Neuroanatomia funcional de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia.

Neuroanatomia funcional de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia.

Font M*; Parellada E*; Lomeña F**; Fernández-Egea E*; Bernardo M*; Mateos JJ**.

* Institut d'investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS), Barcelona.
Institut Clínic de Psiquiatria i Psicologia, hospital Clínic de Barcelona, España

** Servicio de Medicina Nuclear, hospital Clínic de Barcelona(España).

PALABRAS CLAVE: Neuroimagen funcional, esquizofrenia, Alucinaciones auditivas.

 
[25/2/2003]


Resumen

La etiopatogenia y la localización neuroanatómica de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia es aún desconocida, pese a haber sido descritas fenomenológicamente en profundidad. La dificultad de identificar las bases neurobiológicas subyacentes a la generación de las alucinaciones auditivas, es debida al carácter heterogéneo y transitorio del fenómeno. Las técnicas de neuroimagen, tanto estructural como funcional, suponen un gran avance para el estudio de la esquizofrenia, permitiendo ampliar el conocimiento de las bases neurobiológicas de ésta así como de algunos síntomas aislados.

Este trabajo trata de actualizar los últimos hallazgos en neuroimagen funcional (SPECT, PET, RMf) sobre el componente alucinatorio en la esquizofrenia así como las limitaciones de dichos estudios. Se presentan las principales teorías sobre el fenómeno de las alucinaciones auditivas verbales que se resumen en dos principales: la teoría del lenguaje exterior, que sugiere que la producción de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia está asociada un incremento de la actividad en la red cortical cerebral especializada en la audición y en la percepción del lenguaje externo, y la teoría del lenguaje interior (o "inner speech"), que postularía que la alucinación auditiva es producto de la incapacidad de los pacientes esquizofrénicos para controlar la generación de sus propios pensamientos, siendo éstos percibidos como ajenos y como alucinaciones auditivas verbales, existiendo en la esquizofrenia una alteración en la comunicación entre las áreas de generación y percepción del lenguaje interior.

Recientemente, se ha propuesto una teoría unitaria integradora por parte de Stephane y colaboradores, en la que se sugiere la concurrencia de forma paralela de dos fenómenos: la activación de las áreas de percepción del lenguaje externo junto con una activación variable de las áreas implicadas en el lenguaje interior.

Introducción

Las alucinaciones auditivas, percepciones en ausencia de estímulos externos, son un síntoma paradigmático y angustiante del trastorno esquizofrénico. Su presencia se estima en un 70-80% en pacientes esquizofrénicos.
La etiopatogenia y la localización neuroanatómica de las alucinaciones auditivas en la esquizofrenia es aún desconocida, pese a haber sido descritas fenomenológicamente en profundidad. La dificultad de identificar las bases neurobiológicas subyacentes a la generación de las alucinaciones auditivas, es debida al carácter heterogéneo y transitorio del fenómeno

El componente alucinatorio está presente en diversas patologías como el trastorno bipolar (un 15% de pacientes refieren alucinaciones), así como en las psicosis tóxicas (alucinosis alcohólica), en la enfermedad de Alzheimer y otras (sordera, epilepsia, tumores del lóbulo temporal). Esto dificulta la posibilidad de unificar su etiología.
Las técnicas de neuroimagen, tanto estructural como funcional, suponen un gran avance para el estudio de la esquizofrenia, permitiendo ampliar el conocimiento de las bases neurobiológicas de ésta así como de algunos síntomas aislados. Estas técnicas permiten medir in vivo la actividad cerebral en reposo, durante la presencia de síntomas clínicos como las alucinaciones o durante un test de activación sensorial, así como estudios de la distribución y ocupación de receptores cerebrales específicos, permitiendo la rápida evaluación de hipótesis acerca de posibles anormalidades del funcionalismo cerebral en pacientes psicóticos (1, 2).

Las alucinaciones auditivas son un síntoma común y signo evidente de severidad de la psicosis. La base fisiopatológica es pobremente comprendida. Se hipotetiza que surgen de las áreas cerebrales que sirven al lenguaje (3).

