Evolución de alteraciones neuropsicológicas, hallazgos en neuroimagen y electroencefalografía en un caso de encefalitis límbica paraneoplásica.

Evolución de alteraciones neuropsicológicas, hallazgos en neuroimagen y electroencefalografía en un caso de encefalitis límbica paraneoplásica.

(Evolution of the neuropsychological deficits, neuroimaging and electroencephalographic findings in a case of paraneoplastic limbic encephalitis. )

I Martín-Monzón (a), I Trujillo-Pozo (b)

a) Laboratorio de psicobiología. Universidad de Sevilla.  

b) Unidad de epilepsia. Hospitales Universitarios Virgen del Rocío. Sevilla.

PALABRAS CLAVE: encefalitis límbica paraneoplásica, Evaluación neuropsicológica, Amnesia anterógrada, Amnesia retrógrada, rehabilitación neuropsicológica.

(KEYWORDS: Paraneoplastic limbic encephalitis, Neuropsychological evaluation, Anterograde amnesia, Retrograde amnesia, Neurorehabilitation. )

Resumen

Objetivo. Informar sobre las características clínicas en un caso de encefalitis límbica paraneoplásica y aportar luz sobre el importante papel de la evaluación y posterior rehabilitación neuropsicológica para conseguir mejoras en las alteraciones cognitivas producidas por esta patología.  

Métodos. Se realizó un estudio longitudinal, evaluando neuropsicológica y neurológicamente a una paciente en dos momentos temporales (tras 5 y 11 meses del inicio de la enfermedad, respectivamente), manteniendo un periodo de rehabilitación neuropsicológica entre ambos momentos. En las evaluaciones se aplicó una exhaustiva batería neuropsicológica, completando el estudio con pruebas de resonancia magnética (RM) y electroencefalografía (eeg).  

Resultados. En el estudio longitudinal realizado, se hallaron déficits en memoria visual y verbal desde la primera evaluación, obteniéndose una exacerbación de dichos déficits durante la segunda recogida de datos. En la segunda evaluación, las pruebas indicaron un empeoramiento en memoria retrógrada, además de hallar déficits en cognición espacial. No obstante, la paciente presentó mejoría en procesos atencionales y ejecutivos tras el período de neurorehabilitación. Los resultados de las pruebas de EEG y RM fueron compatibles con los déficits hallados a nivel temporo-límbico.  

Conclusiones. A pesar de que algunos síntomas clínicos continuaran sin remisión en el caso estudiado, otras de las habilidades cognitivas, emocionales y conductuales de la paciente han mejorado. Debemos apostar por una temprana identificación de los déficits neuropsicológicos, unida a estudios en RM y EEG, puesto que ello nos ayuda a establecer tempranos diagnósticos de esta enfermedad que pueden evitar daños irreversibles cerebrales, además de promover apropiadas rehabilitaciones neuropsicológicas.

Abstract

Objetive. To report a case of paraneoplastic limbic encephalitis with a complete clinical presentation (clinical symptoms, neuropsychological changes, serological, electroencephalographic and radiological results) and to highlight the role of neuropsychological evaluation and neurorehabilitation in paraneoplastic limbic encephalitis (PNLE).  

Methods. We conducted a long-term study, performing neuropsychological and neurological studies twice (5 months and 11 months after the onset of the disorder, respectively) and performing a neuropsychological rehabilitation between both periods of time. Our patient underwent an extensive battery of neuropsychological tests designed to document general intelectual function, anterograde verbal and visual memory, naming, knowledge and executive ability. In addition, electroencephalography (EEG) and structural (MRI) brain scans were performed.  

Results. Neuropsychological testing showed deficits in verbal and visual memories 5 months after the onset of the PNLE. During the second neuropsychological evaluation, eleven months after the onset of the disorder, our patient remained densely amnesia; neuropsychological testing disclosed both anterograde and extensive retrograde amnesia (on visual and verbal memory modalities) together with more generalised cognitive deficits including spatial cognition deficits. However, attentional processes and executive functions improved significantly after neurorehabilitation. The EEG and MRI findings had distinctive features compatible with temporo-limbic dysfunction.  

Conclusions. Although some clinic symptoms of limbic encephalitis could carry on without complete remission in this patient, another cognitives abilities have improved in the current study. Early identification of neuropsychological symptoms, when combined with MRI and EEG findings, helped establish the diagnosis and management of PNLE, performing an appropriate neurorehabilitation to improve cognitive, behavioural or emotional alterations.



