Depresión enfermedad médica de manifestación sistémica

Psiquiatria. com. 2019 VOL 24

Artículo de revisión

depresión enfermedad médica de manifestación sistémica
Patricio Cristóbal Rey
hospital de clínicas José de San Martín Facultad de Medicina Universidad de Buenos Aires. Jefe de
Secciones Derivación y orientación terapéutica y Salud Mental en Adolescencia
Departamento de Salud Mental. hospital de Clínicas "José de San Martín" Facultad de Medicina.
Universidad de Buenos Aires (UBA)

Resumen

La depresión es la primera enfermedad a nivel mundial según la OMS, es una pandemia que afecta
a 350 millones de personas, primera causa de incapacidad laboral a nivel mundial y es una de las
primeras

10 causas de discapacidad permanente a nivel mundial.

La depresión es una enfermedad médica, en la cual sus síntomas psicológicos, emocionales,
somáticos y conductuales, se manifiestan como un síndrome que expresa una alteración sistémica
mucho más grande. En esta interrelación coexisten alteraciones psicopatológicas, neurológicas,
inmunológicas, endócrinas y metabólocas, de probada evidencia en la observación clínica y estudios
científicos

de los últimos años.

Obviamente y, por esta característica, la depresión posee desde hace ya mucho tiempo su propia
epidemiología, semiología, clínica, historia natural, laboratorio (marcadores biológicos), pronóstico
y

tratamiento.

En la actualidad existe múltiple evidencia de que la modulación de la respuesta de la
neurotransmisión a nivel central, se da a través del sistema inmunológico que, a su vez, puede
regular la respuesta del sistema endocrino que incluye el eje gonadal, tiroideo y fundamentalmente
el eje de estrés.

La interrelación entre estos sistemas, podría explicar no sólo los cambios que suceden
posteriormente al impacto de un agente estresor agudo o a sucesivos contactos frente a múltiples
estresores crónicos, que además podrían ser objetivos o conscientes o subjetivos o inconscientes.
reflejo de esto podrían ser los síntomas neurovegetativos de la reacción aguda del eje de estrés y
también los síntomas de reactividad sistémica prolongada, que se observan en pacientes con
depresión clínica que padecen afecciones como dolor crónico, somatizaciones migrantes y
alternantes, síndrome apático persistente, etc.

Actualmente hay controversia relacionada al incremento de la reactividad del sistema inmune en
distintos procesos inflamatorios presentes en la depresión, por lo que aún no se sabe si los cambios
observados en el funcionamiento del sistema inmunológico son la causa o la consecuencia de un
estado patológico inducido por un estresor o una multiplicidad de ellos y, si estos cambios a su vez,
son directamente responsables de la disregulación de los sistemas de neurotransmisión implicados
en la depresión a nivel central.

El efecto del estrés en el sistema inmunológico ha sido estudiado desde hace mucho tiempo y, es
sabido que, la activación del eje de estrés conlleva hiperreactividad inmunológica que se traduce en
disfunción del sistema extresado como, alergias (hiperreactividad), infecciones (hiporeactividad o
anergia), inmunodepresión, autoinmunidad y enfermedades degenerativas y oncológicas.
En definitiva hay que considerar la relación que puede tener la depresión en la función inmunológica
y viceversa, dado que el sistema nervioso central regula la expresión cuali y cuantitativa del sistema
inmune y su repercusión sistémica y, el sistema inmune regula, vía mecanismos inflamatorios
directos e indirectos, el funcionamiento del sistema nervioso que puedan determinar el curso de la
depresión.

