Modelo teórico hipotético de base factual de articulación de factores de comportamiento y déficit sensoriales identificatorios que llevan al encapsulamiento o Alzheimer.

Modelo teórico hipotético de base factual de articulación de factores de comportamiento y déficit sensoriales identificatorios que llevan al encapsulamiento o Alzheimer.

Luis María Sánchez de Machado.

Falcultad de Ciencia y Tecnología, Universidad de Entre Ríos.

Resumen

Luego de un estudio prospectivo longitudinal con una cohorte de casi 200 personas en alzheimer y otros tantos con envejecimiento normal, ya publicado, revisamos ahora factores de comportamiento y respuestas sensoriales identificatorias en vida sana y ya afectada de ambos géneros. Los comportamientos considerados fueron: el déficit de afrontamiento frente a pérdidas personales sensibles, la matriz afectiva, la red social en que se insertan, la relación con las entidades abstractas, la apatía y la demotivación. Colocadas en un escenario de aislamiento objetivo o subjetivo extremo muchas personas bajan la percepción sensorial identificatoria recurriendo al mecanismo normal de modulación atencional, con lo que agravan los déficit sensoriales identificatorios que se han reportado con mucha frecuencia. Esto lleva a la disolución de las redes neuronales, ya que éstas se arman y se recuperan a través precisamente de la estimulación sobre las neuronas sensoriales, disolviéndose en primer lugar las más lábiles, recientes, episódicas y menos reforzadas, y luego las más complejas y reforzdas, o las más cargadas de \"emotividad\", es decir, armadas con umbrales sensoriales bajos y por ende con alta estimulación. Se produce así la dementización por disolución de redes neuronales, la pérdida de las funciones cerebrales que se iniciaron en el embrion.



Introducción

En últimos 25 años se han reportado diversos factores no biológicos, sean de comportamiento, culturales, económicos y educativos, como asociados a la ocurrencia del proceso llamado alzheimer (1-40), en estudios con metodología epidemiológica. Posiblemente debido a diferencias de método, sesgos de los casos o de los controles u otras cuestiones, algunos resultados de diversos grupos de investigación resultaban contradictorios, pero por último quedaron consolidados en estudios más amplios y cuidadosos una serie de factores que se aceptan asociados con la instalación de ese proceso, y que sus contrapartidas tienen un poder protectivo notable.

 

Se han estudiado también otros factores sociales pero que con los cuales se mantiene incertidumbre sobre su contribución, como por ejemplo el estatus matrimonial, el ingreso económico del grupo familiar, crisis en el grupo familiar, la herencia de comportamientos familiares introvertidos, u otros. Conde-Sala (41) ha reportado recientemente también la asociación con la muerte del padre antes de los 20 años, así como hemos encontrado casos de pérdidas extremadamente penosas ocurridas 30 o 50 años atrás, re-significadas dolorosamente a propósito de otra pérdida disparadora actual.

Todos estos estudios se llevaron a cabo, y se siguen realizando, con metodología epidemiológica, que permite clarificar escenarios, circunstancias y factores que se muestran como asociados con la instalación del proceso, pero que no determinan causalidades.  

La misma metodología se aplica también a factores biológicos, físicos o químicos, como sobre alelos del genoma, metales pesados, tóxicos y otros, y que por lo tanto les cabe las mismas consideraciones que para los anteriores: en el mejor de los casos determinan asociaciones no necesariamente causales. Más aun, los estudios sobre las proteínas amiloide y tau también son epidemiológicos y no experimentales, y es así que aparecen individuos con ambas proteínas acumuladas en el cerebro por examen post mortem y que no han tenido alzheimer, y viceversa, equivalente a lo que ocurre con la alta y la baja escolaridad (reportada como educación en países desarrollados) y su asociación con el alzheimer.  

Actualmente todas las hipótesis sobre el origen genético u orgánico del fenómeno son controvertidas. La teoría genética clásica al parecer habrá de sobrevivir a pesar de las revisiones hechas a propósito de esta demencia: que un gen pueda expresarse a los 38 años o bien a los 80 o más, que pueda existir un gen universal que sea letal, que un gen pueda estar presente y no expresarse, o que pueda estar ausente y expresar la demencia , que un gen pueda ser un factor de riesgo por un mecanismo desconocido, que ésto no ocurra en las plantas o en otros animales, y si ese gen se coloca en un ratón produce proteína tau pero posiblemente ninguna demencia (68), tal como acaba de afirmar el propio líder del ratón transgénico.

Esto lleva a pensar en una participación fundamental e inexcusable de al menos algunos de los factores de comportamiento estudiados, que se refuerza aún más cuando que se ha reportado éxitos en los tratamientos psiquiátricos o psicológicos (61-66), lo que ubica muy posiblemente a esta demencia dentro del ya más que centenario paradigma alternativo: hay un modo de vincularse con hechos del pasado y un modo de vincularse con la realidad actual que puede llevar a alterar tan profundamente nuestra relaciones con el mundo que incluso afectan y hasta destruyen un cerebro totalmente sano.