El córtex auditivo se ubica en el lóbulo temporal, esto ha sugerido para algunos autores que las alucinaciones auditivas podrían surgir de una disfunción en esta área (4, 5, 6, 7, 8, 9). Trabajos sobre epilepsia temporal, estudios electrofisiológicos, estimulación eléctrica quirúrgica (10), o alteraciones ya descritas previamente mediante Resonancia Magnética (RM) en la esquizofrenia, asocian las alucinaciones auditivas al córtex temporal izquierdo. Algunos estudios sobre alucinaciones en la esquizofrenia mediante neuroimagen estructural con RM revelan una relación inversa entre la severidad de las alucinaciones y el volumen de gyrus temporal superior izquierdo (GTSI), sugiriendo un rol anormal del córtex auditivo en el desarrollo de la alucinaciones (11, 12). Existen hallazgos consistentes con estudios postmortem de la misma región (GTSI) (13).

Este trabajo trata de actualizar los últimos hallazgos en neuroimagen funcional (SPECT, PET, RMf) sobre el componente alucinatorio en la esquizofrenia así como las limitaciones de dichos estudios y las teorías subyacentes a dicho fenómeno.

Neuroimagen funcional del fenómeno alucinatorio

Las hipótesis sobre el funcionalismo cerebral asociado a la generación de las alucinaciones auditivas verbales difieren según la teoría utilizada:
Lenguaje exterior versus lenguaje interior, propio o subvocal (“inner speech”).

En la teoría del lenguaje exterior, los estudios de Neuroimagen funcional sugieren que la producción de alucinaciones auditivas en la esquizofrenia está asociada a un incremento de la actividad en la red cortical especializada en la audición y en la percepción del lenguaje externo (14). En la literatura se observa de manera consistente que las alucinaciones auditivas se asocian a un incremento de actividad en el córtex auditivo primario y secundario del lóbulo temporal izquierdo (6), incremento de la actividad metabólica de la regiones de Broca y Wernicke, asimismo activación del estriado, complejo amígdalo-hipocampal, y córtex cingular anterior (7, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). Aunque no ha sido corroborado en todos los estudios (21).

La teoría del lenguaje interior, subvocal o propio (“inner speech”), postularía que los pacientes esquizofrénicos son incapaces de monotorizar la generación de sus propios pensamientos y los perciben como ajenos y como alucinaciones auditivas verbales, existiendo en la esquizofrenia una alteración en la comunicación entre las áreas de generación y percepción del lenguaje interior. La disfunción en las áreas del lenguaje en la que se presume que está involucrado el lenguaje interior podría ser la base de la producción de las alucinaciones. Estarían implicadas las áreas cerebrales relacionadas con el lenguaje interior, hallando una activación de la región frontal inferior izquierda, así como una hipoactivación del áreas motora rostral (AMR), área motora suplementaria (AMS) y del gyrus temporal medial (GTM) (8, 22). Recientemente, se ha propuesto una teoría unitaria por parte de Stephane y colaboradores que se expondrá detalladamente más adelante, en la que se sugiere la concurrencia de forma paralela de dos fenómenos: la activación de las áreas de percepción del lenguaje externo (componente perceptivo) junto con una activación variable de las áreas implicadas en el lenguaje interior (componente motor).

Los estudios de neuroimagen realizados acerca del fenómeno alucinatorio pueden clasificarse de tres formas: Estudios de rasgo, estudios de estado y estudios de estimulación o activación sensorial.

Estudios de rasgo

Los estudios de rasgo valoran el funcionalismo cerebral del componente alucinatorio de grupos de pacientes con historia positiva de trastorno alucinatorio y/o activamente alucinados, asumiendo que el estado alucinatorio es continuo y homogéneo y que persiste en el período de captación del radiofármaco, aunque esta premisa es poco probable que sea cierta. Las técnicas utilizadas son tanto de neuroimagen estructural (RM y TC) como funcional (SPECT, PET, RMf).

En el año 1988 Matsuda et al (23, 24), en dos estudios de casos únicos realizados mediante SPECT I123-IMP evaluaron las alucinaciones auditivas en un paciente con dependencia alcohólica cuando estaba activamente alucinado y tras remisión de la sintomatología alucinatoria, observándose un incremento en la actividad del GTSI y un aumento en la actividad del lóbulo temporal superior izquierdo y en el parietal inferior bilateralemnte, áreas correspondientes al córtex auditivo primario y secundario y hipofrontalidad en otro paciente esquizofrénico con alucinaciones auditivas.

