USO DE CLOZAPINA EN ESQUIZOFRENIA DE INICIO TEMPRANO

USO DE clozapina EN esquizofrenia DE INICIO TEMPRANO (POBLACIÓN INFANTO-JUVENIL)
Carolina Sánchez Mora
Araceli Martínez Carrascosa
CarmenvGarcía Moreno
María Dolores Sánchez García
Nora Inés Muros Cobos
José Campos Moreno
Carolinasm. 2@gmail. com
clozapina, esquizofrenia de inicio temprano

RESUMEN
La esquizofrenia de inicio en la infancia es una forma rara y grave del trastorno, definida
por un inicio de síntomas psicóticos antes de los 13 años de edad. Este tipo de esquizofrenia
se ha asociado a unas tasas de resistencia al tratamiento mayores que en población adulta.
Añadido a esta dificultad, nos encontramos con que los antipsicóticos aprobados por la FDA
en población infanto-juvenil son limitados y en patologías limitadas. Aún así, muchas guías
de práctica clínica, coinciden que en los casos más graves y refractarios al tratamiento, el
fármaco de elección es la clozapina, a pesar de las peculiaridades de este fármaco, sobre
todo en el grupo de edad de nuestro interés. Por todo esto, abordaremos aspectos
importantes en el tratamiento de la psicosis infantil, para luego centrarnos en aspectos
más específicos del tratamiento con clozapina, haciendo hincapié en las diferencias entre
población infanto-juvenil y población adulta. A interés de este tema presentamos un caso
clínico de una paciente diagnosticada de esquizofrenia de inicio en la infancia resistente al
tratamiento a la que se introdujo tratamiento con clozapina.

INTRODUCCIÓN
La esquizofrenia de inicio temprano es una forma rara y grave del trastorno, definida por
un inicio de síntomas psicóticos antes de los 13 años de edad, asociada a una importante
discapacidad crónica. Se ha hablado de que cambios prepsicóticos del desarrollo más
prominentes en este grupo de edad, así como, anomalías estructurales cerebrales y
factores de riesgo genéticos. A menudo, una complicación sumada a este grave diagnóstico
es la resistencia al tratamiento.

Para estos pacientes que experimentan una respuesta inadecuada a dos o más ensayos
adecuados con antipsicóticos, incluyendo aquellos en los que aparezcan síntomas
residuales y/o efectos secundarios intolerables, el tratamiento de elección es la clozapina,
considerando ensayo adecuado al que dura de 6 a 8 semanas a la dosis máxima tolerada.
La clozapina tiene ventajas sobre los antipsicóticos convencionales y algunos antipsicóticos
otros atípicos en términos de tasas más bajas de efectos secundarios extrapiramidales y
riesgo de discinesia tardía. Si bien, es cierto, que se deben tener en cuenta ciertas
peculiaridades cuando se utiliza en población infanto-juvenil.

CASO CLÍNICO
Se trata de una paciente de 12 años, estudiante de 2º de ESO con buen rendimiento y
escasas relaciones sociales. Convive con sus padres y un hermano de 15 años; y tiene
otros 2 hermanos mayores por parte de padre.
La primera vez que toma contacto con el sistema Sanitario de Salud Pública en Psiquiatría
es en una atención en urgencias de psiquiatría. Respecto a los antecedentes psiquiátricos,
los padres comentan que se encuentra en seguimiento psiquiátrico por circuito privado con
diagnóstico de trastorno adaptativo desde abril de 2017, por aparición de irritabilidad,
tristeza, soliloquios y problemas con compañeros del instituto. Su tratamiento en ese
momento únicamente es melatonina por la noche. En este primer contacto la paciente
refiere que no le pasa nada, simplemente que no se encuentra cómoda en su casa.
Comenta no tener amigos ni relaciones sociales satisfactorias, sólo relación cordial con
algunos compañeros de clase. Relata problemas desde hace un año y medio con
compañeros, hasta el punto de presentar verbalizaciones autolíticas reactivas a esta
situación. Los padres se muestran preocupados porque desde hace un mes ha disminuido
la ingesta de alimentos y asocia atracones con posterior actividad purgativa, con pérdida
de peso cuantificada de 10 kg (IMC actual 30. 6). La paciente expresa sus deseos de
adelgazamiento y comenta visitas a páginas de internet "hemo" (personalidades depresivas
cuyo fin es vivir para morir según lo que ha visto la madre). Manifiestan que habla y
gesticula sola, en clase, en la calle y en casa, aunque la paciente no lo reconoce.
A nivel psicopatológico la paciente se encontraba consciente y orientada en las 3 esferas.
Abordable y colaboradora. lenguaje fluido y coherente. actitud levemente suspicaz.
Posible ánimo bajo que la paciente niega. conducta oposicionista con sus padres. Ansiedad
basal leve. Soliloquios y risas inmotivadas. No ideas de muerte ni ideación autolítica en el
momento de la entrevista. sueño corregido con tratamiento.