La debilidad causalista de los estudios con metodología epidemiológica puede morigerarse en parte realizando seguimientos de cohorte y analizando con los códigos estadísticos habituales universales el poder predictivo de cada uno de los factores cuya presencia se supone importante para la instalación del fenómeno demencial, y éste es el leit motiv de la presente investigación.

Sujetos y métodos

El estudio ha sido realizado a partir de la base de datos universitaria creada a partir de 1994 para estudios epidemiológicos multifactoriales con adultos mayores residentes en la amplia región de la cuenca media del Río Uruguay (Uruguay, Argentina y Brasil) . De aquella fueron seleccionados 216 participantes (Mujeres 69, 0%, media 73, 1 años) con historia clínica previa de menoscabo cognitivo leve y luego de ser rigurosamente tamizados para asegurar que no cumplían criterios de demencia, en diferentes tandas desde 1994, la última de la cual concluyera en el año 2005.  

Fueron incorporados al estudio adultos mayores activos socialmente (miembros de grupos sociales de recreación, de derechos del colectivo respectivo, de jubilados y pensionados y similares) con envejecimiento normal apareados con los anteriores en edad y escolaridad.  

Ambos grupos fueron seguidos durante seis años en tres etapas de dos años. Desde el comienzo se recurrió a un protocolo especialmente diseñado para ser aplicado directamente a las personas o mediante la participación de cuidadores familiares, ya publicado a raíz de trabajos previos (34). El protocolo (35) responde a la lógica de la teoría hipotética de que la demencia del tipo alzheimer es la culminación de un proceso de encapsulamiento social y personal, que orienta nuestras investigaciones desde su primera presentación en 1995 (20), y evalúa en esta oportunidad ocho cuestiones centrales: Funcionalidad, Comportamiento vinculatorio social, Trama afectiva, Dinámica de relación con entidades abstractas, Afrontamiento de pérdidas personales, Motivación vital, Interés e iniciativa y disposición sensorial perceptiva.  

La variante deficitaria de cada uno de estos factores se enuncian respectivamente como [Alguna forma de depresión] y [Secundarización, dependencia, exclusión o autoexclusión] para Funcionalidad, [Introversión social] para Comportamiento vinculatorio social, [Aislamiento afectivo] para Trama afectiva, [Escasa o nula relación dinámica con entidades abstractas] para Dinámica de relación con las entidades abstractas, [Déficit de afrontamiento de pérdidas personales] para Afrontamiento de pérdidas personales, [De-motivación] para Motivación Vital, [Apatía] para Interés e iniciativa y [Bloqueo sensorial perceptivo] para disposición sensorial perceptiva. Este último concepto en parte se correspondería con el de inhibición en los estudios sobre modulación atencional, y que se expresa por el déficit de las componentes identificatorias de los sentidos.  

La funcionalidad remite al núcleo básico de modalidad de vinculación afectiva y social, y a la auto construcción, y sus formas “deficitarias” enunciadas aquí como [alguna forma de depresión] por un lado, y [Secundarización, dependencia, exclusión o autoexclusión], equivalente a la falta de protagonismo en las relaciones vinculares familiares y sociales. La [introversión social] se define como relaciones restringidas al hogar o con pocos familiares, y también en las relaciones laborales, o pertenecer a círculos restringidos (sean deportivos, recreativos o sociales), y escasa o nula exploración social. [Aislamiento afectivo] es la condición enunciada por la propia persona como de no ser querido o amado por nadie y ausencia de contención frente a crisis. [Escasa o nula relación con entidades abstractas] remite a la condición de no lectura, no seguir las informaciones por los medios, no escribir, no expresarse artística o artesanalmente, sólo ver programas lúdicos en la televisión. El [Déficit de afrontamiento] como la incapacidad de generar una alternativa positiva frente a una pérdida personal, [De-motivación] como la ausencia de iniciativa para obtener un objetivo personal por un camino dado, con respuestas afectivas limitadas frente a situaciones positivas o negativas, [Apatía] como la ausencia de reacción frente a diversos estímulos suaves o normales, y por último [bloqueo sensorial perceptivo] se establece cuando tiene lugar la falta de respuesta a estímulos externos de identificación en los sentidos que pueden probarse (visión, audición, tacto, gusto, equilibrio y olor. Para los sentidos de ubicación espacial y de la percepción corporal no disponemos de valuaciones confiables de sus componentes identificatorias.  

Para ello se ha recurrido a la observación directa de respuestas identificatorias para cada uno de los sentidos probados, y respuestas reactivas frente a los mismos con estímulos superiores a lo normal, y en base a las pruebas at home ya conocidas de evaluación de las respuestas identificatorias visuales, auditivas, táctiles, olfativas y del equilibrio, de acuerdo a lo reportado en la bibliografía (42-61).  

