Atención sostenida y tratamiento farmacológico en bipolares eutímicos con y sin historia de síntomas psicóticos.

Atención sostenida y tratamiento farmacológico en bipolares eutímicos con y sin historia de síntomas psicóticos.

Guillermo Lahera Forteza*; José Manuel Montes Rodríguez**; Jerónimo Sáiz-Ruiz***.

* psiquiatra. hospital Príncipe de Asturias, Alcalá, Madrid

** psiquiatra. Jefe de Sección hospital del Sureste, Madrid.

*** psiquiatra. Jefe de Servicio hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid

Resumen

Recientemente múltiples investigaciones han incidido en el déficit cognitivo del trastorno bipolar, aun en fase de eutimia: Martínez-Arán et al (2000), Osuji & Culliu (2005), Daban et al (2005), Savitz (2005), Robinson & Ferrier (2006). Sin embargo, hay dos cuestiones todavía controvertidas: el papel del tratamiento farmacológico y el de la historia previa de síntomas psicóticos. Se realizó un estudio analítico de diseño transversal constituido por dos grupos de pacientes diferenciados por la variable “historia de síntomas psicóticos” (BP+ y BP-). Además, se reclutó un grupo de 48 voluntarios sanos apareados por edad, sexo y nivel socioeducativo. La media de fármacos recibidos fue de 2, 39 (DE 1, 22), con un mínimo de 1 y un máximo de 6. Los bipolares BP+ tomaban en mayor medida la combinación “Estabilizador + Antipsicótico”, y aquellos BP- toman “sólo Estabilizador”. Existen diferencias en el tipo y combinación de psicofármacos, pero no en el número (x2; p=0, 000). Las puntuaciones en atención sostenida mostraron diferencias significativas entre los 3 grupos (ANOVA; p = 0, 002), indicando unas puntuaciones significativamente más bajas de los grupos BP-y BP+ respecto a los controles. Por tanto, el déficit atencional se asocia al trastorno bipolar, independientemente de la historia de psicosis. El tratamiento “estabilizador + antipsicótico” se asocia, además, a peores resultados en el test de Asarnov que la fórmula “sólo estabilizador” (ANOVA; p= 0, 00). La determinación de diferencias entre los distintos antipsicóticos atípicos comercializados en la actualidad en cuanto al rendimiento de atención sostenida queda como objetivo de futuras investigaciones.



Introducción

Recientemente múltiples investigaciones han incidido en el déficit cognitivo del trastorno bipolar, aun en fase de eutimia. Se han realizado múltiples estudios, exhaustiva y críticamente recogidos en las revisiones de Martínez-Arán et al (2000), Bearden et al (2001), Murphy & Sahakian (2001), Osuji & Culliu (2005), Daban et al (2005), Savitz (2005) y Robinson & Ferrier (2006), ratificando la existencia de este deterioro. Sin embargo, existen factores que pueden incidir en el rendimiento cognitivo de estos pacientes:

1. Variables sociodemográficas. La edad es un factor que influye decisivamente. Los pacientes bipolares mayores cometen más errores que los jóvenes y los unipolares 

2. Variables clínicas: la disfunción cognitiva parece asociada a la severidad y cronicidad de la enfermedad, y la duración del trastorno bipolar tiene un impacto negativo en la memoria y en las funciones ejecutivas (Van Gorp et al, 1995). La relevancia o no de la historia de síntomas psicóticos en el funcionamiento cognitivo del trastorno bipolar es una cuestión abierta. Como se ha señalado, Albus et al (1996) encontraron que los pacientes con primeros episodios afectivos con síntomas psicóticos rendían como los pacientes esquizofrénicos, y aquellos sin síntomas psicóticos como el grupo control. En esta línea, Liu et al (2002) estudiaron la atención sostenida en una muestra, encontrando que los pacientes con esquizofrenia mostraron el déficit más severo, seguido de los bipolares psicóticos y, finalmente, de los bipolares no psicóticos. Sin embargo, estos hallazgos todavía deben ser replicados.