Disminución de la ingesta con pérdida de peso asociada. Atracones con actividad purgativa
posterior y restricciones alimentarias. juicio de realidad conservado.
Tras esto se deriva a consultas de psiquiatría Infanto-Juvenil para seguimiento ambulatorio
de forma preferente, siendo valorada tres días después. En esa primera consulta la
paciente expresa lo relatado anteriormente, incidiendo en sus deseos de perder peso y
añadiendo que ha comenzado a presentar sueño irregular. Se decide derivación a
hospitalización de trastornos de la conducta alimentaria (UTCA) para estudio y se pauta
tratamiento con aripiprazol 5 mg en desayuno y risperidona 0. 5 mg en cena.
Durante su mes de hospitalización en la UTCA se normaliza la alimentación, sobresaliendo
cada vez una actitud suspicaz y autorreferencial, con soliloquios y risas inmotivadas, así
como, fenómenos alucinatorios auditivos, alteraciones conductuales y asilamiento social
evidentes; además de hipoabulia y anhedonia. En este ingreso se realizan las siguientes
pruebas complementarias: analítica sanguínea, serologías, tóxicos en orina, TAC craneal,
electroencefalograma y resonancia cerebral. Todas ellas dentro de la normalidad. Por lo
que, finalmente se realiza diagnóstico de primer episodio psicótico a estudio (PEP) y es
dada de alta para seguimiento ambulatorio, aumentando aripiprazol a 10 mg.
Para realizar un mejor y estrecho seguimiento se decide ingreso en hospital de Día InfantoJuvenil. Aquí la paciente es capaz de abrirse más con los profesionales y confiesa que su
principal problema ha sido el "bulling" que sufrió en el instituto ("patadas, empujones e
insultos"). Debido al ánimo bajo se añade sertralina al tratamiento que hay que retirar por
aparición de ánimo expansivo y mayor irritabilidad; y se aumenta aripiprazol a 15 mg por
falta de respuesta a dosis menores, que también hay que retirar por aparición de acatisia.
Posteriormente se añade paliperidona 6 mg con buena respuesta inicial; mejor contacto,
disminución de risas inmotivadas y disminución de la inquietud; y además, para mejorar
la impulsividad se añade topiramato 25 mg y clonazepam 0. 5 mg.
Desafortunadamente esta mejoría duró muy poco, volviendo a reavivarse la clínica inicial,
por lo que se sustituyó paliperidona por haloperidol, y se añadio sinogan por insomnio.
Tras esto, empezó a mostrarse más activa y más conectada con el medio, pero comenzó a
aumentar su irritabilidad y perpelejidad, no lográndose disminuir con el aumento de dosis,
y sin embargo si aumentando los efectos adversos. Por este motivo, finalmente, se decidió
cambiar a tratamiento con clozapina con aumento paulatino hasta dosis de 300 mg, con lo
cual logramos la retirada de otros fármacos como clonazepam y sinogan.
Con el inicio de esta nueva pauta de tratamiento, la paciente fue disminuyendo la
irritabilidad de forma progresiva con mejoría de la resonancia afectiva, así como, fue
desapareciendo la productividad.