Los estímulos identificatorios sensoriales siempre se refirieron a aquello que el sujeto conocía y había experimentado, excepto para la evaluación del equilibrio. Al final de cada periodo los sujetos fueron examinados para acordar un diagnóstico clínico y basado en el MMSE (Mini Mental State Examination) para demencia y criterios NINCDS/ADRDA para Alzheimer, aplicados por un geriatra y neuropsicólogo especializado en demencia en el adulto mayor.

Análisis de datos: Se llevó a cabo un análisis estadístico inferencial y de modelización por regresión con el programa SPSS para Windows, versión 10. 0. Antes de introducir en el modelo el grupo de siete factores, se examinó la multi co-linealidad.

Resultados
En la tabla 1 se presentan los perfiles demográficos de ambos grupos de participantes.

 

Tabla 1. Perfiles demográficos iniciales ambos grupos de participantes:con Menoscabo Cognitivo Leve no Dementes (MCLnoD) y Adultos Mayores con Envejecimiento Normal (AMc/EN). Val. medios y desv. stándard


El análisis multivariado de varianza (MANOVA) ha revelado un efecto λ (Wilks) de 0, 79 con F de 12, 01 y p<0, 001. A nivel de todos los factores considerados aisladamente, los grupos diferían sólo en una característica que es el funcionamiento cognitivo global (MMSE ).

Al final de la primera, segunda y tercera etapa, el número relativo de adultos mayores de ambos grupos con diagnóstico de haber entrado en el proceso Alzheimer (AP) y con evaluación positiva de la variable predictor considerada, se expone en la tabla 2.

 

Tabla 2. Número individuos con valoración positiva de cada factor de comportamiento sobre total de diagnosticados como en AP al final de cada etapa, y el número participantes al inicio de cada etapa


A fin de evaluar el poder de los factores de comportamiento en predecir la tendencia a seguir el proceso Alzheimer, se llevó a cabo un análisis por regresión logística con las categorías de diagnóstico (o sea AP versus no demencia) como la variable resultante, como es usual. En este análisis la edad, el género, la escolaridad, el ingreso del grupo familiar y el puntaje del MMSE se controlaron comparando con el grupo apareado por edad, y escolaridad en el modelo. La escolaridad no pudo tomarse como factor debido a que su distribución era uniforme en los rangos medios-bajos en la cohorte de casos. La importancia relativa de alguna forma de depresión, secundarización, dependencia, exclusión o auto exclusión, la introversión social, la escasa o nula relación con las entidades abstractas, el aislamiento afectivo, el déficit de afrontamiento, la apatía, la de motivación y el bloqueo sensorial perceptivo fueron evaluadas por procedimientos de regresión logística.

 

Tabla 3. Resultados de la predicción de alzheimer a partir de la regresión logística.


Los casos de Alzheimer se codificaron como 1 y los normales como 2. Las variables ingresaron como un bloque y son contínuas en la métrica de puntaje z. El odds Ratio representa el riesgo relativo de incidencia de demencia independiente de las otras variables en el modelo.

Como es usual, a fin de cuantificar la importancia de las medidas adicionales en la predicción de la incidencia de demencia, se ha calculado la sensibilidad, especificidad y el valor predictivo estimado para cada variable de comportamiento que se ha seguido.  

La sensibilidad representa la proporción de personas con demencia clínicamente indubitable a las que la ecuación de regresión logística clasifica como con demencia, mientras que la especificidad se refiere a la proporción de personas sin demencia (clínicamente indubitable) a las cuales la ecuación logística las califica como tales.
A fin de facilitar la comparación de la importancia relativa de las variables de comportamiento en la predicción de AP incidente, los puntajes fueron transformados en puntajes z para mantener la misma métrica entre variables. La tabla 4 muestra los resultados de la regresión logística en la predicción del estatus de demencia al final de cada etapa de seguimiento. El coeficiente de regresión indica que los individuos que tiene altos valores de las variables son más propensos a entrar en el proceso Alzheimer.  
No obstante, la introversión social y alguna forma de depresión, y el déficit de afrontamiento con alguna forma de depresión o con aislamiento afectivo, por un lado, y la apatía y la de motivación, por el otro, no aparecen como significativamente independientes en el proceso de regresión logística. El coeficiente de regresión logística indica que una performance de altos valores en los factores, además del MMSE, es un predictor confiable de demencia en el seguimiento 

 

Tabla 4. sensibilidad, especificidad y valores predictivos Positivos y Negativos estimados a partir del análisis de regresión logística.

Discusión

El presente estudio muestra que los indicadores de comportamiento que prevé la teoría hipotética del encapsulamiento como proceso generativo de la demencia tipo Alzheimer, se presentan como predictores importantes, en mayor o menor medida, aunque entre ellos sólo el bloqueo sensorial perceptivo es el más sólido predictor de encontrarnos frente a un proceso firme o irreversible hacia la demencia de este tipo, ya que recién cuando se muestra ese comportamiento en la persona, el diagnóstico de Alzheimer es desde el punto de vista estadístico, significativamente muy probable dos años después. Puede decirse entonces que la aparición de déficit sensoriales persistentes es diana de un proceso demencial francamente disparado.  