Palabras clave: depresión enfermedad

Introducción
La depresión es la primera enfermedad a nivel mundial según la O MS, es una pandemia que afecta
a 350 millones de personas, primera causa de incapacidad laboral y una de las primeras 10 causas
de discapacidad permanente a nivel mundial (1).
La depresión es una enfermedad en la cual sus síntomas psicológicos, emocionales, somáticos y
conductuales, se manifiestan como un síndrome que expresa una alteración sistémica mucho más
grande. En esta interrelación coexisten alteraciones psicopatológicas, neurológicas, inmunológicas,
endócrinas y metabólocas, de probada evidencia en la observación clínica y estudios científicos de
los últimos años (2).
Cada vez se conocen más claramente las manifestaciones sistémicas de la depresión y, sabemos por
la evidencia actual, que la modulación de la respuesta de la neurotransmisión a nivel central se da
a través del sistema inmunológico que, a su vez, regula la respuesta del sistema endocrino que
incluye el eje gonadal, tiroideo y fundamentalmente el eje de estrés (3, 4).
La interrelación entre estos sistemas puede explicar parcialmente los cambios sistémicos que
suceden en la depresión, como los síntomas iniciales de tipo neurovegetativo por la reacción aguda
del eje de estrés, los de mediano plazo como el síndrome apático persistente y las somatizaciones
migrantes y alternantes, pero todavía no se pueden explicar con tanta claridad los síntomas de
reactividad sistémica prolongada de más largo plazo como ser afecciones tipo dolor crónico,
alteraciones cardiovasculares, endócrinometabólicas e inmunológicas (3, 4).
En este trabajo, por lo tanto, haremos una revisión de la signosintomatología de la depresión a nivel
sistémico, los órganos y sistemas implicados y las anomalías encontradas al día de hoy en la práctica
clínica y en la investigación empírica, para intentar demostrar finalmente el porqué la depresión en
cualquiera de sus variantes clínicas es una enfermedad médica y debe considerarse como tal (4).

Alteración metabólica y cardiovascular
A nivel sistémico la depresión cursa con hiperactividad del eje adrenal, hipofunción tiroidea,
hipofunción somatotrófica, hipofunción gonadal, disfunción del SNA, insulinorresistencia, obesidad
central, HTA, inflamación, activación plaquetaria, disfunción ovárica, disminución de la densidad
ósea, disfunción inmune, además que incluye la suma de todos los factores de riesgo tradicionales,
lo cual explica el alto índice de morbimortalidad (6).
A nivel metábólico la depresión cursa con activación crónica del eje de estrés, por lo que conlleva
altos niveles de glucocorticoides que parecen estimular la preferencia por la ingesta de alimentos
ricos en grasa e hidratos de carbono, que en asociación con la respuesta de hormonas de crecimiento
y sexuales favorecen la obesidad, la insulinorresistencia y la diabetes. A su vez, cuando hay diabetes
preexistente, tiende a haber peor respuesta al tratamiento con mayor inestabilidad glucémica,
mayores complicaciones y más morbilidad (7).
A nivel cardiovascular los pacientes depresivos presentan alteraciones fisiológicas vinculadas al
estrés emocional crónico que sufren, tales como hiperactividad simpaticoadrenal, que se manifiesta
por niveles elevados de catecolaminas en sangre y orina, disminución de la variabilidad de la
frecuencia cardíaca, inestabilidad eléctrica ventricular, reacción isquémica al estrés mental,
disregulación del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal que se manifiesta por hipercortisolemia,
reducida respuesta en la secreción de ACTH ante la infusión del factor liberador del cortisol (CRF por
"corticotropin releasing factor") y alteraciones de marcadores biológicos, vinculados a la activación
plaquetaria e inflamatoria (niveles elevados de interleuquina -IL-1 y factor de necrosis tumoral TNF-, entre otros) y del sistema inmunitario (8).
A nivel circulatorio y endotelial, en la depresión se observa que, como las plaquetas comparten
propiedades similares con las terminales nerviosas de las neuronas serotoninérgicas, la función
plaquetaria se encuentra alterada en forma paralela con las alteraciones de la neurotransmisión,
incluyendo aumento de beta- tromboglobulinas y factor 4 plaquetario y aumento de receptores de
glicoproteína IIb/IIIa (De Groot M, 2001). Se agregan otras alteraciones de los parámetros
plaquetarios, tales como la reducción de los sitios de unión del transportador de la serotonina por
imipramina, así como aumentos de los sitios de unión del receptor 5HT2 de la serotonina en la
superficie plaquetaria. La sertralina, potente inhibidor selectivo dosis-dependiente de la recaptación
de la serotonina, regula a la baja los receptores cerebrales de la serotonina, y también lo hace en las
plaquetas, lo que podría explicar un mecanismo de la acción CV de los ISRS en esta enfermedad (9).
En los pacientes con depresión los procesos que conducen a un evento coronario agudo en
portadores de lesiones ateroscleróticas y disfunción endotelial se ven favorecidos. Dichos procesos
involucrados en eventos agudos como inestabilidad de placa, factores hemodinámicos y trombosis
superpuesta, son favorecidos por la presencia de depresión (9, 10).
La depresión se asocia con niveles elevados de citoquinas pro inflamatorias, leucocitosis y
reclutamiento de macrófagos que generan inestabilidad de placa; la respuesta exagerada en
pacientes deprimidos ante situaciones que generan hostilidad, ira y estrés agudo produce
vasoconstricción y elevación de la presión arterial a través de la liberación de catecolaminas,
favoreciendo la rotura de la placa; finalmente, la agregación plaquetaria asociada a la depresión
favorece la trombosis, que puede llevar a un grado de obstrucción coronaria de tal magnitud que
produzca un evento agudo (10).