3. Medicación: El litio se utiliza como tratamiento de elección del trastorno bipolar desde hace más de medio siglo (Cade, 1949), pero sus efectos cognitivos todavía no están claros (Dunner, 2000; Akya & Aust, 1996). Las quejas subjetivas de los pacientes son frecuentes (Schou, 1989) y se estima que es la causa más frecuente de abandono de tratamiento (Berk & Berk, 2003), pero los estudios al respecto no extraen conclusiones definitivas. De esta forma, dos estudios que compararon el rendimiento cognitivo de bipolares con y sin medicación no encontraron diferencias significativas (Joffe et al. , 1988) y sólo en uno se demostró un mínimo impacto del litio (Cohen's d 0. 3) (Goswami et al. , 2002). Se ha encontrado que el litio, en general, produce problemas de memoria, de concentración y enlentecimiento mental (Ananth et al, 1987; Shaw et al, 1987; Kocsis et al, 1993; Honig et al, 1999), aunque en otros estudios se ha señalado que no produce cambios (Engelsmann et al, 1988) o incluso que mejora el rendimiento cognitivo (Zerbi et al, 1981). En una revisión cualitativa de la literatura, Honig et al (1999) indicaban que, efectivamente, el litio alteraba los procesos mnésicos, la concentración y la velocidad de procesamiento de la información, aunque no siempre esto fuera percibido por los pacientes. Las discrepancias entre los estudios se deben a problemas metodológicos (MacQueen & Young, 2003).

La carbamacepina y el valproato, sobre todo, afectan negativamente a la concentración (APA, 1994; Gastó et al, 1997), aunque un estudio señaló una mejoría del rendimiento en el SCWT, TMT y prueba de los dígitos, durante el tratamiento con carbamacepina (Thompson & Trimble, 1982). Una serie de casos indicó que el cambio de litio a valproato reducía el déficit cognitivo (Stoll et al, 1996). Como puede comprobarse hay, sobre este tema, de nuevo, controversia; pero siempre partimos de que el deterioro cognitivo en el trastorno bipolar está presente aún sin medicación (Goswami et al. , 2002), lo que indica que no es causado únicamente por los estabilizadores del humor, y que el efecto cognitivo de estos fármacos, en rango terapéutico, es leve (Mur Laín et al, 2005). Los nuevos estabilizadores del ánimo, como lamotrigina o gabapentina producen menos efectos cognitivos (Brumbech & Sabers, 2002), pero el topiramato sí presenta un perfil desfavorable (Ortinski & Meador, 2004). En voluntarios sanos se ha detectado déficit de atención, alteraciones psicomotrices, disnomia, alteración de la memoria y fluencia verbal (Martin et al, 1999). Se han descrito efectos cognitivos benignos de la oxcarbamacepina (Curran et al, 1993) pero faltan estudios al respecto.

De todas formas, no se ha cuantificado exactamente la influencia de otra medicación añadida, como neurolépticos, antidepresivos o benzodiacepinas. Según algún estudio, el tratamiento antipsicótico prolongado revierte parcialmente el déficit de atención y mejora el rendimiento en las pruebas de memoria a corto plazo (Spohn & Strauss, 1989; Cassens et al, 1990), pero por otro lado, las dosis altas de neurolépticos afectan negativamente a la capacidad cognitiva (Donnelly et al, 1982), en mayor medida si son convencionales o típicos (Reinares et al, 2000). En varios ensayos clínicos se ha visto una mejoría cognitiva con quetiapina (Velligan, 2003), ziprasidona (Harvey et al, 2003), risperidona (Bilder et al, 2002), clozapina (MacQueen et al, 2003) u olanzapina (MacQueen et al, 2003). Una revisión concluía que los neurolépticos convencionales no causaban directamente déficit cognitivo, aunque hacían poco para revertirlo (Martínez-Arán et al, 2000) y otra (Mishara & Goldberg, 2004) concluye que los antipsicóticos típicos proporcionan moderadas o leves ganancias en varias funciones cognitivas (atención, lenguaje, funciones ejecutivas), sugiriendo que el impacto de los neurolépticos atípicos en la cognición debe ser reevaluado. Los correctores anticolinérgicos –del tipo del biperideno- interfieren en la memoria, especialmente visual (…).  