Los déficit en los sentidos se han reportado desde hace más de dos décadas, y sin embargo siempre se los ha tomado como un epifenómeno de la demencia. Sólo recientemente se ha hallado que la afectación mayor se produce en la componente identificatoria de los sentidos, e incluso se ha reportado la posibilidad de utilizar algunos de dichos déficit como forma de detección precoz de la demencia de este tipo (57-64), en particular del olfato. Los déficit se producen en los diversos sentidos, por lo que puede presumirse que responden a un mecanismo general regulatorio (67), como bien puede ser la modulación atencional habitual y normal, a la cual todos recurrimos para morigerar los excesos de estímulos en las direcciones que no nos interesan.

Conclusiones

La idea de encapsulamiento surge a partir de ordenar temporalmente todos los factores psicosociales estudiados y hallar que responden a una misma lógica o meta concepto que los engloba, que es precisamente aquél. Así es posible ordenarlos en fases a partir de aquella en que el individuo no presenta comportamientos emergentes que perturben o sorprendan a sus vínculos personales más cercanos, y aparecen como meras características personales comunes a muchas personas, y que se corresponden al tiempo anterior a la manifestación de anomalías en la realización de algunas funciones cerebrales.

Es en ese contexto de comportamiento que se produce la fase crítica objetiva o subjetiva, expuesta u oculta a la mirada de los allegados, que son las pérdidas sensibles con déficit de afrontamiento.

En aquel escenario relacional vincular y comunicacional restringido o limitado, estos acontecimientos de pérdidas con el agregado de déficit de afrontamiento, crea las condiciones, aunque facultativamente, para el inicio del proceso de encapsulamiento.  

Este proceso dista de tener patrones temporales o de expresión de comportamientos o de déficit sensoriales iniciales generales o uniformes, ya que se asientan sobre la personalidad y la historia vital de cada uno de las personas. Es a todas luces un proceso eminentemente individual.  

Sin solución de continuidad deviene entonces una siguiente fase en que se consolidan aspectos deficitarios importantes, que tienen en común que casi todas ellos son sensorio dependientes. O en otras palabras, las afectaciones sobre el sistema sensorial, que ya ahora se extiende a varios sentidos, tiñe todas las funciones cerebrales, sean cognitivas o ejecutivas, de integración, de modulación, de estimulación o de inhibición. Los déficit sensoriales se centran sobre la componente identificatoria de los sentidos, en tanto que las componentes reactivas de los mismos en la mayoría de los estudios permanecen intactas.  

Todo indica que son los déficit sensoriales identificatorios los que se asocian o producen la alteración de las funciones cerebrales al final de proceso de encapsulamiento. Para comprender esto es necesario recordar que toda función cerebral es obviamente un emergente de una red neuronal, y que ésta se articula a partir de una motivación y un objetivo sobre una plantilla dada de estado de los umbrales de todos los sentidos, es decir, del estado de excitación y sinapsis de neuronas sensoriales.  

En el esquema altamente simplificado siguiente se representan en la parte superior las neuronas sensoriales en diferentes estados de sus umbrales, para cada uno de los sentidos, y por debajo, encajando en un modelo de llave-cerradura, las neuronas motoras, integradoras, moduladoras, asociadoras, estimuladoras e inhibidoras (o cualquiera otra que se logre caracterizar).

 

De este complejo emerge la respuesta o respuestas perseguidas, pero conjeturamos que la “plantilla” con las diferentes neuronas sensoriales en una combinación única de sus umbrales o estados de excitación que dependen obviamente de los estímulos identificatorios recibidos, es la matriz que articula el emergente de acción, sea motor o de pensamiento. Cuando el paquete de estímulos se repite (aunque no sea exactamente), proviniendo de la misma entidad que los emite, nuevamente se arma la red neuronal sobre ese molde, y se produce la misma respuesta. Si esta combinación se repite, se refuerzan las sinapsis, se consolida (reinforcement) la red. Si no lo hace, es probable que se disuelva con el paso del tiempo, aunque la gran emotividad en que pudo haberse constituido la red neuronal (muy bajos los umbrales de los sentidos, intensa estimulación de las neuronas sensoriales) logra un reinforcement similar, y por lo tanto perdurabilidad, por el elevado número de sinapsis involucrados. Olvidamos dónde dejamos las llaves dejadas al pasar, con muy baja modulación atencional, elevados los umbrales sensoriales, pero no los aviones penetrando en las torres gemelas, pocos estímulos sensoriales pero elevadísima intensidad en algunos.