Alteración del eje hipotálamo-hipófisosuprarrenal
En la fisiopatología y el tratamiento de la depresión intervienen otros sistemas neuroquímicos no
monoamínicos como las citoquinas, el factor liberador de corticotrofina (CRF), la hormona
liberadora de tirotrofina, la somatostatina y el factor liberador de la hormona de crecimiento. A
su vez, en el neocortex existen neuronas que contienen CRF, que tienen acciones sobre el
comportamiento y el proceso cognitivo. También se encuentran en gran densidad en la estría
terminal, el septum y el núcleo central de la amígdala como estructuras límbicas. La presencia de
inmunorreactividad para CRF en los núcleos del rafe y el locus ceruleus, donde se originan la mayoría
de las vías noradrenérgicas y serotoninérgicas, certifica que el CRF podría ser un modulador de estos
sistemas monoaminérgicos, los cuales han sido implicados desde hace mucho tiempo en la
fisiopatología de la depresión (11, 12).
Los cambios funcionales y morfológicos en el eje HPA, se observan en la depresión crónica y en los
episodios más severos. Desde el punto de vista morfológico, en las neuroimágenes se observa
aumento del volumen hipofisario y suprarrenal, relacionado con hiperactividad del eje (HPA) debido
a hipersecreción de CRF por ausencia de retroalimentación negativa. Esta sobreproducción
prolongada de glucocorticoides tiene efectos neurotóxicos sobre estructuras cerebrales como el
hipocampo, que tiene un rol inhibitorio sobre el eje HPA. Desde el punto de vista funcional, los
pacientes con depresión presentan concentraciones de cortisol elevadas en plasma, orina y líquido
cefalorraquídeo (LCR). En el test de supresión de dexametasona, la supresión de secreción de
adrenocorticotropina (ACTH) y cortisol está disminuida o tiene menor duración comparados con
sujetos sanos, demostrando alteración de la retroalimentación negativa del eje HPA y reflejando su
hiperactividad (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20). En la clínica se ve que éstas alteraciones funcionales
se normalizan con recuperación sintomática y, a la inversa, cuando no se logra normalizar el test de
supresión a la dexametasona (incluso recibiendo tratamiento antidepresivo) se observa mayor
índice de morbilidad como mayor índice de recurrencialidad, re- internación y suicidio, asociándose
la hiperactividad del eje como un marcador del curso de la enfermedad. En relación a esto, muchos
consideran al test de supresión a la dexametasona como una evaluación del eje HPA, que
identificaría a los pacientes de mayor riesgo. Otra de las alteraciones del eje HPA en depresión, es el
incremento de la producción de CRF, que genera alteraciones a nivel volitivo y en las funciones vitales
como el apetito, el sueño y la sexualidad (21, 22, 23, 24, 25).
En pacientes con trastorno depresivo mayor y suicidio consumado, se han encontrado
concentraciones significativamente mayores de CRF en el LCR, al compararse con controles
normales y pacientes con otros trastornos psiquiátricos (26, 27).
De la misma manera como sucede con la alteración del HPA, también se observa que las
concentraciones de CRF se normalizan con la recuperación sintomática, incluso disminuye
significativamente luego de 24 horas de una serie de tratamiento electro convulsivo (TEC). Dicho
fenómeno también se ha observado luego de tratamiento con dosis terapéuticas de fluoxetina,

