Uso de Aripiprazol en pacientes con esquizofrenia residual.

Uso de Aripiprazol en pacientes con esquizofrenia residual.

J. J. Vilapriño Duprat*; Immerso Juan Pablo (1); Alcalde, Rodrigo (1); Frites, Alicia. (1)

* Médico psiquiatra. Jefe Servicio de Guardia. hospital “El Sauce”.  

(1) Médicos Residentes. Residencia Interdisciplinaria en Salud Mental. hospital “El Sauce”. Guaymallen. El Sauce. Mendoza. Argentina.

El estudio se realizó en dependencias del hospital “El Sauce”.

PALABRAS CLAVE: Aripiprazol, Modulación dopaminérgica y serotoninégica, Efectividad, Mejoras estadísticamente significativas de los síntomas negativos.

(KEYWORDS: Aripiprazole, Dopaminergic and serotoninergic modulation, Effectiveness, Statistically significant improvements of the negative symptoms. )

Resumen

Introducción: Aripiprazol es una droga antipsicótica atípica que se comportaría como un modulador y estabilizador del sistema dopaminérgico meso-límbico-cortical y nigro-estratial; estas características podrían mejoran las alteraciones defectuales en las esferas volitiva y afectiva de la esquizofrenia residual, esquizofrenia simple, y todos aquellos cuadros que se acompañen de la psicopatología negativa o deficitaria de la esquizofrenia, según el DSM-IV. [(9), (11), (12)].  

Objetivo: Evaluar la efectividad de Aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los síntomas negativos (defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el DSM-IV) en 20 semanas, medida por las reducciones desde la línea de base en la escala PANSS y el incremento en la puntuación de la escala QLS, sobre la línea de base. Metodología: estudio observacional y descriptivo (ensayo clínico), de tipo prospectivo y longitudinal, de 20 semanas de duración, con una muestra de 10 (diez) personas con esquizofrenia residual que recibieron de 15 a 30 mg de Aripiprazol realizado entre diciembre del 2005 y noviembre de 2006.  

Resultados: a las 8 semanas de comenzado el estudio la escala QLS tuvo un incremento estadísticamente significativo (p= <0, 05 y p= ><0, 01), mientras que la subescala PANSS síntomas negativos tuvo disminuciones estadísticamente significas (p= ><0, 05 y p= ><0, 01).

Conclusiones: se puede pensar, a partir de los datos obtenidos en este trabajo, que aripiprazol sería capaz de modular ambos sistemas y mejorar la sintomatología negativa, fundamentalmente afectiva.

Abstract

Introduction: Aripiprazol is an atypical antipsychotic drug that would behave like a modulator and stabilizer of the meso-limbic-cortical and nigro-estratial dopaminergic/serotoninergic system; these characteristics could improve the defectuales alterations in the spheres volitive and affective of the residual schizophrenia, simple schizophrenia, and all those clinical pictures that are accompanied by the negative or deficit psychopathology of the schizophrenia, according to the DSM-IV. [(9), (11), (12)].  

Objective: to evaluate the effectiveness of Aripiprazol in the psychopathological improvement of the negative symptoms (defectuals) or deficit of the schizophrenia (according to the DSM-IV) in 20 weeks, measurement by the reductions from the base line in scale PANSS and CGI-SI, and the increase in the score of scale QLS and CGI-GI on the base line.  

Methodology: observacional and descriptive study (clinical trial), of prospective and longitudinal type, of 20 weeks of duration, with a sample of 10 (ten) people with residual schizophrenia who received from 15 to 30 mg of Aripiprazol made between December of the 2005 and November of 2006.  

Results: to the 8 weeks of begun the study scale QLS had a statistically significant increase (p = <0. 05 and p = <0. 01), whereas subscale PANSS negative symptoms had statistically significant diminutions (p = <0. 05 and p = <0. 01).  

Conclusions: it is possible to be thought, from the data collected in this work, that aripiprazol would be able to modulate both systems and to improve the negative symptoms, fundamentally affective.



Objetivo

Ø Evaluar la efectividad de Aripiprazol en la mejoría psicopatológica de los síntomas negativos (defectuales) o deficitarios de la esquizofrenia (según el DSM-IV) en 20 semanas, medida por las reducciones desde la línea de base en la escala PANSS y CGI-SI y el incremento en la puntuación de la escala QLS y CGI-GI, sobre la línea de base.