Pero este modelo de articulación de diferentes neuronas en red tiene una consecuencia importante: si se presentan déficit sensoriales identificatorios no es posible recuperar la “plantilla” de estado sensorial, y por lo tanto la red no se articula, y por ende la función cerebral falla. Se comienza así a perder las últimas redes que se formaron, que es lo que se llama pérdida de la memoria reciente.  

Pero como en realidad todas las redes neuronales, de las últimas y más simples hasta las primeras, más complejas y más reforzadas, fueron constituidas sobre plantillas sensoriales específicas, únicas, los déficit sensoriales identificatorios al no poder recuperar sus respectivas plantillas producirán el efecto observable desde afuera de pérdida de la capacidad de reconocimiento más amplio y extendido, a medida que las contingencias de la vida cotidiana le esté exigiendo a la persona una respuesta coherente y consistente, basado precisamente en el reconocimiento identificatorio.  

Y de todas las incalculables redes que formamos en la vida, las que más se resisten a su disolución son aquellas que se constituyeron en circunstancias y escenarios altamente emotivos. Por ello es que podemos ver a personas afectadas creer que son actuales y vigentes lo que era o fue vivido 20 o 30 años atrás, sino más. En todos los casos son circunstancias y escenarios vividos otrora con alta emotividad y reforzamiento.

Desde la perspectiva de este modelo, es plausible explicar como epifenómenos coherentes y consistentes con aquel, los siguientes hechos que desde siempre han intrigado a investigadores, profesionales y allegados:

- el poder protectivo que tiene el mantenimiento del espíritu explorador y las actividades plurales novedosas y sostenidas en general y en adultos mayores en particular.

- Por qué la estructura social fordiana acentuada es de mayor riesgo, especialmente con los adultos mayores (jubilación, retiro, marginación).

- Por qué las prevalencias poblacionales son mayores en culturas urbanas que en las rurales, y permite explicar las notables diferencias en una región u otra.

- Por qué hasta ahora todas las hipótesis de base orgánica han fracasado en sus intervenciones operativas derivadas, reduciéndose a lo paliativo.

- Por qué tienen éxito las intervenciones psiquiátricas o psicológicas realizadas en casos tomados antes de producirse el daño cerebral.

- Por qué la estimulación sostenida endógena o exógena es protectiva.

- Por qué son compatibles con este modelo algunos hallazgos orgánicos, ya que éstos bien pueden ser los epifenómenos de la disolución progresiva de las redes neuronales, de la interrupción del funcionamiento mismo del cerebro. Es decir, sus consecuencias, y no sus causas.

- Por qué puede ocurrir tanto en el adulto joven como en el adulto muy mayor

- Porqué las poderosas tramas afectivas plurales tienen un efecto protectivo

- Por qué el pertenecer a redes de socialización sostenida tiene tal poder protectivo.

- Por qué se produce el tránsito entre cierto tipo de personalidades y acontecimiento vividos como pérdidas con déficit de afrontamiento, y las afectaciones cerebrales.

- Por qué las personas afectadas a medida que avanza el proceso creen reconocer como actuales acontecimientos del pasado: una hija puede transformarse en madre, un hermano en padre, la casa de antaño en la actual.

- Porque coincide la pérdida de la memoria reciente con los primeros signos de déficit sensoriales.

- Porqué aflora la personalidad consuetudinaria de la persona.

Si este modelo puede representar razonablemente a la realidad, el proceso siguiente de legitimación científica y social habrá de permitir una ampliación y profundización del mismo, así como dar explicaciones adecuadas a muchos más hechos que los que aquí y en este momento se señalan. Cabe señalar también que el modelo permite explicar razonablemente cómo se produce la desintegración de las funciones cerebrales que son propias del alzheimer, pero no la peculiar ecuación de viculación con la realidad actual y pasada que determina el iniciarse en el penoso camino de esta demencia.

Agradecimiento

Agradecemos el apoyo económico y logístico de la red de familiares de Alzheimer que se vincularon con nuestro centro de investigación en los últimos doce años. A la Universidad de Murcia, España, a la Universidad de la República, Montevideo, Uruguay, a la Universidad Maimónides, Buenos Aires, Argentina y a la Universidad de California en Berkeley. El agradecimiento se extiende especialmente a los estudiantes de postgrado que colaboraron con el estudio y a los profesionales que participaron en forma honoraria en las tareas requeridas.

Bibliografía

1. Bonaiuto S, Rocca WA, Lippi A, Giannandrea E, Mele M, Cavarzeran F, et al. Education and occupation as risk factors for dementia : a population-based case-control study. Neuroepidemiology 1995; 14:101-109.

2. Conde JL. personalidad premórbida y factores de riesgo en la enfermedad de Alzheimer. Revista Española de geriatría y gerontología, 1999; 34:157-161.

3. Conde JL. factores de riesgo psicosocial y de personalidad premórbida en enfermos con demencia: un estudio de casos y controles. Revista Española de geriatría y gerontología, 2003; 38(1):10-24.

4. Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Grafstrum M, Holmen K, et al. Prevalence of Alzheimer’s disease and other dementias in an elderly urban population : relationship with age, sex and education. Neurology 1991; 41:1886-1892

5. Cobb JL, Wolf PA, Au R, White R, D’Agostino RB. The effect of education on the incidence of dementia and Alzheimer´s disease in the Framingham Study. Neurology 1995; 45:1707-1712.

6. Dold C. Lifestyle and Alzheimer disease - study strenghthens link, Bulletin WHO 2001; 79:378.  

7. Evans DA, Hebert LE, Beckett LA, Scherr PA, Albert MS, Chown MJ, et al. Education and other measures of socioeconomic staus and risk of incident Alzheimer disease in a defined population of older persons. Arch Neurology 1997; 54:1399-1405.

8. Friedland RP, Smyth KA, Rowland DY, Esteban-Santillan C, Koss E, Cole R et al. Pre-morbid activities in patients with Alzheimer’s disease as compared to age- and sex- matched controls : Results of a case-control study. In : Iqbal, K : Winblad, B; Nishimura T; Takeda M; Wisniewski HM eds. Alzheimer’s disease : Biology, diagnosis and therapeutics. New York : Wiley; 1997:33-37.  

9. Katzman R. Education and the prevalence of dementia and Alzheimer disease. Neurology 1993; 43:13.  

10. Kondo K, Yamashita I. A case-control study of Alzheimer´s disease in Japan : association with inactive psychosocial behaviors. En Hasegawa K, Homma A, Eds, Psychogeriatrics biomedical and social advances. Amsterdam : Excerpta Medica 1990; pp. 49-53.  

11. Kropiunigg U, Sebek K, Leonhardsberger, Schemper M, Dal’Bianco P. Psychosocial risk factors for Alzheimer´s disease. Psychoter Psychosom Med Psychol 1999; 49:153-9.  

12. Malinchoc M, Rocca WA, Coligan RC, Offord KF, Kokmen E. Premorbid psychosocial proceses in patients with Alzheimer´s disease : an exploratory case-control study. Behav Neurol 1997; 10:117-20.  

13. Martinez Lage JM. Educación, reserva cerebral y factores de riesgo de demencia y enfermedad de Alzheimer. Med Clin (Barcelona) 2001; 116:418-21.  

14. Moritz DJ, Petitti DB. Association of education with reported age of onset and severity of Alzheimer's disease at presentation: implications for the use of clinical samples. American Journal of Epidemiology, 1993; 137: 456-462.

15. Mortimer JA, Graves AB. Education and other socioeconomic determinants and Alzheimer´s disease. Neurology 1993; 43(suppl 4):S39-S44.

16. Ott A, van Rossum CTM, van Harskam F, von de Mheen H, Hofman A, Breteler MM. Education and the incidence of dementia in a large population-based study: the Rotterdam Study. Neurology 1999; 53:663-666.  

17. Ott A, Breteler MM, van Harskamp F, Claus JJ, van der Cammen TJ, Grobbee DE, Hoffman A. Prevalence of Alzheimer's disease and vascular dementia: association with education. The Rotterdam study. British Medical Journal, 1995; 310: 970-973.

18. Pecyna SM. Effect of psychological family crises on manifestations of Alzhimer’s disease in people of working age. Przegl Epidemiol 1993; 47:343-8.  

19. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Orlanducci O, Sacchett L, Flisi E, et al. Education, occupation and prevalence of dementia : findings from the Conselice Study. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders 2002; 14:90-100.  

20. Sanchez LM y Garcia JD. La patología de la sociabilidad y la comunicación como fase previa a la instalación de la enfermedad de Alzheimer. II Congreso del Comité Regional Latinoamericano-International Association of Gerontology, 1995; 11:26-30, Buenos Aires.  

21. Sanchez LM. . Psychosocial corraling profiles at the preclinical phase as a trigger for Alzheimer disease. 12th International Conference, Alzheimer’s Disease International 1996, Jerusalem 

22. Sanchez LM. enfermedad de Alzheimer: dinámica relacional y comunicacional en la fase previa a la instalación de la enfermedad de Alzheimer. II Congreso Iberoamericano de Salud y conducta, 1996. Granada, España.  

23. Sanchez LM, Cantero CR y Rubano Ma del C. The dementiation unchained by extreme situacions: experimental Alzheimer’s diseases cases? XVI World Congress of Neurology 1997.

24. Sanchez LM, Cantero CR, Frumento AS and Rubano Ma 
del C. . Early onset non familiar Alzheimer´s disease related with previous critical psychosocial breaks. 13th Alzheimer Disease International Conference, 1997; Finland.