donde incluso la falta de normalización puede predecir una recaída dentro de los primeros 6 meses
(28, 29, 30).
La presencia de CRF también se ha estudiado en el tejido cerebral post-mortem de pacientes con
antecedentes de depresión. Se ha encontrado una mayor concentración de CRF y su ARNm en el
núcleo paraventricular del hipotálamo, lugar donde se secreta. También se encontraron menores
niveles de los receptores de CRF en la corteza prefrontal en víctimas de suicidio, lo cual
probablemente ocurre como una respuesta compensadora similar a la que se desarrolla en la
hipófisis por el aumento de CRF (31, 32, 33).
Por el aumento de CRF se produce un down regulation de sus receptores, por lo que la hipófisis sería
menos sensible al hipotálamo, lo que explicaría su deficiencia para secretar ACTH en respuesta al
incremento del CRF, como se observa en estos pacientes. Es por esto que luego de la administración
de CRF endovenosa, los pacientes con depresión secretan menos ACTH en comparación con los
controles y, dicha alteración, se normaliza con la recuperación clínica (34, 35, 36, 37, 38).
También se observó que los sujetos sanos con antecedente familiar de trastornos afectivos,
presentan actividad alterada del eje HPA, lo que sugiere que estas anormalidades podrían ser
transmitidas genéticamente (39).
Se ha evidenciado que, en pacientes depresivos, el tratamiento con agonistas de los receptores de
glucocorticoides, incluyendo el cortisol, tiene efecto antidepresivo, lo que no solo demostraría el
hipercortisolismo sino que además evidenciaría cierta resistencia al cortisol (40, 41).
La función reducida de los glucocorticoides en estos pacientes ha sido demostrada en estudios postmortem, evidenciada por la disminución de su expresión en la corteza frontal e hipocampal; y a nivel
ultraestructural, demostrando su disminución en el citosol, sugiriendo un desplazamiento de estos
receptores hacia el núcleo como resultado de una constante estimulación por el hipercortisolismo
(42, 43).
La función disminuida de estos receptores se refleja en los linfocitos de estos pacientes que
responden menos al efecto inhibitorio de la dexametasona, fenómeno que predomina los pacientes
con depresión resistente ( 44, 45).
Esta claro que la función de los glucocorticoides no está influenciada sólo por sus ligandos
esteroideos, sino también por componentes de las vías de señalización del AMPc; es así como
en los fibroblastos de pacientes con depresión se ha evidenciado una disminución de la actividad

de la proteinkinasa dependiente de AMPc, lo cual puede estar asociado a la resistencia de los
receptores de glucocorticoides hacia sus ligandos (46).
Es importante recordar que el cerebro es un órgano capaz de producir ciertos neuroesteroides
como la dehidroepiandrosterona (DHEA), lo que aparentemente influye en la cognición como se
demostró en pacientes con depresión mayor que recibieron cantidades de DHEA similares a las
encontradas en controles sanos. La administración mejoró clínicamente la memoria semántica y las
escalas de depresión, lo que sugiere la acción antidepresiva y promnésica de la DHEA (47, 48, 49).
Alteración del sistema inmunológico
El efecto del estrés en el sistema inmunológico ha sido estudiado desde hace mucho tiempo y, es
sabido, que la activación del eje de estrés conlleva hiperreactividad neurovegetativa e inmunológica
que se traduce como disfunción del sistema, expresado esto como alergias (hiperreactividad),
infecciones (hiporeactividad o anergia), inmunodepresión, autoinmunidad, enfermedades
degenerativas y oncológicas (50).
Todo cuadro depresivo cursa con estrés crónico, el cual se traduce como activación en el eje
hipotálamo-hipófiso-suprarrenal, hiperreactividad del sistema nervioso autónomo y cambios en el
sistema inmunológico. Esta interrelación neuroinmunoendócrina estaría relacionada al desarrollo y
mantenimiento de trastornos de ansiedad y depresión. Para esta situación clínica existe evidencia
experimental que demuestra un aumento en las concentraciones de citoquinas proinflamatorias y
glucocorticoides, hecho que ocurre mucho más en la depresión que en los trastornos de ansiedad,
como patología de estrés crónico (51).
La disregulación en la función serotoninérgica encontrada en la depresión se asocia con
hipercortisolemia y aumento de citoquinas proinflamator ias que a su vez. aumentan la conversión
de triptófano a kinurenina o ácido quinolínico, un demostrado neurotóxico relacionado a diversos
trastornos psiquiátricos como la esquizofrenia, la demencia por VIH, los trastornos de ansiedad y
muchos otros trastornos aparte de la depresión. Se agrega a esto la formación de otras neurotoxinas
de desecho como los radicales libres, que contribuyen al aumento de la apoptosis de astrocitos,
oligodendroglia y neuronas y neurotoxicidad generalizada (33, 41).
En relación a la función del sistema inmunológico en la depresión, existen hallazgos heterogéneos
por numerosas variables intervinientes como el sexo, la edad, el estado clínico general y la severidad
de los síntomas depresivos. En los pacientes depresivos se han detectado alteraciones de la
inmunidad humoral y celular compatibles con hiper e hipoactividad del sistema inmune como ser