Un estudio posterior realizado por el grupo de Musalek (16) con una muestra de 17 pacientes con alucinaciones auditivas crónicas comparándola con 28 voluntarios sanos realizado mediante SPECT con Tc99m-HMPAO mostraba un flujo sanguíneo cerebral regional (FSCr) superior en los ganglios basales y disminución en las áreas frontolateral, mesofrontal e hipocampo. Al año siguiente, el mismo autor encuentra hallazgos similares mediante la misma técnica en un grupo de 28 pacientes esquizofrénicos activamente alucinados comparado con un grupo control de 28 sujetos sanos, mostrando que las alucinaciones se asocian con un incremento bilateral de la actividad de los ganglios de la base e hipocampo, así como una disminución de actividad bilateral en los lóbulos frontales laterales (17).

En 1989, Notardonato y colaboradores (25) publicaron un estudio mediante SPECT de un paciente esquizofrénico con historia de alucinaciones auditivas, mostrando incremento en la captación en los ganglios basales y en lóbulo temporal derecho.

Sin embargo, existen limitaciones en los resultados de los estudios descritos anteriormente puesto que pueden estar sesgados por el uso de neurolépticos en el grupo de pacientes con alucinaciones, ya que está descrito que el tratamiento crónico con neurolépticos aumenta el FSCr en los ganglios de la base (26) o también por la gran discrepancia de edad con el grupo control, ya que la edad está relacionada con una reducción del FSCr principalmente en la región frontal (27).

Nuestro grupo, Parellada et al (28) publicó en 1998 un estudio mediante SPECT con Tc99m-HMPAO en 25 pacientes esquizofrénicos durante el episodio psicótico agudo y un grupo control. Se observó una correlación positiva de los síntomas positivos incluyendo componente alucinatorio evaluados mediante la escala SAPS de Andreasen y el FSCr en la región temporal izquierda.

Otra serie de estudios realizados por el grupo de Cleghorn (18, 21, 29) utilizando PET con F18-FDG muestran datos discrepantes entre sí, no encontrando diferencias en la captación regional de glucosa entre el grupo de pacientes con alucinaciones y el grupo control de pacientes sin alucinaciones, pero indicando una alta correlación con el patrón de actividad en centros específicos del lenguaje (área de Broca derecha homóloga con gyrus temporal superior derecho) en pacientes alucinados. De este modo la presencia de alucinaciones auditivas en la esquizofrenia ha sido asociada a un incremento del flujo cerebral en el lóbulo temporal izquierdo aunque no han sido corroboradas en todos los estudios, otro trabajo de Cleghorn y cols. (21) contradice otros anteriores suyos puesto que es el único que mantiene una disminución del nivel de actividad en estas regiones del cortex sensorial auditivo. en el área de Wernicke en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas.

Estudios de estado de las alucinaciones auditivas

Los estudios de estado valoran el funcionalismo cerebral del componente alucinatorio, permitiendo acceder en el momento concreto en que está ocurriendo la alucinación, siendo el paciente quien informa de la misma evitando posibles sesgos derivados de la transitoriedad del fenómeno. Puesto que el fenómeno alucinatorio es transitorio, este tipo de estudio con técnicas de “captura del síntoma” permite captar la alucinación en el momento exacto, son estudios más recientes y se realizan gracias a técnicas más precisas (PET H2O15 y RMf).

McGuire et al (14) utilizando SPECT con Tc99m-HMPAO en 12 pacientes esquizofrénicos crónicos con frecuentes alucinaciones auditivas y comparándolos en un retest cuando remitieron por completo, obtiene una asociación altamente significativa de las alucinaciones con el incremento del FSCr en el área de Broca, así como un aumento aunque no significativo del córtex anterior cingular izquierdo y lóbulo temporal izquierdo sugiriendo que la producción de las alucinaciones está asociada con el incremento de la actividad en la red del área cortical especializada en el lenguaje. Resultados similares mediante SPECT con I123-IMP fueron obtenidos por Suzuky y cols. (30).