25. Sanchez LM. . Dinámica relacional y comunicacional y perfiles de pérdidas personales en la fase pre clínica de casos de Alzheimer no genético de instalación temprana. Geriatrianet. com 2003; Vol 5(2) http:/www. geriatrianet. com/artículos/_ver. php?id_num=10&id_art=6” Vol 5(2)

26. Sanchez LM. Dinámica relacional y comunicacional y perfiles de pérdidas personales en la fase preclínica de casos de Alzheimer no genético de instalación temprana, Geriatrianet. com 2003; 5(2):1-14.  

27. Sanchez LM. Perfil restringido de relacionamiento social, pérdidas personales importantes e incapacidad de afrontamiento como factores desencadenantes del bloqueo sensorial y la consiguiente auto desintegración de las funciones cerebrales. IV Congreso Virtual de psiquiatría, psiquiatría. com, Internet, España, del 2 al 28 de febrero, 2004. http:/www. interpsiquis. com/2004/index. shtml

28. Sanchez LM. . Restrictive social relations, painful personal losses with affront unfitness, wide demotivation and auto perceptive blockade drift to brain functions disintegration (Alzheimer). 9th International Alzheimer Conference 2004, Pennsylvania, USA.

29. Sanchez LM. Psychosocial factors and circumstances 
related to the auto disintegration brain functions process (Alzheimer). 20th International Conference of Alzheimer Disease International, 2004. Kyoto, Japan.

30. Sanchez LM. Comportamiento relacional limitado, acontecimientos personales penosos e incapacidad de superar los mismos, asociados para concluir auto bloqueando las percepciones sensoriales y produciendo la desintegración de las funciones cerebrales (Alzheimer). I. Mujeres.  www. geriatrianet. com 2004; 6 (3).

31. Sanchez LM. . Idem anterior. II. Hombres.  www. geriatrianet. com 2004 Vol 6 (2).

32. Sanchez LM. introversión social, déficit de afrontamiento de pérdidas personales, desmotivación y bloqueo perceptivo precursores de la desintegración de las funciones cerebrales (Alzheimer). Revista Española de geriatría y gerontología, 2004. 39(6):353-404-

33. Sanchez LM. . Baja actividad relacional y 
comunicacional, dificultad para afrontar pérdidas personales y desmotivación con autobloqueo perceptivo en casos de Alzheimer. Revista Neurológica Argentina 2004, Vol 29(3).

34. Sanchez LM. From social introversion, doping deficit of personal losses, de-motivation and perception blockade to Alzheimer. E J of Cognitive and Brain Sciences 2004; 7:1-26. . www. geriatrianet. com table of contents, july.  

35. Florentín Ocampo BR, Cantero CR, García JD, Rigoni MF, Gárate Delgado LMT, Mercado MM y Sánchez de Machado LM. Desarrollo y validación de indicadores de comportamiento como predictivos de las demencias tipo alzheimer: estudio prospectivo longitudinal en Sudamérica. Geriatrianet. com 2005; 7(2) www. geriatrianet. com

36. Sanchez LM et al. Development and validation of behvioral predictors for the beginning of the irreversible phase of Alzheimer´s process: a prospective longitudinal study at South America, J Cognitive and Brain Sciences 2005. , 4 www. jcbs. com /table_of_contents/htm

37. Speck CE, Kukull WA, Brenner DE, Bowen JD, McCormick WC, Teri L, et al. History of depresion as a risk factor for Alzheimer´s disease. Epidemiology 1995; 6:366.  

38. Schmand B, Smit J, Geerlings ML. Low education is a genuine risk factor for accelerated memory decline and dementia. J of Neurology, Neurosurgery and Pshchiatry 1997; 59:170. 174 

39. Bidzan L, Ussorowska D. Risk factors for dementia of the Alzheimer type. Psychiatria Polska, 1995, 29: 297-306.

40. Shen Y. A case-control study of risk factors in Alzheimer's disease. Multicenter collaborative study in China. Zhonghua Shen Jing Jing Shen Ke Za Zhi, 1992, 25: 284-287.

41. Conde Sala JL Eventos vitales precoces y enfermedad de Alzheimer. Geriatrianet 2005, Vol 7(2).  

42. Schiffman SS, Graham BG, Sattely-Miller EA, Zervakis J, Welsh-Buhmer K. Taste, smell and neuropsychological performance of individuals at familial risk for Alzheimer´s disease. Neurobiol Aging 2002; 23: 397-404.  

43. Coumeau D, Forquet S, Chunlier JA. Etude de le perte gustative des sujets âgés à domicile et en institution. L´Année Gérontologique 2004; 18.  

44. Davies DC, Mccoubrie P, McDonald B, et al. Myelinated axon number in the optic nerve is unaffected by the Alzheimer´s disease. British J of Ophtalmology 1995; 79:596-600.

45. Devanand DP, Michaels-Marston KS, Liu X, Pelton GH, Padilla M, Marder K et al. Olfactory deficits in patients with mild cognitive impairment predict Alzheimer’s disease at follow up. Am J Psychiatry 2000; 157: 1399-1405.