Los antidepresivos tricíclicos afectan también a la memoria, aunque algunos estudios señalan una mejoría cognitiva global (Gold et al, 1991), lo cual probablemente se deba a la mejoría clínica afectiva. Las alteraciones atencionales están relacionadas con el efecto sedativo, frecuente en fármacos como la amitriptilina, imipramina, nortriptilina o maprotilina. Se ha observado que los inhibidores de la recaptación de la serotonina (ISRS) muestran menos efectos cognitivos (Mur Laín et al, 2005)

El efecto negativo sobre la cognición de las benzodiacepinas está mejor estudiado, resaltando su acción sobre la atención, la memoria y la velocidad psicomotriz (Hartman, 1995). Esto se ha comprobado tanto en el uso a corto como a largo plazo (Barker et al, 2004). Parece que el lorazepam, triazolam y alprazolam causan más amnesia que el diazepam y flurazepam (Nutt et al, 1989; Magbagbeola, 1974). A la hora de cuantificar la interferencia de los psicofármacos en el rendimiento cognitivo, surgen dos problemas: 

1. el uso frecuente de combinaciones farmacológicas, cuyas interacciones son múltiples (Por ejemplo, se ha sugerido que el valproato tomado en combinación con otros antiepilépticos produce un empeoramiento de los efectos secundarios cognitivos respecto a la monoterapia; Gillham et al, 1991).  

2. el uso de diferentes dosis. En líneas generales podemos decir que los psicofármacos utilizados en el trastorno bipolar afectan a los procesos de atención, velocidad psicomotriz y memoria; las funciones ejectivas parecen preservadas, salvo en casos de intoxicación. 4. Abuso de sustancias: se ha demostrado que el abuso de sustancias tóxicas en comorbilidad con el trastorno bipolar causa déficit cognitivo (Hartman, 1995). Los bipolares con dependencia de alcohol realizaron peor el test de Wisconsin de funciones ejecutivas y las pruebas de memoria verbal, comparado con bipolares sin dependencia y controles normales (Van Gorp et al, 1998). Recientemente, Bora et al (2006) han estudiado el efecto de la medicación antipsicótica sobre la teoría de la mente (ToM). Comprobaron que la ToM mejora con la administración de fármacos en fase aguda, al igual que la sintomatología, pese a que la relación entre ambas variables no era directa.

Material y métodos

Se trata de un estudio analítico de diseño transversal constituido por dos grupos de pacientes (casos y controles) diferenciados por la variable “historia de síntomas psicóticos”. El grupo BP+ es constituido por los pacientes bipolares con historia de síntomas psicóticos, y el grupo BP- por los pacientes bipolares sin historia de síntomas psicóticos. Además, se reclutó un grupo de 48 voluntarios sanos apareados por edad, sexo y nivel socioeducativo.

. Criterios de selección de la muestra

La muestra se obtuvo de los pacientes ambulatorios de los Centros de Salud Mental de Alcalá de Henares y Torrejón de Ardoz (área 3 de Madrid) y de la Clínica de litio del hospital Universitario Ramón y Cajal (área 4 de Madrid).  

Los criterios de inclusión en el estudio fueron:

1- Cumplir criterios RDC (Research Diagnostic Criteria, Spitzer et al 1978b) para el diagnóstico de trastorno bipolar mediante la entrevista estandarizada Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS, Spitzer et al 1978).  

2. Historia de 3 ó más recaídas afectivas, según la versión de historia vital de la entrevista Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS, Spitzer et al 1978).  

3- Edad comprendida entre los 18 y los 70 años.

4. Seguimiento en régimen ambulatorio desde, como mínimo, tres meses.  

5- Estado actual de eutimia, concretada en una puntuación en el Test de Hamilton de depresión inferior a 8 y en el Test de Young inferior a 8.  

6- Comprensión de las características del estudio por parte del paciente y aceptación de su participación en el mismo mediante consentimiento informado verbal y escrito.

Entre los criterios de inclusión se encuentra la historia de 3 ó más recaídas afectivas. Este criterio fue elegido porque el establecimiento de los dos grupos de pacientes (BP+ y BP-) se establece por la presencia o ausencia de síntomas psicóticos en las recaídas; en pacientes con 1 ó 2 recaídas sin síntomas psicóticos, tenemos la duda de si en la tercera sí pudiera tenerlos. Consideramos que 3 episodios carentes de psicosis es un número más concluyente –aunque nunca definitivo. El límite de edad en 70 años se estableció para evitar el factor de confusión del declive fisiológico de rendimiento cognitivo. Los criterios de eutimia, comparados por los utilizados en la literatura, pueden considerarse rigurosos.

Los criterios de exclusión del estudio fueron:

1 Rechazo de la participación en el estudio

2. Analfabetismo funcional

3. Antecedentes personales de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo u otro trastorno psicótico (descartado a través de la entrevista estandarizada Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia (SADS, Spitzer et al 1978) en su versión de historia vital (life-time version, SADS-L).