Introducción

Aripiprazol es una droga antipsicótica atípica de reciente aparición en el mercado, luego de ser aprobada por la FDA para el tratamiento de la esquizofrenia y otra psicosis (1).  

La droga es el 7-[4-[4-(2, 3-diclorofenil)-1-piperazinil] -butoxi]-3, 4-dihidro-carbostiril, cuya fórmula empírica es C23H27Cl2N3O2, su peso molecular es de 448. 38 Da y su estructura química (1):

Este compuesto es el más “atípico” de los antipsicóticos de nueva generación (olanzapina, clozapina, risperidona, ziprasidona, etc. ), ya que su mecanismo de acción difiere de las demás drogas del grupo, puesto que es un agonista parcial, y no un antagonista, de los receptores dopaminérgicos tipo 2, tanto pre como post-sinápticos, y de los receptores serotoinérgicos tipo 1A presinápticos. Además, es antagonista del receptor serotoninérgico tipo 2A postsináptico. Posee moderada afinidad por los receptores D4, 5-HT2C y 5-HT7, α 1-adrenérgicos, y H1; y la afinidad por los receptores muscarínicos es despreciable [(1), (2), (3), (8), (10), y (15)].  

Esto le da características propias, ya que se comportaría como un modulador y estabilizador de los sistemas dopaminérgico y serotoninérgico meso-límbico-cortical y nigro-estratial; estas características podrían mejoran las alteraciones defectuales en las esferas volitiva y afectiva de la esquizofrenia residual, esquizofrenia simple, y todos aquellos cuadros clínicos que se acompañen de la psicopatología negativa o deficitaria de la esquizofrenia, según el DSM-IV. [(9), (11), (12)] 

En el Sistema nervioso Central, la transmisión dopaminérgica estaría regulada por la transmisión serotoninérgica. La serotonina (5HT) inhibiría la descarga de dopamina (DA), ya sea en la vía meso-límbico-cortical, como en la vía nigro-estratial, al activar los receptores 5HT2A y los receptores 5HT1A. La DA actuaría de forma inhibitoria, en ambas vías, cuando activa los receptores D2, y actuaría en forma activadora, al activar los receptores D1 postsinápticos, ya que se ha comprobado que al activar los autorreceptores presinápticos D1 inhibe la descarga y la síntesis de DA. Todo esto es debido a los sistemas de segundos mensajeros que activa cada uno de los receptores (4).

Teóricamente (4), en el estado defectual (con síntomas negativos) o deficitario, existiría una hipodopaminérgia asociada a: 

- Una hiperserotoninérgia.  

- A una sobre expresión de receptores serotoninérgicos.  

- A una escasa síntesis y liberación de DA. Este estado daría como resultado la psicopatología del estado residual (síntomas deficitarios o defectuales o negativos) (4).

Aripiprazol, ha demostrado en otros trabajos [(5), (6), (9) y (11)], que al comportarse como un agonista parcial dopaminérgico, produce un antagonismo (o inhibición), en donde haya hiperdopaminégia (sin conseguir bloqueo completo de los receptores, o inhibición completa, por su actividad dopaminégica intrínseca), y un agonismo (o activación), en donde haya hipodopaminérgia. Además, al ser agonista parcial 5HT1A presináptico, podría producir ansiedad o ser ansiolítico, dependiendo del estado serotoninérgico (hipo o hiperserotoninérgia). Y, como es un antagonista de los receptores 5HT2A, mejoraría los síntomas deficitarios o negativos al aumentar la liberación de DA en la vía meso-límbico-cortical.  

En trabajos anteriores se ha demostrado que Aripiprazol tiene efectos adversos de baja frecuencia como la ansiedad, el temblor distal, hipotensión ortostática sin prolongación del intervalo QTc, sequedad de boca, cefalea, mareos, insomnio, somnolencia, vómitos, náuseas, constipación, acatisia, conjuntivitis, dolor y sequedad corneal, y síndrome neuroléptico maligno. También se ha demostrado que no modifica el peso corporal ni las concentraciones plasmáticas de PRL (prolactina) en forma significativa. [(1), (3), (5), (7), (11) y (14)].

Materiales

Sujetos:

. Criterios de inclusión: 

Ø Personas internadas en el hospital “El Sauce” o que concurran a los Consultorios Externos del mismo.

Ø De ambos sexos con edades de entre 18 a 65 años.

Ø Que reúnan criterios diagnósticos para síntomas negativos esquizofrénicos, según DSM-IV.