Introducción

La encefalitis límbica es un proceso muy poco frecuente, que acompaña a ciertas neoplasias en el adulto y más inusualmente en niños o adolescentes (1). Esta enfermedad fue identificada como entidad propia en 1968 por Corsellis y colegas (1968) y hasta hace pocos años se habían descrito unos 200 casos, la mayoría asociados a cáncer de pulmón (2). Los estudios actuales (3, 4) indican además otros tumores frecuentemente asociados a esta enfermedad como el cáncer de mama, la enfermedad de Hodgkin y el teramota.
Dicha patología afecta por lo general, a adultos por encima de los 40 años, en los que el tumor en proceso suele ser cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de mama o timoma. En caso de que se presente antes de los 40 años, el tumor presente suele ser el linfoma de Hodgkin y el teratoma inmaduro (5).

El cuadro clínico característico de la encefalitis límbica es el de un síndrome que se desarrolla en pocos días o semanas y cursa con una alteración de la memoria a corto plazo, confusión, crisis epilépticas y síntomas psiquiátricos que pueden incluir ansiedad, depresión, agitación o alucinaciones (2, 6). Estos síntomas suelen preceder al diagnóstico del tumor en varios meses.
La forma de presentación más frecuente es la de un trastorno de la memoria y cuadro confusional agudo (cerca del 50% de los casos), seguida de crisis epilépticas, síntomas psiquiátricos y alteración hipotalámica. Un 14% de los pacientes presentan como síntomas iniciales manifestaciones que se corresponden con áreas alejadas del sistema límbico (neuropatía sensitiva, ataxia, diplopía o vértigo).  
En la mayoría de los casos clínicos se observa pérdida neuronal severa, gliosis reactiva e infiltrados inflamatorios parenquimatosos y perivasculares en la amígdala, subículum y asta de Ammon de ambos hipocampos. Asimismo, se han hallado los mismos cambios, aunque menos severos en el hipotálamo y en menor medida en el tálamo y mesencéfalo, aunque pueden existir otras topografías.

Concretamente, en la encefalitis límbica paraneoplásica, las alteraciones que se producen en el hipocampo provocan alteraciones mnésicas muy severas. Dicha, afectación hipocampal puede provocar déficits tanto a nivel verbal como visual o espacial.  
La afectación verbal consta desde el principio como un síndrome amnésico secuelar caracterizado por un déficit en la capacidad de consolidar nueva información de naturaleza declarativa y episódica en sistemas de memoria a corto plazo, estando la memoria a corto plazo indemne sin fabulación (7).
Respecto al déficit de la codificación de mapas espaciales, se conoce que existe un deterioro en la capacidad de memoria espacial en estos pacientes. De hecho, recientes estudios experimentales con ratones, indican cómo ratas con daño extenso en el hipocampo son incapaces de construir mapas topográficos o espaciales del laberinto de Morris (8). Específicamente la capa de células piramidales de la región CA1 del hipocampo ha sido directamente relacionada con la formación de la memoria espacial en ratones (9, 10), debido a las numerosas conexiones que el hipocampo posee con multitud de regiones cerebrales (11), pudiéndose también explicar por el hecho de que determinadas secciones del hipocampo sean más o menos importantes para la formación o la recuperación. Sin embargo, la incapacidad para la formación de la memoria espacial debido al daño hipocampal, parece ser únicamente dependiente de la extensión del daño, más que de la sección específica que se deteriore (12). La encefalitis límbica puede provocar daño en el hipocampo con diferentes extensiones, dependiendo del grado de severidad alcanzado por esta enfermedad en la paciente. ello provocará mayor o menor muerte en las conexiones y células hipocampales, lo que puede provocar variedad de déficits mnésicos.