46. Devanand D, Sano M, Tang M, Taylord S, Gurland B, Wilder D, et al. Depressed mood and the incidence of Alzheimer´s disease in the elderly living in the community. Arch gen Psychiatry 1996; 53:175-182.

47. Gates GA, Karzon RK, García P, Peterein J, Storandt M, Morris JC et al. Auditory dysfunction in aging and senile dementia of the Alzheimer´s type. Arch Neurol 1995; 52: 626-634.  

48. Kaskie B, Storandt M. Visuospatial deficit in dementia of the Alzheimer type. Arch Neurol 1995; 52:422-425.  

49. Kawas CH, Corrada MM, Brookmeyer R, Morrison A, Resnik SM, Zonderman AB et al. Visual memory predicts Alzheimer’s disease more than a decade before diagnosis. Neurology 2003; 60(1, 2): 1089-1093.  

50. Zonderman AB, Kawas CH, Giambra LM, Arenberg D, Costa PT. Changes in immediate visual memory predict cognitive impairment. Arch Clin Neuropsychol 1995; 10: 111-123.

51. Kawas CH, Corrada MM, Brookmeyer R, Morrison A, Resnik SM, Zonderman AB et al. Visual memory predicts Alzheimer’s disease more than a decade before diagnosis. Neurology 2003; 60(1, 2): 1089-1093.

52. Zonderman AB, Kawas CH, Giambra LM, Arenberg D, Costa PT. Changes in immediate visual memory predict cognitive impairment. Arch Clin Neuropsychol 1995; 10: 111-123.

53. Kaskie B and Storandt M. Visuospatial deficit in dementia of the Alzheimer type. Arch Neurol 1995; 52: 422-425.

54. Gates GA, Karzon RK, García P, Peterein J, Storandt M, Morris JC et al. Auditory dysfunction in aging and senile dementia of the Alzheimer´s type. Arch Neurol 1995; 52: 626-634.

55. Kurylo DD, Corkin S, Allard T, Zatorre RJ, Growdon JH. Auditory function in Alzheimer´s disease. Neurology 1993; 43: 1893-1899.

56. Schiffman SS, Graham BG, Sattely-Miller EA, Zervakis J, Welsh-Buhmer K. Taste, smell and neuropsychological performance of individuals at familial risk for Alzheimer´s disease. Neurobiology of Aging 2002; 23: 397-404.

57. Coumeau D, Forquet S et Chunlier JA. Etude de le perte gustative des sujets âgés à domicile et en institution. L’Année Gérontologique 2004; 18.

58. Kurylo DD, Corkin S, Allard T, Zatorre RJ, Growdon JH. Auditory function in Alzheimer´s disease. Neurology 1993; 43: 1893-1899.

59. Devanand DP, Michaels-Marston KS, Liu X, Pelton GH, Padilla M, Marder K et al. Olfactory deficits in patients with mild cognitive impairment predict Alzheimer’s disease at follow up. Am J Psychiatry 2000; 157: 1399-1405.  

60. Tipper SP, Weaver B, Houghton G. Behavioral goals determine inhibitory mechanisms of selective attention. Quaterly J of Exptl Psychology 1994; 47A:809-840.  

61. Oswald WD. Non-drug therapy and prevention of Alzheimer disease. Z Gerontol Geriatrie 2001; 34/2:116-121.  

62. Bauer J, Stadtmuller G, Qualmann J, Bauer H. Präemorbide psychologische Prozesse bei Alzheimer-Patienten und bei Patienten mit vaskulären Demenzerkrankungen. Zeitschrift für Gerontologie und Geriatrie, 1995, 28: 179-189.  

63. Bauer J. Benefits of psychotherapeutic treatment in Alzheimer patients in the early stage of the disease. Nervenarzt 1997; 68:421-424.

64. Richarz B. Considerations to the Psychosomatics of Alzheimer's Disease. Dynamische Psychiatrie 1997; (166/167): 340-55.

65. Richarz B. Psychodynamische un gruppendynamische. Aspekte einer Alzheimer Demenz. Dyn. Psychiat 1996; 29:101-115.  

66. Conde JL. Familia y demencia. Intervenciones de apoyo y regulación. En R. Alberca y S. López-Pousa (Eds. ). enfermedad de Alzheimer y otras demencias, (pp. 101-120). Madrid: Médica Panamericana, 2002.

67. Zelano Ch, Bensafi, M, Porter J, Mainland J, Hohnson B, Bremner E et al. , Nature Neuroscience 2005 ; 6(1) http:www. nature. com/natureneuroscience 

68. Santacruz K, Lewis J, Spirs T et al. Tau suppression in a neurodegenerative mouse model improves memory function. Science 2005; 309:476-481.

IMPORTANTE: Algunos textos de esta ficha pueden haber sido generados partir de PDf original, puede sufrir variaciones de maquetación/interlineado, y omitir imágenes/tablas.