Ø Que hayan recibido o no tratamiento previo con otros psicofármacos, sean antipsicóticos típicos y/o atípicos, antidepresivos, benzodiacepinas, antirrecurenciales, etc.

Ø Que hayan firmado el consentimiento informado, conjuntamente con un testigo. En caso de no tener familiares o no estar capacitado para hacerlo, firmará, entonces, el representante legal o el jefe del área en donde se encuentre el paciente (internado o en consultorios externos) más el testigo.  

Ø Mujeres que posean Prueba de Embarazo en ORINA negativo al momento de ingresar en el estudio y que estén usando un Método Anticonceptivo aceptado.

Ø Reclutados hasta el 31 de Junio de 2005.

. Criterios de exclusión:

Ø sensibilidad conocida al Aripiprazol.

Ø Alteraciones clínicamente significativas con respecto a los efectos adversos: a fin de resguardar la seguridad de los pacientes, se excluyó del estudio aquellos que presentaron efectos adversos de moderados a graves. Los mismos fueron evaluados ininterrumpidamente por los integrantes del estudio, hasta la desaparición de aquellos. Los tratamientos fueron sintomáticos.

Ø Pacientes que recibieron antipsicoticos atípicos o antidepresivos DURANTE EL ESTUDIO.

Ø Mujeres Embarazadas.  

Ø Mujeres que estén Amamantando o en el periodo de Lactancia.

. Escalas utilizadas:

o PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale, 16): la escala se evalúa mediante una entrevista semiestructurada de 30-40 minutos de duración. Consta de 30 ítems (síntomas) que se puntúan de 1 (ausente) a 7 (extremo). Esta formada por tres subescalas: la positiva (PANSS-P) de 7 ítems, la negativa (PANSS-N) también de 7 y la de psicopatología general (PANSS-PG) de 16 ítems. En la primera parte de la entrevista se anima al paciente a hablar de su enfermedad y sus circunstancias vitales generales. Esta parte no debe estar dirigida por el entrevistador y posteriormente se pregunta los posibles síntomas que han sido expuestos. Luego se indaga sobre posibles síntomas evaluados en la PANSS para valorar su existencia y severidad. Resulta adecuada para valorar la respuesta al tratamiento, así como la diferente respuesta al mismo de los síntomas predominantes positivos o negativos Sus propiedades psicométricas presentan una buena validez interobservador y de constructo, una elevada consistencia interna (alfa de Cronbach de 0, 73 para la escala positiva, de 0, 83 para la negativa y de 0, 87 para la de psicopatología general) y adecuada estabilidad test-retest. El coeficiente de correlación intraclase es de alrededor de 0, 80 para las tres subescalas. Se utilizará como indicador pronóstico de los síntomas negativos, lo que supone una peor evolución, ya que la subescala negativa posee mayor consistencia que la positiva al ser más homogénea y estar constituida por un único factor. La PANSS-P no presenta una dimensión unitaria, sino que está constituida por varios factores.

o QLS (Quality of Life Scale) o cuestionario de Calidad de Vida: esta cuestionario investiga aspectos importantes de la salud del individuo, como son el funcionamiento cognitivo, sexual, familiar y laboral. Consta de 21 ítems que evalúan relaciones interpersonales y red social, rol instrumental, Funciones intrapsíquicas y objetos y actividades comunes. Cada ítem guía al entrevistador con una serie de preguntas dirigidas al entrevistado, que evalúan cada aspecto y luego se lo puntúa de 0 a 6, excepto el primero, que vale 9 si la persona no tiene familia, y si la persona no tiene trabajo, el ítem 12 que puntúa 9, mientras que los ítems 9, 10 y 11 puntúan 0.

o CGI (Clinical Global Impression) o Impresión Clínica Global (17): fue diseñada por Guy para valorar de una forma sencilla la gravedad de un cuadro y su mejoría a lo largo del tiempo tras el tratamiento. Consta de dos subescalas: Gravedad de la enfermedad: (CGI-SI). (En los gráficos léase como CGI-I): Un solo ítems con ocho posibles respuestas que se puntúan desde 0 (no evaluado) hasta 7 (pacientes más gravemente enfermos). Mejoría Global: (CGI-GI). (En los gráficos léase como CGI-G): un solo ítem con 8 posibles respuestas, que se puntúan desde 0 (no evaluado) hasta 7 (mucho peor). Debe valorarse la mejoría experimentada en el cuadro, independientemente a que se deba total o parcialmente al tratamiento. Existen versiones hetero y autoadministradas y versiones con cinco posibilidades de respuesta (desde 0 a 4 puntos). No disponemos de versión validada en nuestro medio y la que presentamos es la recogida por Bobes y cols. 2 

INTERPRETACIÓN: Se trata de un cuestionario que evalúa la gravedad del cuadro clínico y la mejoría del mismo. Se ha utilizado en multitud de estudios y ensayos clínicos sobre eficacia de diversas medidas, farmacológicas o de otro tipo3-6. PROPIEDADES PSICOMÉTRICAS: Sus propiedades psicométricas son adecuadas y válidas7. Presenta validez concurrente con algunas medidas de depresión, como la escala de depresión de Montgomery-Asberg 8, 9.  

