respuesta a nivel central, por alteraciones de los receptores y/o mecanismos de transporte saturable, de forma que disminuiría la capacidad de transporte de leptina hacia el SNC. Los ratones ob/ob (hiperfagia, obesida mórbida e infertilidad) tienen una deficiencia total de leptina. Al administrarles leptina exógena se obtiene: una disminución del apetito y del peso corporal y se incrementan las concentraciones basales de LH, el peso ovárico, uterino y se corrige la infertilidad en ratones hembras; y se incrementan las concentraciones de FSH, el peso testicular delas vesículas seminales, así como el número de espermatozoides del macho. Aumenta las concentraciones de LH y testosterona en ratones en ayunas y en hembras prepúberes provoca un adelanto de varios días en la apertura vaginal.

Blum et al en 1997 encuentran un aumento de la leptinemia al aumentar los grados de Tanner (del I al VI) en la pubertad femenina. Para Barash et al en 1996 la leptina es una señal para el comienzo de la maduración sexual en la mujer. El aumento de la masa grasa anuncia que el organismo de la mujer tiene reservas para la reproducción.

La leptina desempeña un papel crucial en el metabolismo óseo. Diferentes estudios han descrito una relación directa entre los niveles de leptina y la masa ósea y una reducción de la pérdida ósea inducida por ovariectomía en animales de experimentación tras la administración exógena de leptina. La leptina tiene un efecto directo sobre las células bipotenciales de la médula ósea estimulando la proliferación y mineralización de osteoblatos e inhibiendo la multiplicación de adipositos y la generación de osteoclastos, siendo un factor de crecimiento para los condrocitos.

Los conocimientos disponibles están llevando a investigar la posible utilidad en el tratamiento de la AN de la leptina exógena, los antagonistas del Neuropéptido Y y otros medicamentos capaces de aumentar la producción de leptina, reducir su destrucción, modificar la relación leptina libre/ligada o favorecer su transporte a través de la barrera hematoencefálica.

La adiponectina es una citocina producida por los adipocitos. Su deficiencia se relaciona con obesidad, resistencia a la insulina, y enfermedad cardiovascular. La AN se caracteriza por un incremento de los niveles de adiponectina en plasma.

La Ghrelina aislada inicialmente en el estómago se ha detectado en el hipotálamo y en la hipófisis, y estimula la liberación de GH entre otras hormonas hipofisarias.

Está implicada en la homeostasis energética a través de una regulación hipotalámica, habiéndose descrito un aumento de la ingesta tras su administración. En pacientes con AN y BN sus niveles plasmáticos están aumentados. En sujetos obesos disminuidos. Tanaka et al en 2003 estudian la conducta purgativa y ghrelina en los TCA. Encuentran que la concentración plasmática de ghrelina es inversamente proporcional al IMC, porcentaje de grasacorporal y concentración de colinesterasa sérica. La frecuencia de ciclos de atracones/purgas con vómitos y valores de amilasa sérica se correlacionan directamente con la concentración plasmática de ghrelina: más alta que en los episodios de atracones sin vómitos.

Nakazato et al en 2003 estudiando 12 mujeres con AN, 18 con BN y 21 sanas de la misma edad, los niveles séricos del factor neurotrófico cerebral BDNF fueron significativamente menores en las pacientes con AN y BN respecto a las sanas yen las pacientes con AN respecto a las afectas de BN.

El sistema endocannabinoide (SEC) participa en la regulación de la conducta alimentaría y del peso corporal formando parte de una compleja serie de señales periféricas y centrales, orexígenas y anorexígenas. El SEC puede formar parte de los mecanismos que regulan la conducta alimentaria, a través de su interacción con el sistema de señalización nutricional hipotalámico mediado por la leptina. La leptina disminuye los niveles hipotalámicos de los endocannabinoides anandamida y 2-araquidonilglicerol, efecto similar al que produce sobre otros potentes orexígenos como el Neuropéptido Y. Existen datos que apoyan una acción moduladora de los cannabinoides sobre los efectos reforzantes de la ingesta, pues los receptores CB1 se encuentran en las vías de recompensa cerebral y los endocannabinoides estimulan dichas vías. La oleiletanolamida, que no activa receptores CB1, es sintetizada en el intestino delgado en respuesta a la ingesta y parece causar en modelos animales un efecto anorexígeno mediado por fibras vagales que estimulan áreas del SNC como el núcleo paraventricular o el núcleo del tracto solitario. Los consumidores de cannabis describen un incremento pertinaz e incontrolable del apetito, incluso si están saciados previamente. Y una mayor apetencia por los dulces. El efecto es transitorio. No está descrita una diferencia en el peso entre consumidores habituales y no de cannabis. Tampoco existe una mayor prevalencia de consumo de cannabis entre pacientes con AN y población general. El cannabis, marihuana y el dronabinol parecen potentes estimulantes del apetito, de interés clínico para pacientes con enfermedades caquectizantes como el SIDA y el cáncer, aunque los ensayos clínicos realizados muestran un incremento de peso a expensas de la masa grasa. No se ha demostrado un efecto favorable en pacientes con AN. Para su uso clínico en AN se deben plantear agonistas cannabinoides sin efectos psicoactivos.

El sistema kappa-opioide parece desempeñar un importante papel en la ingestión alimentaria inducida por el neuropéptido Y. La dinorfina y la betaendorfina están implicadas en al alimentación y en las conductas de búsqueda del alimento (como el ejercicio físico inducido por privación alimentaria). La betaendorfina podría inhibir la pulsatibilidad de GnRH. La actividad física incrementa las tasas de betaendorfina circulante de forma directamente proporcional a su intensidad y disminuye la dinorfina. La reducción dela captación de dinorfina por le receptor Kappa provoca un incremento de la actividad física. Esto explica tanto las propiedades ansiolíticas y antidepresivas de la actividad física como el fenómeno de la dependencia de la misma. La estimulación delos receptores opioides no determina la iniciación de la actividad física. Eso sí, es un importante factor de mantenimiento y/o incremento de la actividad una vez iniciada por decisión voluntaria personal.

El Neuropéptido Y es un neurotransmisor cerebral secretado en el núcleo caudado del hipotálamo. Actúa como estimulador central del comportamiento alimentario. Su mecanismo principal de acción es opuesto al de la leptina, incrementando la ingesta, disminuyendo la termogénesis e inhibiendo la secreción de GnRH. Ejerce su acción a través de diferentes receptores (Y1 a Y5), siendo el RNPYY1 y el RNPYY5 los más selectivos para estimular la ingesta. En hambruna, aumenta su secreción.

El sistema de la serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) posee una función integral en el control del apetito, el control delos impulsos (comportamiento social, suicidio), la respuesta al estrés. La concentración en el líquido cerebroespinal del principal metabolito de la serotonina el ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA), es muy baja en los anoréxicos, así como en bulímicos, pero vuelve a sus niveles normales en los individuos recuperados.

La regulación del balance energético a largo plazo se realiza mediante un sistema constituido por hormonas segregadas en proporción a la adiposidad corporal, como al leptina y la insulina, que actuarían sobre el SNC. Éste a su vez responde a los cambios en la grasa corporal activando la vía anabólica o catabólica. La primera mediante la producción de neuropéptido Y (NPY) que estimula la ingestión de alimentos. La segunda a través dl sistema de la melanocortina hipotalámica (alfa-MSH), lo que reduce y produce pérdida de peso. Muñoz et al en 2003 ofrecen un modelo teórico de regulación del balance energético que relaciona la leptina, neuropéptido Y (NPY) y la melanocortina hipotalámica (alfa-MSH), CRH.

IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.