incremento en suero de linfocitos y fagocitos, receptores de IL-2, proteínas de fase aguda positivas,
y citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL-6 e INF- (52, 53).
Aumento de los niveles séricos de IL-1 que se relaciona con la edad de inicio y duración del
trastorno afectivo. correlación positiva entre la producción de IL-1 y valores de cortisol posteriores
a la administración de dexametasona, y entre el cortisol sérico basal y la concentración de IL-6.
Citoquinas inflamatorias como TNF-, IL-1 e IL-6 generan hiperactividad del eje HPA al alterar la
retroalimentación negativa de los corticosteroides sobre dicho eje, induciendo la resistencia de los
receptores glucocorticoideos a nivel de hipotálamo e hipófisis. El aumento del INF- actúa como
inductor de la enzima indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), que degrada el triptófano, precursor de la
5 hidroxi-triptamina (5-HT), disminuyendo así sus niveles como es característico en la depresión (54,
55, 56, 57).
Alteraciones en la proliferación linfocítica inducida por mitógenos y citotoxidad de NK (natural
killers) siendo la disminución de la actividad NK uno de los hallazgos más repetidos en estos
pacientes. Un patrón de citoquinas muy similar al cáncer, que podría constituir un perfil
depresivo/carcinógenico de citoquinas (58, 59, 60, 61).
Por último, se hallaron en pacientes con síndromes depresivos, un aumento de la actividad
antifosfolipídica

(anticuerpos anticardiolipinas, antifosfatidilserina y antitromboplastina)

comparado con los controles normales, lo que vincula cierta severidad y tiempo de depresión con
un correlato de autoinmunidad. No está de más recordar que muchas enfermedades autoinmunes
suelen cursar con episodios depresivos, como se observa en pacientes con artritis reumatoidea o
lupus eritematoso sistémico, independientemente del tratamiento con medicación glucocorticoidea
(62, 63, 64).

Conclusión
Por todo lo expuesto anteriormente, podemos concluir que la depresión es una enfermedad
sistémica, con sobrada evidencia ciéntífica de las distintas manifestaciones y anomalías encontradas
en los diferentes aparatos y sistemas implicados en su fisiopatología. Lo que en la actualidad
quedaría pendiente para seguir pensando e investigando es, si dichas manifestaciones sistémicas
son causa o consecuencia de la enfermedad y cómo sería la comunicación e interrelación
fisiopatológica entre los distintos órganos y sistemas (3).