. Droga usada: Aripiprazol.

Metodología

Primero se llevó a cabo una revisión bibliográfica de trabajos y estudios en inglés y en español publicados en MEDLINE, revistas y libros, donde los sujetos de investigación fueran humanos (de ambos sexos y de entre 19 a 44 años de edad) y animales.

La búsqueda se realizó con las siguientes palabras:

1. aripiprazole/schizophrenia. 2. aripiprazole/pharmacology.

Se encontraron 15 artículos/trabajos relacionados con la temática de búsqueda.

Una vez realizado este primer paso, se procedió a llevar acabo el estudio en la práctica de trabajo de campo, con los pacientes voluntarios del hospital.

Duración del estudio: 20 semanas (140 días) para cada paciente. Se administraron las escalas previstas a cada uno de los participantes en 5 oportunidades.

· Fecha de inicio del estudio: 1º de Diciembre de 2004.

· Fecha de finalización del estudio: 30 de Noviembre de 2005.

· Fecha límite de reclutamiento de pacientes voluntarios: 31 de Junio de 2005.

· tipo de estudio: Estudio observacional y descriptivo (ensayo clínico), de tipo prospectivo y longitudinal, de 20 semanas de duración, con una muestra de 10 (diez) personas con esquizofrenia residual que recibieron de 15 a 30 mg de Aripiprazol.

· Dosis: Aripiprazol se administró vía oral en dosis de inicio de 7, 5 a 15 mg en una sola toma diaria, que fue aumentada, o no, cada 7 días con dosis de 7, 5 mg, para luego llegar a la dosis de mantenimiento que fue de 15 a 30 mg por día en una sola toma diaria, según criterio clínico-psicopatológico de los integrantes de la investigación [(1), (2), (5). (8), (11) y (14)]. Cuando se usó medicación que fuera inductora ezimática en forma concomitante con Aripiprazol, las dosis de comienzo del mismo se duplicaron, y luego se evaluó con el director del estudio la posibilidad de seguir subiendo la dosis para llegar a la dosis máxima efectiva, aunque no fue así con el uso concomitante de valproato o litio con Aripiprazol (14).  

· Seguimiento: la severidad de los síntomas de cada paciente fueron evaluados con las escalas previstas, las cuales se administraron una vez cada 5 semanas, durante 20 semanas: 

Ø Día 1: se admitieron aquellos pacientes que deberían reunir razonablemente los criterios de inclusión y exclusión. Antes de la administración de Aripiprazol se firmó el consentimiento informado y luego se administraron las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Después se comenzó con la dotación del fármaco a las dosis previstas. Ø Día 2: a las 5 semanas de la administración del fármaco, se suministró al paciente las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 1 semana para la aplicación de las escalas.

Ø Día 3: a las 5 semanas más de haber recibido el compuesto, al paciente se le aplicaron las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 7 días para la aplicación de las escalas.

Ø Día 4: a las 5 semanas más de la administración de la droga, al paciente se lo evaluó con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 1 semanas para la aplicación de las escalas.

Ø Día 5: al final de las últimas 5 semanas de haber recibido Aripiprazol, el paciente fue evaluado con las siguientes escalas: PANSS, QLS y CGI. Se admitió un intervalo de tolerancia de menos de 7 días para la aplicación de las escalas.

· análisis estadístico: se realizó utilizando la T de Student con re-test posterior.

Consideraciones éticas

Al paciente le fueron evacuadas todas sus dudas antes, durante y después del estudio. Esto significa que cada integrante del equipo de investigación debió explicar al paciente, y en un lenguaje que el mismo pudiera entender, todo lo referente al estudio, además de responder en forma precisa y honesta, a todas las preguntas de la persona que ingresó al estudio.  