Una vez comentados los síntomas clínicos más frecuentes hallados en pacientes con encefalitis límbica, se ha de indicar cómo realizar un buen diagnóstico de la enfermedad. Ante la probabilidad de una encefalitis límbica, las pruebas diagnósticas irán encaminadas a demostrar: a) la afectación de los lóbulos temporales (electroencefalograma [EEG] y resonancia magnética [RM] craneal); las alteraciones inflamatorias en el líquido cefalorraquídeo (LCR) mediante punción lumbar y c) la presencia de anticuerpos onconeuronales o contra canales de potasio voltaje dependiente (CKVD). En estos casos clínicos, la tomografía axial computerizada (TAC) resulta útil, mostrando de forma tardía imágenes orientadoras.
En primer lugar, se considera a la RM craneal como una prueba crucial, puesto que en caso de que la RM muestre cambios bilaterales en los hipocampos, el diagnóstico quedará confirmado en la mayoría de los casos. No obstante, cuando la RM muestra lesiones unilaterales, el diagnóstico diferencial ha de incluir la posibilidad de un glioma o lesiones secundarias a crisis epilépticas repetidas o estatus epiléptico (13). En estos casos el perfil clínico y el análisis del LCR suelen ayudar en el diagnóstico. Raramente la encefalitis puede cursar con una RM estrictamente normal.
Una vez confirmado el diagnóstico de encefalitis límbica, se debe determinar la causa de esta enfermedad. La encefalitis límbica se puede diagnosticar como síndrome paraneoplásico o como un cuadro clínico idiopático, dependiendo de la presencia de determinados anticuerpos onconeuronales en el LCR. Es decir, cuando tras el análisis se obtienen títulos altos de determinados anticuerpos onconeuronales (Anti-Hu, Anti-Ma2, Anti-CVS, CRMP-5, Antifisina) la causa es paraneoplásica; sin embargo si se presentan títulos altos de anticuerpos contra canales de potasio voltaje dependiente (CKVD), es probable que la causa sea idiopática.  
Estudios recientes han identificado pacientes con síndrome de encefalitis límbica y con títulos altos de anticuerpos contra canales de potasio voltaje dependiente (CKVD), los cuales no han desarrollado cáncer. Esta entidad, recientemente identificada también es conocida como encefalitis límbica autoinmune potencialmente reversible, respondiendo de forma excelente al tratamiento inmunosupresor (14, 15).  
En definitiva, la encefalitis límbica está probablemente causada por una respuesta inmune anómala que acaba lesionando de forma irreversible las neuronas del sistema límbico y otras zonas del sistema nervioso central. De forma general, en los no muy numerosos casos clínicos existentes se observan diversos síntomas neurológicos caracterizados por pérdida neuronal, proliferación de la microglía e infiltrados inflamatorios en el sistema nervioso central.  

Finalmente, en cuanto al abordaje neuropsicológico que hay que emplear en este tipo de patología, decir en primer lugar que la baja incidencia de la encefalitis límbica ha determinado que se desconozcan sus características clínicas, sus causas y su tratamiento hasta hace muy pocos años. Esta baja incidencia, ha repercutido en el desarrollo de los estudios neuropsicológicos sobre esta enfermedad.  
Actualmente, la evaluación neuropsicológica puede ser útil en el diagnóstico para identificar posibles lesiones secundarias en el SNC en un paciente que presenta los primeros síntomas de este trastorno neurológico, aportando el perfil neuropsicológico del paciente, apreciando la extensión del déficit, así como observando las zonas con mayor o menor afectación ante una posible intervención a largo plazo.
Los trabajos proponiendo evaluaciones neuropsicológicas de pacientes con encefalitis límbicas han sido escasos (16, 17, 18, 2, 19, 20, 15). En general, la mayoría de los autores coinciden en realizar una evaluación que confirme la impresión clínica del síndrome amnésico, el cual es considerado el déficit cognitivo principal de las encefalitis límbicas (16).

Sin embargo, el exhaustivo conocimiento sobre este síndrome amnésico contrasta con el escaso conocimiento sobre otras alteraciones específicas de la memoria, que también se producen en estos pacientes. En este sentido, son pocos los autores que han empleado pruebas neuropsicológicas estandarizadas para diferenciar entre los distintos tipos de memoria (21, 20). Así en pacientes con encefalitis límbica paraneoplásica se han observando déficits en memoria topográfica/espacial e incluso afectaciones de otras funciones cognitivas no mnésicas, tales como alteraciones atencionales, visoespaciales y del lenguaje.
Por otro lado, respecto al papel de la rehabilitación neuropsicológica en esta enfermedad, es necesario tener en cuenta el pronóstico de la misma.
Actualmente el número de pacientes que experimentan mejoría tras padecer encefalitis límbica paraneoplásica. se encuentra en progresión (2, 15). ello es debido a un adecuado tratamiento farmacológico (6) o a la eficiente resección del tumor tras intervención quirúrgica, eliminando de este modo la causa primaria de la encefalitis. En este contexto, se sugiere la necesidad de una evaluación exhaustiva de los pacientes con esta enfermedad y la importancia de la rehabilitación neuropsicológica en la evolución de los déficits cognitivos consecuentes de dicha patología.
Hasta ahora son escasos los trabajos que proponen la rehabilitación neuropsicológica en casos de encefalitis límbica paraneoplásica. Yamamoto y colegas (22) y posteriormente, Destreri y colegas (23) han sugerido la relevancia de tratamientos de rehabilitación desde las primeras fases de la enfermedad, debido a los importante beneficios conseguidos en diferentes funciones cognitivas.  
En general, teniendo en cuenta que la rehabilitación en los casos expuestos ha conllevado mejoría en las alteraciones de memoria episódica, desorientación temporal, y ansiedad de estos pacientes, sería interesante realizar nuevos estudios con idéntica finalidad. Desde la perspectiva neuropsicológica la rehabilitación es un pilar necesario en el tratamiento de enfermedades que impliquen alteración de funciones cognitivas, puesto que aumenta las perspectivas de reintegración en la comunidad y mejora en último término el funcionamiento global y la calidad de vida de estas personas.