Dos estudios publicados de caso único realizados mediante RMf, el primero de Woodruff et al en 1994 (4) con un paciente esquizofrénico con alucinaciones auditivas, observando activación de gyrus temporal medio y superior derechos y del núcleo dorsomedial del tálamo. En 1999, Lennox y cols. (5) analizan un paciente esquizofrénico con un patrón estable de alucinaciones auditivas intermitentes observando también una actividad del gyrus temporal medio y superior derecho pero también del GTSI, lóbulo frontal derecho y córtex cingulado anterior derecho. La activación del gyrus temporal superior derecho precede (por 3 segundos) a la notificación de la presencia de alucinaciones, corroborando de nuevo la hipótesis postulada de la existencia de una activación anormal del córtex auditivo en la producción de las alucinaciones auditivas.

Silbersweig y cols. (20) realizaron un estudio de estado, metodológicamente muy bien diseñado, de las alucinaciones auditivas mediante PET con H2O15. Para poder capturar el momento alucinatorio se disponía de un botón que presionándolo marcaba el inicio y el fin de la alucinación durante la realización del estudio. Se evaluaron 5 pacientes con alucinaciones auditivas y un paciente nunca tratado con alucinaciones visuales y auditivas. Presentaron un incremento de la actividad en los núcleos subcorticales (tálamo y estriado), en las estructuras límbicas (hipocampo) así como en regiones paralímbicas (gyrus hipocampal y cingular, y córtex orbitofrontal) y córtex temporal auditivo izquierdo. Así pues postulan que las alucinaciones verbales se asocian a la actividad del córtex asociativo auditivo-lingüístico.

En el estudio de Dierks y cols. mediante Resonancia Magnética funcional (RMf) se compara la actividad alucinatoria con la actividad durante la estimulación acústica y se observa durante la actividad alucinatoria un incremento del nivel-dependiente de oxígeno en la sangre (BOLD) en el córtex auditivo primario (área del gyrus temporal transverso, una zona llamada gyrus de Heschl) del hemisferio dominante, responsable de la experiencia alucinatoria además de un incremento en el GTSI, el hipocampo bilateral, el área de Broca y en la amígdala izquierda. Las áreas que se activan durante las alucinaciones endógenas son las mismas que se activan en respuesta a un estímulo verbal auditivo y tonal externo, poniendo de manifiesto que el córtex auditivo primario está implicado directamente en la experiencia del fenómeno alucinatorio (en el hemisferio dominante de cada paciente, aunque es controvertido) (7).

Estos datos son replicados con otro estudio de Lennox (6) mediante RMf comparando 4 sujetos esquizofrénicos durante períodos de alucinaciones y en ausencia de las mismas. Observan activación de los gyrus temporales superiores o medios (BA 21/22), al igual que Dierks y similar a Silbersweig, y prefrontal durante el periodo de alucinaciones, implicando áreas auditivas primarias no dominantes (lado derecho en cada sujeto y bilateral en dos de ellos). No es posible realizar una localización precisa de la activación, existiendo variaciones marcadas y lateralidad de las activaciones, reflejando la distinta naturaleza de la experiencia de cada individuo y las variaciones del diseño de los tres estudios (tanto la manera de presionar el botón como la instrumentación es diferente). Lennox sostiene que en la experiencia alucinatoria existe una activación anómala de las vías auditivas normales.

En un estudio de David y cols. (31) mediante RMf describieron una falta de activación del córtex auditivo primario tras estimulación acústica intermitente en pacientes esquizofrénicos con alucinaciones auditivas. Estos resultados sugieren que la alucinaciones auditivas “compiten” con el habla externa en los sitios de procesamiento dentro del córtex temporal, es decir, existiría una competencia fisiológica por un sustrato neurológico común (6, 15).

La consistente actividad en áreas frontales derecha e izquierda (BA 46/47) obtenida en Lennox (5) no se observa en el estudio de Dierks (7) o Silbersweig (20). En un caso evaluado por Lennox et al (6), comentado previamente, demuestran que la actividad frontal era secundaria a la actividad temporal durante las alucinaciones auditivas.

Esta actividad frontal podría estar relacionada con una respuesta emocional de la alucinación o recuperación de memoria verbal, una función que también está asociada con la activación en estas áreas. Tampoco se encuentran actividad en el área de Broca (BA 44 y 45) en ningún sujeto. Todos estos hallazgos no ofrecen apoyo a la teoría de que las alucinaciones auditivas surgen de anormalidades del lenguaje interior o subvocal tal y como han sugerido diferentes autores (8, 22).