Se le explicó a cada uno de los que entró al periodo de investigación: el objetivo del estudio, la droga a utilizar, las posibles mejorías o empeoramientos con el uso de la misma, así como los efectos adversos que pudieron aparecer, y cómo reconocer y tratar éstos.

También se le dijo todo lo referente al tiempo de administración del producto en cuestión, así como los aspectos legales y económicos del mismo.

A todo lo arriba expuesto, se le sumó el momento de firmar el consentimiento informado, momento que dependió del instante en que se sumó la persona al estudio, donde se detalla claramente y en un lenguaje entendible y lógico todo lo referente a la investigación. Luego se firmó por el paciente, un testigo, y un médico del equipo.

Discontinuación del Estudio: 

1) El paciente presenta EFECTOS ADVERSOS moderados a graves. 2) El sujeto, por la razón que fuere, responde mejor o requiere tratamiento con otro agente que ha demostrado efectividad en su afección. 3) Él/la paciente o su médico tratante requiere la discontinuación del estudio. 4) El paciente extravía toda la droga en estudio por 5 días consecutivos, o tiene un cumplimiento menor al 50% en la toma de la misma. 5) El paciente comienza a agravar su sintomatología de base en forma significativa o presenta un estado delirante y/o alucinatorio o un cuadro maniforme, ambos de inicio insidioso.

Resultados

Se reclutaron un total de 10 pacientes que cumplían con los criterios de inclusión. De estos diez pacientes, dos abandonaron el estudio antes de la segunda evaluación con las escalas. Los otros dos fueron excluidos del estudio según lo dictado en la sección “Discontinuación del estudio”; un paciente no toleró la medicación y en el otro se produjo una sintomatología psicopatológica de tipo delirante (en este caso se trataba de una esquizofrenia paranoide defectuada).

Los seis pacientes restantes se reunieron en 5 grupos, y cada grupo representaba uno de los momentos de aplicación de las escalas.  

Así, se compararon los grupos entre si en cada escala para evaluar la eficacia del aripiprazol en la disminución de los síntomas negativos, fundamentalmente. Entonces se comparó el grupo 1 (basal) con el 2, el 3, el 4 y el 5; luego, el grupo 2 con el 3 y el 4 y el 5; después, el grupo 3 con el 4 y el 5; y, finalmente, el grupo 4 con el 5. De esta manera se generaron diez comparaciones y se realizó con la QLS, la PANSS total, la PANSS psicopatología general, la PANSS síntomas negativos, la PANSS, síntomas positivos, la CGI-S y CGI-I.

Con respecto a la escala QLS (Tabla Nº 2) y la PANSS total (Tabla Nº 1) se observó una mejoría estadísticamente significativa (p= <0, 05) a las 10 y 5 semanas, respectivamente, de comenzado el estudio, por los datos observados en la primera y segunda comparación (Grupo 1 vs. grupo 3 para QLS y grupo 1 vs. grupo 2 para PANSS total), y esta mejoría fue aumentando a lo largo del mismo, puesto que la comparación número 6 y 7 para QLS, y 7 para la PANSS total (Grupo 2 y el grupo 4 y grupo 2 vs. Grupo5), fue estadísticamente significativa (p= <0, 05), mientras que las comparaciones 8, 9 y 10 no eran estadísticamente significativas para ambas escalas. En las comparaciones 3 y 4 se observó una p= <0, 01 para ambas escalas. Es decir, a las 20 semanas pudo verse una mejoría estadísticamente significativa en cuanto al aumento de la puntuación sobre la línea de base de la QLS. Esta mejoría en la calidad de vida, se observó fuertemente en los sectores de las relaciones interpersonales (familiares, amigos, parejas) y en los sectores de actividad social e iniciativa a realizar actividades sociales. Casi todos los pacientes no tenían trabajo, así que no pudo valorarse dicho sector, sin embargo, aumento moderadamente la motivación y la curiosidad, como así también, en la estructuración de tareas rutinarias, y el uso del tiempo, y la adquisición de objetos materiales. Los cambios en la PANSS total se debieron a variaciones de las subescalas, lo que será considerado más adelante.

Tabla Nº 1



Tabla Nº 2


En la PANSS psicopatología general (Tabla Nº 3), ocurrió una mejoría a las 10 semanas con respecto al basal (comparación 2 p= <0, 05), produciéndose un último pico a las 20 semanas (comparación 4 p= 0, 01), sin observarse, luego, grandes variaciones. Se observó una disminución de los estados depresivos y ansiosos, disminuyeron los pensamientos inusuales y extraños y de la evitación social activa. Pero aumento la colaboración del paciente, por razones que se detallan más adelante, en la mayoría de las áreas sociales y hubo una mejoría con respecto a la introspección.