Objetivos

La encefalitis límbica es un síndrome potencialmente tratable, de evolución agresiva que requiere la rápida toma de decisiones diagnósticas y terapéuticas. Teniendo en cuenta los escasos estudios exhaustivos sobre los déficits neuropsicológicos y la importante función de la rehabilitación en esta enfermedad, se pretende realizar una descripción detallada de un caso típico. El objetivo principal del presente estudio es el proporcionar un detallado análisis de las alteraciones cognitivas, conductuales y emocionales, centrándonos específicamente en las alteraciones de memoria espacial, en una paciente con encefalitis límbica paraneoplásica.
Los objetivos específicos de este trabajo son: a) analizar las correlaciones entre las alteraciones neuropsicológicas en un caso de encefalitis límbica paraneoplásica y los hallazgos en RM craneal y EEG; b) analizar las alteraciones mnésicas consecuencias de esta patología, principalmente en memoria espacial tras la afectación hipocampal; c) proporcionar un plan de rehabilitación neuropsicológica eficaz, adaptado a las necesidades de la paciente.

Métodos

Historia clínica
Se presenta el caso de una mujer de 30 años, zurda, exfumadora, ingresada en el servicio de neurología de un hospital público. La paciente, durante su primer ingreso hospitalario, padecía un cuadro confusional con alteraciones de conducta e incontinencia urinaria y fecal, sin signos meníngeos, cuadro febril de 38ºC axilar, cefaleas, náuseas y vómitos ocasionales. Entre sus antecedentes clínicos destaca el haber padecido mononucleosis infecciosa hace 15 años. Actualmente está siendo tratada de hipotiroidismo.  
Los hallazgos en las pruebas de RM craneal indicaban lesiones inflamatorias en tronco y diencefálicas bilaterales, mientras que los de EEG mostraban frecuentes paroxismos bifrontales a modo de poli punta onda, con ritmo de base normal. En las imágenes de TAC y PET cerebral no se observaron signos patológicos. En general, los hallazgos anormales indicaban el diagnóstico de proceso encefalítico de perfil inmunológico con afectación a tres niveles: síndrome diencefálico, afectación de tronco cerebral y afectación límbica. Al evolucionar favorablemente, se le concedió el alta, y varios días después debutó un severo déficit de memoria anterógrada, esbozando un síndrome amnésico tipo Korsakoff como secuela del proceso encefalítico padecido.
Dos meses más tarde, la paciente ingresó de nuevo por recidiva, siendo un episodio con buena respuesta clínica y radiológica a esteroides.  
De nuevo, tras tres meses de buena evolución, la paciente reingresaba por empeoramiento clínico con tendencia al sueño y febrícula de unas dos semanas de evolución. El cuadro secuelar comportamental se intensificó con tendencia a la desinhibición y escaso control de impulsos. Los estudios virológicos no pudieron demostrar infecciones virales tales como encefalitis por virus herpético u otras infecciones del sistema nervioso central. Los resultados de los análisis del LCR fueron normales. Los estudios de autoinmunidad, no evidenciaron la positividad para ningún anticuerpo de tipo onconeuronal: anti Hu, anti Yo, anti Ma2, antifisina y otros Anti. No obstante, tras la incubación del LCR en cultivo de hipocampo se observó reactividad difusa de tipo perineural, muy sugestiva de anticuerpos antineuropilo. Además, se realizó un TAC abdomino/pélvico con cortes finos en región ovárica en busca de lesiones tumorales (especialmente teratomas) no encontrándose lesiones relevantes.
Sin embargo, a pesar de que los análisis realizados para detectar un posible tumor fueron negativos, se continuó con el probable diagnóstico de encefalitis límbica paraneoplásica.
Siete meses tras el primer ingreso, concedida el alta médica, la paciente padecía un síndrome amnésico tipo Korsakoff y trastorno comportamental de tipo frontal secuelares de los episodios anteriores. Dado el importante trastorno comportamental que padecía se inició tratamiento con risperidona, lo que provocó una notable mejoría.
Actualmente, se ha identificado un teratoma ovárico de 1. 2 cm de diámetro, el cual constituye la causa de la encefalitis límbica como respuesta autoinmune.