4. diagnóstico actual co-mórbido al trastorno bipolar de: ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de la conducta alimentaria, ansiedad social, trastorno por déficit de atención e hiperactividad, abuso y dependencia de tóxicos, descartado a través de la escala MINI (entrevista estructurada que incluyó el Mini-International Neuropsychiatric Interview)

5. enfermedad física grave que afecte al rendimiento cognitivo, descartado por anamnesis.

6. Historia actual o pasada de traumatismo craneoencefálico con pérdida de conocimiento, descartado por anamnesis.

Para medir la atención sostenida se utilizó el Test de Asarnov. Es la prueba de atención más utilizada en esquizofrenia. Mide la atención sostenida o vigilancia. Consiste en presentar una secuencia de estímulos diana y no diana a un ritmo fijo de entre 1 y 2 segundos durante un corto periodo de 0, 1 segundos, de tal manera que se debe captar la presencia del estímulo diana. Obiols (1993) ha utilizado en español esta prueba. Se utilizó la versión computarizada del test incluida en la Batería Neuropsicológica Coglab (Spaulding, 1992; versión española realizada por Gurpegui & Cerezo).  

La muestra de casos se compone de pacientes habituales de los Centros de Salud Mental (CSM) de Alcalá de Henares y Torrejón de Ardoz y de la Clínica de litio del hospital Universitario Ramón y Cajal de Madrid, con el diagnóstico de trastorno bipolar en el Registro de Casos del área sanitaria. Tras la primera selección, se realizó una revisión de las historias clínicas para descartar aquellos con criterios de exclusión evidentes. De la lista de pacientes resultante, el psiquiatra correspondiente señaló a aquellos que estaban en estado de eutimia -según su criterio clínico- y fueron llamados telefónicamente para invitarles al estudio.

Resultados

. tratamiento farmacológico

Todos los 75 pacientes bipolares de la muestra recibían tratamiento farmacológico. Se registraron dos variables: número y tipo de psicofármacos administrados.  

La media de fármacos recibidos fue de 2, 39 (DE 1, 22), con un mínimo de 1 y un máximo de 6. El 25, 3 % tomaba 1 fármaco, el 24 % tomaba 2, el 24 % tomaba 3, el 9, 3 % tomaba 4, el 4 % tomaba 5 y el 1, 3 % tomaba 6.

 

 

Gráfico: Número de psicofármacos administrados en la muestra de pacientes bipolares

En cuanto al tipo de tratamiento recibido por los pacientes, existe una marcada heterogeneidad. Las combinaciones de las distintas familias de psicofármacos son múltiples, pero pueden clasificarse en alguno de los siguientes 12 grupos:

1. Estabilizador (del estado del ánimo): Sales de litio, valproato sódico, carbamacepina, lamotrigina, topiramato, gabapentina.

2. Antipsicótico: olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulpiride, clozapina, haloperidol.

3. Antidepresivo: ISRS (citalopram, sertralina, fluoxetina, paroxetina, escitalopram, fluvoxamina), ISRSN (venlafaxina, duloxetina), ISRNA (reboxetina), tricíclicos (imipramina, amitriptilina).

4. Estabilizados + Antipsicótico

5. Estabilizador + Antidepresivo

6. Estabilizador + Benzodiacepina

7. Estabilizador + Antipsicótico + Antidepresivo

8. Estabilizador + Antipsicótico + Benzodiacepina

9. Antidepresivo + Benzodiacepina

10. Antipsicótico + Benzodiacepina

11. Estabilizador + Antidepresivo + Benzodiacepina

12. Otros

En la siguiente tabla se describe la frecuencia de cada combinación farmacológica:

 

En cuanto al tipo de combinación farmacológica, abordaremos los datos de dos formas. Primero, manteniendo los 12 subgrupos ya descritos, exponemos la siguiente tabla de frecuencias:

 

Tabla: Combinaciones de psicofármacos en el grupo BP+ y BP-


Para analizar las diferencias con suficiente potencia estadística, debemos agrupar los subtipos en los 3 siguientes: - Estabilizador

- Estabilizador + Antipsicótico

- Otras combinaciones

Observamos las diferencias estadísticamente significativas (test Chi cuadrado; p = 0, 00) en la siguiente tabla:

 

Los bipolares CON historia de síntomas psicóticos toman en mayor medida la combinación Estabilizador + Antipsicótico, y aquellos SIN historia de síntomas psicóticos toman sólo Estabilizador. Estas diferencias se refieren el tipo y combinación de psicofármacos, pero no al número (variable en la que no hay diferencias).  