Tabla Nº 3


Los datos de la PANSS síntomas positivos no se modificaron (Tabla 4). Sin embargo es importante recalcar que uno de los pacientes comenzó con la sintomatología paranoide prévia. Dicho paciente, que tuvo que abandonar el estudio, había sido diagnosticado como esquizofrenia paranoide, pero se encontraba defectuado. Evidentemente, conviene recordar este hecho, es decir, que puede devolver al paciente su enfermedad, y aconsejar el uso dosificado, no solo de aripiprazol, sino del resto de los psicofármacos.

Tabla Nº 4


Con los síntomas negativos (PANSS síntomas negativos, tabla Nº 5) ocurrió que tuvieron una mejoría significativa a las 10 semanas, pero en forma leve, por lo observado en las comparaciones 2, 3 y 4 (Grupo 1 vs. grupo 3, grupo 4 y grupo 5) p= <0, 01. Pero a las 20 semanas la mejoría era evidente (p= <0, 05), por lo que se observa en la comparación 7 (Grupo 2 vs. Grupo7). Fundamentalmente, hubo un aumento significativo a nivel de la empatía, a medida que disminuía la retracción emocional. Se observaba que el paciente quería conversar, tenia la iniciativa y podía mantener una conversación, siguiendo el hilo de la misma. Con esto, sobrevino la disminución de los pensamientos estereotipados.

Tabla Nº 5


En la escala CGI, y sus subescalas, tiene mucho valor el aspecto subjetivo del evaluador, sin embargo vamos a tratar de analizar los datos obtenidos por los diferentes investigadores (Tablas Nº 6 y 7, CGI-G y CGI-I, respectivamente). Como era de esperarse, la mejoría total no se logró: compárese, en la tabla 7, la persistencia estadísticamente significativa, aunque leve, de la severidad de los síntomas, durante las 20 semanas de estudio. Pero hubo un aumento en la CGI-G a las 10 semanas, y se mantuvo en relación a una evolución favorable de la enfermedad. Ya se advirtió de lo subjetivo de esta escala, por lo que debería de tenerse en cuenta los resultados de las otras escalas, que tiene más peso en cuanto a objetividad.

Tabla Nº 6



Tabla Nº 7


En los gráficos que siguen puede observarse las variaciones de p y de tObs de las diferentes escalas y sus fluctuaciones.  

Obsérvese en el Gráfico 2 como la p de QLS aumenta con la p de la PANSS síntomas negativos, indicando una mejoría en la primera a medida que disminuyen los síntomas negativos.

Mientras tanto, en el Gráfico 1, las gráficas se invierten y se observa claramente como con un aumento negativo de la QLS (que se interpreta como positivo) se acompaña de aumentos positivos de la PANSS total, PANSS psicopatología general y PANSS síntomas negativos (que se interpreta como negativo), fuertemente observados entre la semana 12 y la semana 20.

En el resto de los gráficos (3, 4, 5 y 6), puede verse la variación de la escala CGI, y su subescalas, en comparación con la QLS y la PANSSsn. Aquí se observa mejoría global con disminución de la severidad de la enfermedad, a medida que aumenta la calidad de vida y disminuyen los síntomas negativos. Sin embargo, es conveniente recordar que los pacientes nunca fueron curados, aunque si mejoró su evolución.

de los gráficos (3, 4, 5 y 6), puede verse la variación de la escala CGI, y su subescalas, en comparación con la QLS y la PANSSsn. Aquí se observa mejoría global con disminución de la severidad de la enfermedad, a medida que aumenta la calidad de vida y disminuyen los síntomas negativos. Sin embargo, es conveniente

Conclusiones

Se ha podido observar que aripiprazol tiene la capacidad de disminuir la psicopatología negativa y defectual de los pacientes que participaron del estudio, los cuales tenían, en su mayoría, el diagnostico de esquizofrenia simple (no contemplada como tal en el DSM-IV). También aumenta la calidad de vida de los mismo.

El síntoma que más vario particularmente dentro de la subescala PANSS síntomas negativos fue la empatía, lo que permitió que la QLS aumentara en las semanas posteriores. Al aumentar la empatía del paciente, éste podía relacionarse con sus semejantes y expresar corporalmente sus emociones, y esto repercutia en el aumento de las subescalas de la QLS como el contacto con miembros de la familia, amigos, recreaciones y la búsqueda de trabajo, principalmente, y en la disminución de la subescala PANSSsn. Sin embargo, persistió la falta de propositividad vital, que quizá hubiera mejorado si el estudio hubiese sido más largo.