Neuropsicología

Se realizaron dos evaluaciones neuropsicológicas en diferentes momentos temporales, concretamente 4 y 10 meses tras el inicio de la enfermedad. Debido a la situación anímica y cognitiva de la paciente durante la primera evaluación, no se pudieron emplear el mismo número de pruebas que en la evaluación control posterior. Durante el periodo entre ambas evaluaciones la paciente asistió a diferentes sesiones de rehabilitación neuropsicológica, empleando técnicas adecuadas a su nivel de disfunción cognitiva en cada momento.

Tests neuropsicológicos empleados
La memoria autobiográfica, orientación espacial y temporal, estado emocional y autoconciencia de déficits fueron evaluados a partir de la “Entrevista Previa de Luria”. Los procesos atencionales fueron analizados con las pruebas “Trail Making Test A y B”, “Test de cancelación de letras”, subtests del WAIS-III “Clave de números”, “Letras y Números” y “Dígitos inversos”. La memoria verbal fue estudiada a partir de los subtests “Textos I” (memoria verbal a corto plazo) y “Textos II” (memoria verbal a largo plazo) de la batería Wechsler-III además del “Test Selective”. Por otra parte, la memoria semántica se analizó a partir de los subtest “Semejanzas” y “Vocabulario” del WAIS-III. La memoria de trabajo a partir de los subtest del WAIS-III “Aritmética”, “Letras y Números” y “Dígitos inversos”. La memoria visual se analizó empleando los subtests “Dibujos I” (memoria visual inmediata), “Dibujos II” (memoria visual demorada), “Caras I” (memoria visual inmediata), “Caras II” (memoria visual demorada), y “Localización espacial”, todos pertenecientes a la batería Wechsler-III, junto a la “Figura compleja de Rey-Osterrieth” (memoria visual inmediata y demorada).  
En la evaluación del lenguaje se empleó el “Test de Vocabulario de Boston” y la “Prueba de Fluidez Verbal”. A nivel visoespacial y visoconstructivo, se utilizaron los subtests “Historietas”, “Figuras Incompletas”, “Matrices”, “Clave de números”, y “Cubos” del WAIS-III, además de la prueba “Trail Making Test A”, “Test de Cancelación de letras”, “Test de Discriminación de Benton” y “Figura compleja de Rey-Osterrieth” (copia bidimensional).
Asimismo, se empleó la prueba “Wisconsin Card Sorting Test” (WCST), junto a los subtests del WAIS-III “Historietas”, “Figuras Incompletas”, “Matrices”, “Dígitos inversos”, “Semejanzas” y “Letras y números” para analizar las funciones ejecutivas y “El diagnóstico neuropsicológico de Luria” para evaluar las praxias.
Finalmente, para realizar una evaluación exhaustiva de la memoria espacial se pretendió emplear una prueba específica para analizar el recuerdo de la localización y el orden de presentación de determinados objetos. En este caso, se tomaron como modelos las pruebas empleadas por Abrahams y colegas (24) y por Crane y Milner (25) con el objetivo de distinguir el deterioro de la memoria espacial del reconocimiento de objetos o del déficit en la memoria de trabajo. En esta tarea se solicitaba a la paciente tras mostrar la localización de una serie de objetos, que recordara el lugar y el orden en que habían sido escondidos cada uno de los mismos.  