. atención sostenida (Asarnov Sustained Performance Test)

Las puntuaciones en las distintas medidas del test de Asarnov se resumen en la siguiente fórmula: 

ASARNOV = nº de aciertos – nº de falsas alarmas – nº de respuestas perseverativas Las puntuaciones en esta variable (que llamamos ASARNOV) mostraron diferencias significativas entre los 3 grupos, aplicando un análisis multivariante ANOVA (p = 0, 002) 

 

Tabla. atención sostenida en los grupos BP+, BP- y controles



Gráfico: atención sostenida en bipolares BP+, BP- y controles

Siguiendo el procedimiento anterior, desglosamos las diferencias entre los 3 pares posibles de subgrupos (en esta ocasión se utiliza el test de student de comparación de medias):

- diferencias significativas entre Bipolares BP- y controles; p = 0, 003 (p = 0, 009 tras corrección de Bonferroni).

- diferencias significativas entre Bipolares BP+ y controles; p = 0, 002 (p = 0, 006 tras corrección de Bonferroni).

- no diferencias significativas entre Bipolares BP+ y BP-; p = 0, 857 

Analizando de forma pormenorizada las diferencias en cada subvariable, observamos lo siguiente (se aplica análisis ANOVA):

 

Tabla. Puntuaciones en el test de Asarnov de los grupos BP+, BP- y controles


Los datos indican unas puntuaciones significativamente más bajas de los grupos BP- y BP+ respecto a los controles en el número de aciertos de los bloques 1, 2 y 3, no existiendo diferencias en el número de falsas alarmas ni en el número de alarmas perseverativas.

. Correlaciones lineales entre variables cognitivas y clínicas

- atención sostenida y años de evolución del trastorno bipolar: existe una correlación negativa (P = - 0, 412; p = 0, 000). A mayor número de años de enfermedad, menor rendimiento en el test de atención sostenida.

 

Gráfico. correlación lineal negativa entre atención sostenida y años de evolución


- atención sostenida y número de episodios afectivos: no existe una correlación significativa (P = - 0, 083; p = 0, 13)

. tratamiento farmacológico y atención sostenida.

Con el fin de determinar la influencia de la medicación en el rendimiento cognitivo, se crearon 3 grupos:

- Pacientes que tomaban solamente fármacos del tipo “estabilizador del ánimo”.

- Pacientes que tomaban fármacos del tipo “estabilizador + antipsicótico”

- Pacientes que tomaban otras combinaciones (ej. estabilizador + benzodiacepina + antidepresivo; antipsicótico + antidepresivo, etc).

La distribución del tipo de medicación entre los 3 grupos de sujetos, se refleja en la siguiente tabla de contingencia (tabla):

 

Los resultados en el test de atención, según el tipo de fármacos que los sujetos estaban recibiendo, mostraron diferencias muy acusadas (ANOVA; p = 0, 00) (tabla):

 

Con la prudencia obligada (fundamentalmente porque no se tiene en cuenta las dosis farmacológicas), se infiere de estos datos que el grupo que toma sólo “estabilizadores del ánimo” tiene un rendimiento en atención mejor que el resto; aquellos que toman “estabilizador + antipsicóticos”, sin embargo, muestran un rendimiento claramente inferior.

Conclusiones

1. La atención sostenida de los pacientes bipolares eutímicos con y sin historia previa de síntomas psicóticos es similar, y globalmente inferior a la atención de una muestra de controles sanos. Por tanto, el déficit atencional se asocia al trastorno bipolar, independientemente de la historia de psicosis.

2. El tratamiento farmacológico es un factor que influye decisivamente en el rendimiento de atención sostenida de los pacientes bipolares eutímicos, y por tanto debe ser tenido en cuenta en los estudios realizados. La combinación “estabilizador + antipsicótico” se asocia a peores resultados en el test de Asarnov que la fórmula “sólo estabilizador”. Los pacientes con historia previa de síntomas psicóticos toman en mayor medida la combinación “estabilizador + antipsicótico” respecto a aquellos que no la tienen. La determinación de diferencias entre los distintos antipsicóticos atípicos comercializados en la actualidad en cuanto al rendimiento de atención sostenida queda como objetivo de futuras investigaciones.

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