Estudios del fenómeno alucinatorio mediante tareas de activación sensorial

Las investigaciones realizadas con tareas de estimulación o activación sensorial estudian los cambios en la actividad cerebral durante la realización de una tarea sensorial específica, bien mediante la exposición a un determinado estímulo o instrucciones para generar imágenes mentales. En el área de la esquizofrenia, son especialmente relevantes los estudios realizados con PET y RMf por un equipo multicéntrico focalizados en comprender la etiopatogenia del proceso alucinatorio más que el sustrato neuroanatómico específico durante la captura del síntoma. Estos estudios son la base de la teoría del lenguaje interior o “inner speech”.

El grupo de McGuire et al (22, 32), evalúan mediante PET con H2O15 los procesos cerebrales asociados con la autogeneración del lenguaje y de las imágenes verbales. Para ello, evaluaron tres grupos de sujetos (pacientes esquizofrénicos con y sin historia de alucinaciones auditivas de forma consistente durante las exacerbaciones de su enfermedad y controles sanos) realizando tres tareas:

una de control (lectura en silencio de palabras peyorativas, agradables y neutras), otra de lenguaje interior (generación mental de frases si movimientos articulatorios) y otra de generación de imágenes mentales verbales auditivas (idéntica a la anterior tarea sólo que imaginando que se trataba de la voz de una tercera persona les hablaba). Las únicas diferencias halladas fueron en los pacientes con predisposición a las alucinaciones que mostraron una disminución en la activación de la zona rostral del área motora suplementaria (AMS) y del gyrus temporal medial (GTM) izquierdo cuando imaginan sentencias mediante la voz de otra persona. Un dato importante es que únicamente existían diferencias en el grupo de pacientes con historia de alucinaciones y no entre los otros dos grupos (sanos y sin alucinaciones).

Según McGuire y su equipo, estos datos enlazan con los estudios electrofisiológicos que muestran una reducción en esta región del GTM cuando los sujetos hablan en voz alta.

En situación normal cuando se genera lenguaje interior (proceso en el cual parece estar implicada la activación de la región frontal izquierda) existen conexiones con el temporal que informan de la salida inminente de lenguaje con el fin que éste sea reconocido como generado internamente. Es decir, que cuando se genera el habla a nivel frontal inferior izquierdo también se envía información a regiones específicas de percepción del habla (situadas GTM izquierdo - área de Wernicke) para evitar percibir el habla interior como externo. La anormal reducción de la actividad en el GTM izquierdo cuando los pacientes alucinados articulan mentalmente palabras ajenas sugiere que una comunicación defectuosa entre las áreas responsables de la generación y percepción del lenguaje podría incrementar la probabilidad de confusión del habla interna por la externa, y así contribuir a la vulnerabilidad de estos pacientes con alucinaciones.

Observamos, como mostraremos más adelante, que algunos estudios demuestran la existencia de alteraciones en áreas cerebrales relacionadas con la monotorización y producción mental del lenguaje interior (“inner speech) asociadas a la presencia de alucinaciones auditivas prominentes.

La AMS está implicada en el inicio de los movimientos, incluyendo la articulación del lenguaje. Por otra parte, activaciones anómalas de esta área pueden producir movimientos inintencionados, por ejemplo la activación de los músculos fonatorios, registradas en algunos estudios (33) que se producen durante las alucinaciones auditivas verbales y que son propias del lenguaje interior o subvocal. Las alteraciones de la AMS descrita en pacientes esquizofrénicos con historia de alucinaciones pueden reflejar una confusión en el origen de instrucciones para la autogeneración del lenguaje.

La hipoactividad de estas dos regiones (GTM y AMS) se entiende como un reflejo de la confusión en la generación y percepción del lenguaje de los pacientes con historia de alucinaciones con respecto a los controles y pacientes esquizofrénicos sin historia de alucinaciones.

Shergill y cols. han replicado estos estudios (8, 9) mediante RMf, observando que los pacientes esquizofrénicos mostraban una activación menor que los controles en las áreas implicadas en la automonitorización del lenguaje cuando realizaban tareas de “inner speech”.