Como se dijo en la introducción, los síntomas negativos serían debidos a alteraciones de los sistemas dopaminérgicos y serotoninérgicos cortico-subcoticales, y se puede pensar, a partir de los datos obtenidos en este trabajo, que aripiprazol sería eficaz para mejorar la sintomatología negativa, fundamentalmente afectiva, y capaz de modular ambos sistemas.  

Pero, puede producir delirios o estados maniformes, aunque se necesitarían más estudios para la confirmación de este hecho.

Referencias Bibliográficas

1) Monografía del producto received from Otsuka Pharmaceutical Co, Ltd, Tokyo, Japan, 101-8535, on March 2005 (English version).

2) Fadel Daniel, Serra H. Alejandro. “Farmacología del aripiprazol, un antipsicótico agonista parcial de la neurotransmisión dopaminérgica-serotoninérgica”. 2004. Psicofarmacología. Vol. 25: 39-46.

3) Anthony DeLeon, PharmD, Nick C. Patel, PharmD, and M. Lynn Crismon, PharmD. "Aripiprazole: A Comprehensive Review of Its Pharmacology, Clinical Efficacy, and Tolerability”. 2004. Clinical Therapeutics. Vol. 26, Nº 5: 649-666.

4) Zieher Luis María. “Aspectos neurobiológicos de la esquizofrenia”. Psicofarmacología. 2004. Bs. As. Argentina. Vol. 25: 17-22.  

5) Buckley, P. F. “Aripiprazol: perfil de eficacia y tolerabilidad de un antipsicótico atípico de nueva generación”. 2003. Drugs of Today. Vol. 39(2): 145-151.

6) Philip E Lee, Sudeep S Gill, Morris Freedman, Susan E Bronskill, Michael P Hillmer, Paula A Rochon. “Atypical antipsychotic drugs in the treatment of behavioural and psychological symptoms of dementia: a systematic review”. 2004. BMJ: 329-75.

7) Carstairs SD, Williams SR. “Overdose of aripiprazole, a new type of antipsychotic”. 2005. J. Emerg. Med. Apr; 28(3): 311-3. Department of Emergency Medicine, Naval Medical Center, San Diego, California.

8) Revista UpDate: “Aripiprazol on focus”. 2005.

9) Volavka J, Czobor P, Citrome L, McQuade RD, Carson WH, Kostic D, Hardy S, Marcus. “Efficacy of aripiprazole against hostility in schizophrenia and schizoaffective disorder: data from 5 double-blind studies”. J Clin Psychiatry. 2005 Nov; 66 (11): 1362-6.

10) Hirose T, Kikuchi T. “Aripiprazole, a novel antipsychotic agent: dopamine D2 receptor partial agonist”. J Med Invest. 2005. Nov; 52 Suppl. : 284-90.

11) Kinghorn WA, McEvoy JP. “Aripiprazole: pharmacology, efficacy, safety and tolerability”. Expert Rev Neurother. 2005. May; 5 (3): 297-307.

12) Tadori Y, Miwa T, Tottori K, Burris KD, Stark A, Mori T, Kikuchi T. “Aripiprazole's low intrinsic activities at human dopamine D2L and D2S receptors render it a unique antipsychotic”. Eur J Pharmacol. 2005. May 16; 515 (13): 10-9.

13) Cosi C, Waget A, Rollet K, Tesori V, Newman-Tancredi A. “Clozapine, ziprasidone and aripiprazole but not haloperidol protect against kainic acid-induced lesion of the striatum in mice, in vivo: role of 5-HT1A receptor activation”. Brain Res. 2005. May 10; 1043 (12): 32-41.

14) Citrome L, Josiassen R, Bark N, Salazar DE, Mallikaarjun S. “Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant lithium and valproate”. J Clin Pharmacol. 2005 Jan; 45 (1): 89-93.

15) Naber D, Lambert M. “Aripiprazole: a new atypical antipsychotic with a different pharmacological mechanism”. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004. Dec; 28 (8): 1213-9.

16) Kay SR, Fiszbein A, Opler LA. The positive and negative syndrome scale (PANSS) for schizophrenia. Schizoph Bull 1987; 13(2): 261-76.