Tras un mes de tratamiento la paciente solicitaba retomar las clases del instituto, lo cual
se le fue concediendo de forma progresiva, primero acudía dos días al instituto y tres al
hospital de Día y finalmente fue dada de alta para continuar seguimiento ambulatorio en
consultas de psiquiatría. Algo que persiste en la paciente es la hiperfagia que favorece el
aumento de peso sumado al posible aumento de peso que conlleva el tratamiento con
clozapina, por lo que la paciente acude en la actualidad a un nutricionista. Por último,
destacar que su vida se ha normalizado enormemente, ya que puede acudir al instituto y
ha retomado relaciones sociales. Además es importante señalar que sumado al tratamiento
psicofarmacológico la paciente ha realizado psicoterapia individual, familiar y grupal
durante su ingreso en hospital de Día.

DISCUSIÓN
A pesar del uso extendido de los antipsicóticos (APS) en población infanto-juvenil, los
aprobados por la FDA son limitados y en patologías limitadas. Aunque el uso de clozapina
no está aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) para su uso
en niños y adolescentes, existen datos de ensayos de tratamiento controlado que indican
que puede ser efectiva en esquizofrenia de inicio en la infancia refractaria al tratamiento.
Por ello, varias guías apoyan y recomiendan el uso de clozapina en niños y adolescentes
con diagnóstico de esquizofrenia resistente al tratamiento, a destacar dos de ellas que se
utilizan a nivel internacional: AACAP Practice Parameter for de Assessment and Treatment
of Children and Adolescents with Schizophrenia y NICE guideline psicosis and Schizophrenia
in children and young people: recognition and management.
Cada vez existe mayor evidencia del uso de clozapina en población infanto-juvenil (I-J).
Respecto a su uso en dicha población a corto plazo se ha observado en ensayos clínicos
aleatorizados a doble ciego una disminución de síntomas globales en la Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS) y una mejoría en todas las subescalas de la Positive and Negative
Syndrome Scale (PANSS) en general1. Además, se ha visto superioridad sobre otros APS
como haloperidol y olanzapina2, 3.
A más largo plazo, en estudios abiertos y observacionales, se ha objetivado que la mejoría
alcanzada con clozapina en esta población es mantenida en el tiempo 4. Incluso, un dato
peculiar, es que comparaciones indirectas con otros estudios de pacientes con esquizofrenia
de edad adulta han reflejado tamaños de efecto mayor en población I-J que en población
adulta, así como, mayor adherencia5.

Otro aspecto importante es que los niños y adolescentes tienen un mayor riesgo de sufrir
muchos de los efectos adversos relacionados con la clozapina, debido, en gran parte, a que
tanto la farmacocinética como la farmacodinamia difieren a las de los adultos. En nuestro
caso el efecto secundario más importante presentado por la paciente fue el aumento de
peso, sin embargo, el incremento de peso previo a la introducción de la clozapina era ya
evidente, en parte a la gran inactividad física y a los malos hábitos alimentarios. Varios
estudios reflejan que los efectos secundarios más frecuentes son la sialorrea y la sedación 4,
seguidos de otros de menor incidencia (Tabla 1). Quizás el efecto secundario que más
preocupa a los clínicos es la aparición de neutropenia o agranulocitosis, que es más
frecuente en población I-J que en adultos, siendo las primeras tres semanas de tratamiento
el período de mayor riesgo de aparición 6. Un dato importante, es que el recuentos de
glóbulos blancos tiende a aumentar antes de la aparición de la agranulocitosis, siendo la
aparición de un pico de recuento de glóbulos blancos mayor o igual a 15% por encima del
recuento anterior, una predicción del desarrollo de agranulocitosis dentro de los 75 días
posteriores. Como ya sabemos, al igual que en adultos, se debe realizar un hemograma
semanal las primeras 18 semanas, y posteriormente, mensual mientras persista la pauta
con clozapina.
Existe una asociación significativa entre la concentración de clozapina y aparición de
efectos adversos, sin embargo, no se ha demostrado una relación directa entre
concentraciones séricas y la mejoría clínica7. También, existen datos que sugieren la
posibilidad de un umbral más bajo para el rango de concentración terapéutica efectiva
mínima en niños y adolescentes tratados con clozapina 7.