Neuroimagen estructural y funcional: RM craneal y EEG
Respecto a las pruebas médicas, en este estudio se analizan cortes coronales, axiales y horizontales de RM craneal e imágenes de EEG. Estas pruebas se realizaron en el cuarto y sexto mes tras el diagnóstico de la enfermedad, coincidiendo con el momento de la primera evaluación neuropsicológica y el periodo de rehabilitación neuropsicológica, respectivamente. En este estudio, no se analizan imágenes de fechas más recientes, debido a que no se han realizado posteriores estudios radiológicos.  
Las imágenes de RM craneal realizadas en el cuarto mes de diagnóstico de la encefalitis límbica, fueron obtenidas con secuencias potenciadas en T1, Difusión Protónica (DP)-T2, FLAIR, estudio de difusión con mapa de ADC y secuencias eco de gradiente. Las pruebas realizadas en el sexto mes de enfermedad, se realizaron siguiendo el mismo protocolo anterior, añadiendo la realización de cortes coronales y axiales de RM craneal con y sin gadolinio.

Resultados

Resultados tests neuropsicológicos 
Ambas evaluaciones neuropsicológicas revelan deterioro cognitivo principalmente en las funciones de memoria (verbal y visual/espacial) tanto en recuerdo inmediato como demorado. Sin embargo, se observó mejoría en determinadas funciones cognitivas, tales como atención selectiva y sostenida, función ejecutiva y visoconstructiva a nivel tridimensional.
En general, la paciente se encontraba vigil, con dificultades para acceder a los parámetros espacio-temporales por su amnesia, pero no presentaba alteraciones de la conciencia.  
Se constató desde el principio un síndrome amnésico secuelar caracterizado por un déficit en la capacidad de consolidar nueva información de naturaleza declarativa y episódica en sistemas de memoria a largo plazo. El span de memoria y la memoria no declarativa no estaban demasiado afectadas. Sin embargo, la memoria de trabajo sí se encontraba alterada.
La discrepancia entre la memoria remota y reciente se observó claramente a partir de las preguntas relacionadas con la autobiografía en la entrevista Previa de Luria. Así, la paciente recordaba hechos de su infancia y adolescencia, mientras que tenía dificultades para recordar hechos autobiográficos ocurridos tras la aparición de su enfermedad.
Destacar, el deterioro de aspectos de la memoria anterógrada, entre ellos, el aprendizaje verbal de un texto, el recuerdo libre o mediante claves de una lista de palabras, así como el recuerdo libre de imágenes visuales. La memoria de reconocimiento, la cual se encuentra frecuentemente preservada incluso en estados de deterioro severo de memoria, se encontraba afectada principalmente ante imágenes visuales tales como las escenas (subtest Escenas de la WMS-III). A pesar de continuar con el déficit en memorizar rostros, imágenes o textos, se observó mejoría en el porcentaje de retención mnésico nivel visual. Es decir, aquel material visual que retenía la paciente era probablemente recuperado posteriormente. Sin embargo, a nivel verbal no sucedía lo mismo.
En cuanto a los resultados en la prueba de memoria espacial, se observó deterioro. Dicha prueba será comentada posteriormente de forma detenida.  
Durante la segunda evaluación, se constató déficit de la memoria semántica o razonamiento verbal (el sistema del conocimiento del mundo que posee el individuo, independientemente de las claves temporales o espaciales).

Como anteriormente se ha comentado, las funciones ejecutivas experimentaron clara mejoría. Esto probablemente se deba a las sesiones de rehabilitación. La paciente experimentó mejoría en su capacidad de planificación y organización, así como en el cambio rápido de estrategia (Wisconsin; Stroop; TMTB), en su capacidad para formular metas relacionadas con la motivación, la conciencia de sí misma y el modo en el que percibía su relación con el entorno. Sin embargo, continuaban otros déficits tales como la dificultad en el establecimiento de nuevos aprendizajes y los cambios en el humor y emociones. Asimismo la paciente continuaba con el razonamiento temporal (subtest Historietas del WAIS-III) y con alteraciones en fluidez verbal.
Respecto a sus habilidades visoperceptivas, en la discriminación de la orientación de una imagen (Test de Discriminación de Benton) no existían déficits. No obstante en las pruebas que se exigía razonamiento visual (subtest Matrices y Figuras Incompletas del WAIS-III) se obtenían puntuaciones por debajo de la media, como consecuencia de sus limitaciones a nivel frontal. Otras funciones cognitivas, como el lenguaje, procesamiento del habla, o la copia a nivel bidimensional se encontraban sin afectación.
Las praxias se encontraban conservadas, exceptuando déficit en las constructivas a nivel tridimensional.
En cuanto a los resultados obtenidos tras el análisis de la memoria espacial, se observaron déficits en la codificación y posterior recuerdo de la información visuoespacial. El análisis de las respuestas realizadas en cada ensayo, nos indica que la paciente no empleó marcos de referencia alocéntricos para la resolución de la tarea, por lo cual, la paciente indicó el recuerdo de la localización de los objetos respondiendo según lo esperado por el azar, sin manifestar el empleo de estrategia alguna.
En definitiva, las afectaciones que presentaba la paciente estaban fundamentalmente relacionadas con áreas fronto-temporales, mostrando correspondencia con el diagnóstico de encefalitis límbica.  