Muchas líneas de investigación actuales ponen especial atención sobre el sistema inmunológico
como asiento de la principal causa etiológica y también como el principal intercomunicador y
perpetuador entre los órganos y sistemas implicados en la etiopatogenia y la fisiopatología de la
enfermedad.
En definitiva, todavía hay que seguir investigando sobre la relación que tiene la depresión en la
función inmunológica y viceversa, dado que el sistema nervioso central regula la expresión cuali y
cuantitativa del sistema inmune y su repercusión sistémica y, el sistema inmune a su vez regula vía
mecanismos inflamatorios directos e indirectos, el funcionamiento del sistema nervioso tanto central
como periférico, que pueden determinar el curso de la enfermedad e incluso su tratamiento. Al día
de hoy, esto es de vital importancia puesto que ya existen psicofármacos de acción
inmunomoduladora y antiinflamatoria a nivel central, por lo que dicho conocimiento puede
proporcionar nuevas generaciones de antidepresivos (5).
Dicho esto podemos concluir que, la importancia de considerar a la depresión como una enfermedad
médica, traerá un importante rédito incrementando la comprensión y el conocimiento desde la
interdisciplina, para el desarrollo de más y
mejores aportes en cuanto a nuevos tratamientos con mejores y más variadas intervenciones
terapeúticas.

Bibliografía
1)WHO. Depression and Other Common Mental Disorders Global Health Estimates. 2017

2)Murray CJL, Lopez AD, eds (1996a). The global burden of disease: a

comprehensive assessment of mortality and disability from diseases, injuries and risk factors in 1990
and projected to 2020. Cambridge, MA, Harvard School of Public Health on behalf of the World
Health Organization and the World Bank (Global Burden of Disease and Injury Series, Vol. I

3)Van West D, Maes M. Activation of the inflammatory response system: A new look at the

etiopathogenesis of major depression. Neuro Endocrinol Lett. 1999; 20(1):11-17.

4)Nunes SOV, Reiche EMV, Morimoto HK, Matsuo T, Itano EN, Xavier ECD, et al. Immune and

hormonal activity in adults suffering from depression. Braz J Med Biol Res. 2002; 35:581-587.

5)Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major depression. Prog

Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2005; 29(2):201-217.
Psiquiatria. com ­ ISSN: 1137-3148

9

Psiquiatría. com 2019 VOL24

6)

Tsigos C, Chrousos GP. Hypothalamic­pituitary­adrenal axis, neuroendocrine factors and

stress. J Psychosom Res. 2002; 53:865-871.

7)Shmidt MI. Markers of inflammation and prediction of diabetes mellitus in adults

(atherosclerosis risk in communities study): a cohort study. Lancet 1999; 353:1649-1652.

8)Davidson KW, Kupfer DJ, Bigger JT, Califf RM, Carney RM, Coyne JC, et al. National Heart,

Lung, and Blood Institute Working Group. Assessment and treatment of depression in patients with
cardiovascular disease: National Heart, Lung, and Blood Institute Working Group Report. Psychosom
Med 2006; 68: 645-50.

9)McCaffery JM, Frasure-Smith N, Dubé M-P, Théroux P, Rouleau GA, Duan QL, et al. Common

genetic vulnerability to depressive symptoms and coronary artery disease: a review and
development of candidate genes related to inflammation and serotonin. Psychosom Med 2006; 68:
187-200.

10)Van den Brink RH, van Melle JP, Honig A, Schene AH, Crijns HJ, Lambert FP, et al. Treatment

of depression after myocardial infarction and the effects on cardiac prognosis and quality of life:
rationale and outline of the Myocardial INfarction and Depression-Intervention Trial (MIND-IT). Am
Heart J 2002; 144: 219-25
11)Holsboer F. The corticosteroid receptor hypothesis of depression. neuropsychopharmacology. 2000; 23(5):477-501.

12)Krishnan KRR, Doraiswamy PM, Lurie SN, Figiel GS, Husain MM, Boyko OB, et al. Pituitary size

in depression. J Clin Endocrinol Metabol. 1991; 72:256-259.

13)Nemeroff CB, Krishnan KRR, Reed D, Leder D, Beam C, Dunnick NR. Adrenal gland

enlargement in major depression: A computed tomography study. Arch gen Psychiatry.
1992; 49:196-202.

Psiquiatria. com ­ ISSN: 1137-3148

10

Psiquiatria. com. 2018 VOL 22

Psiquiatria. com ­ ISSN: 1137-3148

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