CONCLUSIONES
Es importante tener en cuenta el tratamiento con clozapina, ya que se ha mostrado
superior respecto a otros antipsicóticos para el tratamiento de los síntomas positivos y
negativos en la esquizofrenia de inicio en la infancia, Si bien, es verdad, que la indicación
principal en la actualidad es la esquizofrenia refractaria, descrita como la falta de respuesta
a dos antipsicóticos previos durante 6-8 semanas de duración a la dosis máxima tolerada,
probablemente, debido a su perfil de efectos secundarios más grave. Para subsanar esto,
es esencial realizar un seguimiento estrecho en los pacientes, así como, es recomendable
la determinación de niveles plasmáticos, maximizando eficacia y minimizando los posibles
efectos efectos adversos. Además hay que tener en cuenta que posiblemente sean
necesarias menores dosis en niños y adolescentes.

BIBLIOGRAFÍA
1. Kumra S, Kranzler H, Gerbino-Rosen G, et al. Clozapine versus "high-dose"

olanzapine in refractory early-onset schizophrenia: an open-label extension study. J Child
Adolesc Psychopharmacol 2008; 18:307.
2. Kumra S, Frazier JA, Jacobsen LK, et al. Childhood-onset schizophrenia. A double-

blind clozapine-haloperidol comparison. Arch gen Psychiatry 1996; 53:1090.
3. Shaw P, Sporn A, Gogtay N, et al. Childhood-onset schizophrenia: A double-blind,

randomized clozapine-olanzapine comparison. Arch gen Psychiatry 2006; 63:721.
4. Schneider C, Corrigall R, Hayes D, et al. Systematic review of the efficacy and

tolerability of clozapine in the treatment of youth with early onset schizophrenia. Eur
Psychiatry 2014; 29:1.
5. Kasoff LI, Ahn K, Gochman P, Broadnax DD, Rapoport JL. Strong Treatment

Response and High Maintenance Rates of Clozapine in Childhood-Onset Schizophrenia. J
Child Adolesc Psychopharmacol. 2016 Jun; 26(5):428-35.
6. Alvir JM1, Lieberman JA. Agranulocytosis: incidence and risk factors. J Clin Psychiatry.
1994 Sep; 55 Suppl B: 137-8.
7. Wohkittel C, Gerlach M, Taurines R, Wewetzer C, Unterecker S, Burger R 4 et al.

Relationship between clozapine dose, serum concentration, and clinical outcome in children
and adolescents in clinical practice. J Neural Transm (Vienna). 2016 Aug; 123(8):1021-31.


Sialorrea

80-90%

Todo el tiempo

Sedación

56-90%

Mayor riesgo al inicio

Aumento de peso

20-64%

Aumenta con el tiempo de exposición

Estreñimiento

30-50%

Todo el tiempo

Taquicardia

35%

Mayor riesgo al inicio

Enuresis

15-61%

Mayor riesgo al inicio

Acatisia

15-31%

Mayor riesgo al inicio

Alteraciones ECG

10-60%

Si alteraciones previas en ECG/RMN

Alteraciones metabólicas

8-22%

Aumenta con el tiempo de exposición

Neutropenia

6-15%

Más frecuente en primeras 18 semanas

tabla 1: Efectos adversos de la clozapina en población I-J.
XX Congreso Virtual Internacional de Psiquiatría
www. interpsiquis. com- abril 2019. Psiquiatria. com



IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.