Otros tres estudios (4, 31) han sido realizados mediante RMf. Woodruff y cols. (4), observaron máxima activación del GTM y GTS, correspondiente a las áreas BA21 y22 y área BA 42 y también tálamo dorsomedial durante las alucinaciones. La activación del GTM derecho coincidió con la activación inducida por el habla externa en el estado no alucinatorio.

David y coos. (31) estudiaron un caso de historia de alucinaciones intermitentes y crónicas (tanto auditivas como visuales) en período de exacerbación y remisión de las alucinaciones y exponiéndolo intermitentemente a estímulos visuales y auditivos. La presencia de alucinaciones auditivas disminuía la respuesta en el GTS y GTM delante de la estimulación auditiva. En 1997, Woodruff et al (4) ampliaron estos hallazgos con un estudio de rasgo y estado. Los hallazgos son consistentes con la hipótesis de que las alucinaciones auditivas “compiten” con el habla externa en los sitios de procesamiento dentro del córtex temporal (4, 7, 31).

Estos estudios son consistentes con la noción de que las alucinaciones auditivas están asociadas con alteraciones en áreas cerebrales relacionadas con la monitorización defectuosa y producción mental del lenguaje interior (“inner speech").

Hipótesis Integradora

En una excelente y reciente revisión, Stephane y cols. (34) realizan una hipótesis unitaria sobre el origen de las alucinaciones auditivas verbales. Revisan exhaustivamente los estudios tanto de neuroimagen (funcional y estructural), como electrofisiológicos (estimulación magnética transcraneal), electromiográficos y anatomopatológicos postmortem.

La teoría unitaria postula que las alucinaciones auditivas verbales son resultado de un fenómeno paralelo: la del componente perceptivo (se activarían áreas responsables de la percepción del lenguaje externo) y la del componente motor (con una actividad variable en las áreas responsables del lenguaje subvocal).

La activación de las áreas de la percepción del lenguaje externo serían responsables de la experiencia alucinatoria, según los datos sugeridos a través de los estudios de neuroimagen funcional y electrofisiología. Los estudios que apoyan la activación de las áreas responsables del lenguaje subvocal provienen de estudios electromiográficos (activación muscular que precede al momento en que el paciente informa de la experiencia alucinatoria y detectada mediante registro de la actividad del labio inferior y del mentón) y estudios de registro de vocalizaciones no audibles mediante micrófonos localizados en la laringe).

Limitaciones metodológicas

Gran parte de los trabajos evaluados adolecen de una serie de limitaciones metodológicas que resumimos a continuación:
Existe una muestra escasa, son muchos los trabajos publicados basándose en casos únicos
Escasez de grupo control. Tanto un grupo de controles sanos como de pacientes esquizofrénicos sin historia de alucinaciones, por lo que no se puede excluir la posibilidad de que la activación diferencial observada en dichas investigaciones sea en relación a la esquizofrenia, es decir a la propia enfermedad, o a la medicación y no a la propensión del paciente esquizofrénico a alucinar.
Es necesario descartar el factor psicosis general del fenómeno alucinatorio en particular.

Dificultad en la captura real del síntoma.
Gran heterogeneidad en relación con la edad provocando un sesgo importante.
Falta de descripción fenomenológica de las alucinaciones.
Gran variedad de técnicas utilizadas tanto en relación con la instrumentación (PET, SPECT, RMf) como de los radioligandos y métodos de análisis de imágenes con una resolución espacial limitada.
Por último, observamos variedad de diseños (estudios de rasgo frente a los de estado) no siempre fácilmente comparables.

Conclusiones

El avance significativo de las técnicas de neuroimagen nos han permitido acercarnos al conocimiento del sustrato neurobiológico de las alucinaciones auditivas verbales.
La literatura actual revisada sugiere que en la etiopatogenia de las alucinaciones estaría implicada una disfunción de las redes neuronales responsables de la generación del lenguaje mediante una activación en paralelo de las áreas de percepción del lenguaje externo (córtex auditivo-lingüístico) y de las áreas motoras implicadas en el lenguaje subvocal.

Agradecimientos

Este artículo forma parte de un proyecto de investigación financiado por la Fundació la Marató de TV3 (nº de expediente: 012410) y por Janssen-Cilag.

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