Resultados pruebas estructurales y funcionales: RM craneal y EEG 
Las áreas lesionadas que aparecen en las pruebas de RM craneal, así como la actividad patológica revelada por EEG correlacionan con los resultados neuropsicológicos. Se observa afectación de áreas corticales y subcorticales tras 4 y 6 meses posteriores al diagnóstico de la enfermedad (Tabla 1; Figura 2).  
En un primer momento, la RM craneal realizada con secuencias potenciadas en T1, DP-T2, FLAIR y estudio de difusión con mapa de coeficiciente aparente de difusión (ADC, por sus siglas en inglés) nos muestra cambios residuales a los cambios límbicos de su encefalitis, observándose hiperseñal en diversos territorios cerebrales (Figuras 2A y 2B). Específicamente, se observa un aumento de la señal a nivel del hipocampo izquierdo, mostrando señal hiperdensa en las secuencias potenciadas en T1, e hiperintensa en las secuencia FLAIR y DP-T2. Asimismo, en las secuencias de difusión, muestra ligera señal hiperintensa a este nivel, observándose también aumento de señal a nivel de ambos tálamos en su porción más postero-superior, mostrando un aumento de la señal que llega a cruzar la línea media y que se encuentra situado alrededor del tercer ventrículo, afectando a la porción anterior y a la cara lateral del tercer ventrículo. La prueba de EEG indicaba regresión parcial de los signos de afectación cerebral difusa y aumento de frecuencias del ritmo theta.

Tabla 1

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Respecto a los resultados hallados tras seis meses del diagnóstico de la enfermedad, destacan las lesiones hiperintensas en la protuberancia, el mesencéfalo posterior y en ambos hipocampos (Derecho>Izquierdo; ambos atróficos) (Figuras 2C y 2D). Las imágenes radiológicas en secuencias T1 con gadolinio, T2 y secuencia axial FLAIR, nos indican nuevas lesiones a nivel diencefálico y en ambos núcleos caudados, afectando tanto a la cabeza como a la cola. La prueba de EEG no indicaba anomalías paroxísticas, no obstante sí mostraba algunos brotes lentos de predominio frontal persistiendo la leve afectación cerebral difusa.

Conclusiones

En este trabajo se han obtenido principalmente las siguientes conclusiones: 1. El estudio longitudinal realizado nos revela cómo la clínica y los déficits cognitivos de la paciente correlacionan con el grado de alteración en sus imágenes radiológicas; 2. Se ha demostrado la utilidad de la rehabilitación neuropsicológica, debido a la mejoría en ciertas áreas cognitivas durante la segunda evaluación, especialmente en procesos atencionales y función ejecutiva; 3. Los hallazgos en la prueba de aprendizaje espacial apoyan el importante papel del hipocampo para la construcción de mapas cognitivos espaciales basándose en claves alocéntricas. A continuación se desarrollarán las ideas más relevantes.
En primer lugar, los resultados neuropsicológicos obtenidos en el período agudo de la enfermedad (cuatro meses tras el inicio), así como las imágenes radiológicas o electroencefalográficas demostraron el proceso inflamatorio que se estaba produciendo en el sistema límbico. En la evaluación neuropsicológica destacó el déficit atencional, mnésico y de función ejecutiva que padecía la paciente, correlacionando claramente con la afectación talámica e hipocampal. En este caso, la alteración de las funciones ejecutivas, probablemente se debiera al deterioro de las conexiones frontosubcorticales.
Posteriormente, seis meses tras el inicio de la enfermedad, la inflamación del sistema límbico disminuyó para convertirse en atrofia de dicho sistema, observándose en las imágenes de RM craneal y EEG. De hecho, los resultados de la última evaluación neuropsicológica, demostraron la pérdida de memoria anterógrada de la paciente, relacionada claramente con la degeneración de la zona medial de ambos lóbulos temporales y de estructuras límbicas de la línea media. El recuerdo de escenas, rostros, objetos o lugares fue tan pobre como el recuerdo mnésico verbal, lo que nos indicó que la lesión en la región temporal medial derecha era tan grave como la izquierda. Por otro lado, la presencia de lesiones frontales observadas en las imágenes de RM craneal correlacionaba con el deterioro de funciones ejecutivas hallado a partir de la evaluación neuropsicológica.  
En definitiva, los resultados neuropsicológicos confirman de manera consistente el perfil del deterioro anatómico que padecía en aquellos momentos la paciente. Estos datos concuerdan con los escasos trabajos realizados con pacientes de encefalitis límbica (16, 17, 18, 2, 19, 20, 15), observando principalmente alteraciones a nivel frontotemporal y afectaciones límbicas.

Por otro lado, los resultados obtenidos en la prueba de memoria espacial, han demostrado cómo el hipocampo está implicado en el comportamiento espacial cuando se requiere una representación de las posiciones relativas de los elementos que integran un ambiente. Este resultado supone un apoyo adicional a estudios comparativos que analizan el papel de la memoria espacial en otros animales, como peces (26), roedores (27, 28) o macacos (29, 30, 31, 32). En este caso, la paciente fue incapaz de aprender relaciones espaciales complejas, lo cual correlacionó con los resultados hallados por Maguire y sus colegas (33, 34, 35) o Burgess y sus colegas (36) entre otros, los cuales han hallado a partir de diferentes métodos, destacando las tareas virtuales y el empleo de RM funcional, cómo el hipocampo se encuentra implicado en la navegación y en la evocación de la memoria a largo plazo de la información espacial alocéntrica.
Es importante destacar el hecho de que la paciente no aprendiera a partir de claves alocéntricas ni egocéntricas. Estudios con lesiones específicas hipocampales (37) demuestran cómo dicha lesión altera el empleo de estrategias alocéntricas, pero no egocéntricas, concretamente en sujetos con amigdalohipocampectomía unilateral. No obstante, en nuestro estudio obtenemos déficits en ambas estrategias, por lo que podemos deducir que la afectación a nivel hipocampal, observada en RM craneal con señales hiperintensas en secuencias FLAIR provoca déficits en el empleo de marcos de referencias alocéntricos, mientras que el déficit en la utilización de claves egocéntricas se correspondería con la afectación de los núcleos caudados, ambos captados hiperintensos en secuencias FLAIR de RM craneal.
Los datos obtenidos a partir de este caso resultan interesantes por los déficits observados en la memoria espacial y su correspondencia con la afectación temporo-subcortical. Sin embargo el empleo de la prueba de localización espacial de objetos podría haber resultado crucial para analizar el nivel de déficit de su memoria topográfica y de reconocimiento de elementos. De hecho, las lesiones en el circuito tálamo anterior-corteza inferotemporal que padece la paciente, se corresponden con las lesiones bilaterales de diferentes estudios (30, 38) que destacan la importancia de las conexiones entre el hipocampo, fórnix, cuerpos mamilares y tracto mamilotalámico respecto al análisis topográfico de la información sobre diferentes localizaciones de determinados objetos. Por ello, se espera que se realice dicha prueba en un corto plazo de tiempo.
Debido a la afectación en nuestra paciente de ambos tálamos e hipocampos, provocando ello un síndrome de Korsakoff, es probable esperar resultados similares al de los experimentos de Ridley y colegas (31) con macacos lesionados en los que se observa que la combinación de estas lesiones no afecta a la discriminación visual, o a tareas en la que la respuesta espacial dependa únicamente de información visual general, lo cual concuerda con los resultados obtenidos en el Test de Discriminación Visual de Benton por nuestra paciente.  
En definitiva, la relevancia de este trabajo se debe a que es pionero en la evaluación de la memoria espacial en una paciente con encefalitis límbica paraneoplásica. Los escasos estudios neuropsicológicos realizados con este tipo de enfermedad no consideran este déficit, a pesar de ser uno de los primeros en aparecer. Por este mismo hecho debería ser estudiado en profundidad, correlacionándolo con la progresión de la atrofia temporal medial a partir de RM craneal u otras técnicas estructurales o funcionales. Futuros estudios en este sentido, podrían suponer información adicional sobre el papel de determinadas áreas hipocampales y el deterioro de estrategias alocéntricas o egocéntricas.
Además, este caso constata la utilidad de la realización de un programa de rehabilitación neuropsicológica con su instauración lo más temprana posible, maximizando los avances cognitivos que generalmente se producen en el período de recuperación espontánea.

Referencias

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