17) Guy W. Early Clinical Drug Evaluation (ECDEU) Assessment Manual. Rockville, National Institute Mental Health, 1976.

Notas

1-Efficacy of aripiprazole against hostility in schizophrenia and schizoaffective disorder: data from 5 double-blind studies. Volavka J, Czobor P, Citrome L, McQuade RD, Carson WH, Kostic D, Hardy S, Marcus R. 1: J Clin Psychiatry. 2005 Nov; 66(11):1362-6. OBJECTIVE: The objective was to determine the effects of aripiprazole on hostility. METHOD: A total of 1476 patients diagnosed with DSM-IV schizophrenia or schizoaffective disorder were the subjects in 5 short-term, double-blind studies comparing aripiprazole with placebo; 3 of these studies also included a comparison with haloperidol. The studies were conducted between December 1993 and January 2001. The Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) was the principal outcome measure in these studies. To determine the effect of aripiprazole on hostility, post hoc analyses of the hostility item from the PANSS were conducted for the first 4 weeks of treatment. RESULTS: Aripiprazole was superior to placebo and not significantly different from haloperidol in reducing hostility. CONCLUSION: Aripiprazole is an effective treatment for hostility in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder.

2-Aripiprazole, a novel antipsychotic agent: dopamine D2 receptor partial agonist. Hirose T, Kikuchi T. J Med Invest. 2005 Nov; 52 Suppl. 284-90. It is obvious that DA is an important neurotransmitter in vivo. It is involved in a variety of physiological processes such as mental processes, motor function and hormone regulation. In this context, it is quite understandable that a DA D2 receptor antagonist that inhibits the DA D2 receptor regardless of the state of activity of dopaminergic neurotransmission and inhibit the physiological function of DA can have a variety of adverse effects. In contrast to DA D2 antagonists, aripiprazole acts as an antagonist at the DA D2 receptor in the state of excessive dopaminergic neurotransmission, while it acts as an agonist at the DA D2 receptor in the state of low dopaminergic neurotransmission, and thus attempts to bring the state of dopaminergic neurotransmission to normal. This activity of aripiprazole to regulate dopaminergic neurotransmission is physiologically reasonable, and can be regarded as a stabilizing effect, for which aripiprazole is called a dopamine system stabilizer.

3-Aripiprazole: pharmacology, efficacy, safety and tolerability. Kinghorn WA, McEvoy JP. Expert Rev Neurother. 2005 May; 5 (3): 297-307. Aripiprazole is a recently released antipsychotic medication which differs from other atypical antipsychotic agents by its partial agonist activity at postsynaptic D2 receptors. It is administered orally and is distinguished by a long elimination phase half-life relative to other antipsychotic medications. Randomized studies have demonstrated the efficacy of aripiprazole relative to placebo in the treatment of acute relapse of schizophrenia and schizoaffective disorder, maintenance treatment of schizophrenia, and treatment of acute bipolar mania. Aripiprazole is generally well tolerated relative to other antipsychotic medications, although commonly reported side effects include worsening extrapyramidal symptoms and motoric activation similar to akathisia. Further studies and postmarketing data will be helpful in providing additional information about the comparative safety, efficacy and tolerability of aripiprazole.

4-Aripiprazole's low intrinsic activities at human dopamine D2L and D2S receptors render it a unique antipsychotic. Tadori Y, Miwa T, Tottori K, Burris KD, Stark A, Mori T, Kikuchi T. Eur J Pharmacol. 2005 May 16; 515 (1-3): 10-9. Aripiprazole is the first clinically approved atypical antipsychotic agent having dopamine D2 receptor partial agonist activities. To evaluate aripiprazole's agonist and antagonist properties, we established a Chinese hamster ovary cell line expressing high and low densities of the long and short isoforms of human dopamine D2 receptors, then compared its properties with 7-{3-[4-(2, 3-dimethylphenyl)piperazinyl]propoxy}-2(1H)-quinolinone (OPC-4392), S(-)-3-(3-hydroxyphenyl)-N-n-propylpiperidine ((-)-3-PPP), and terguride (other partial agonists) using forskolin-stimulated cAMP accumulation as an index. In cells expressing high receptor densities, all partial agonists predominantly behaved as agonists. However, in cells expressing low receptor densities, the partial agonists showed significantly lower maximal effects than dopamine. Aripiprazole showed the lowest intrinsic activities. In addition, all compounds blocked the action of dopamine with a maximum effect equal to that of each compound alone. Aripiprazole's low intrinsic activities may account for the clinical finding that, unlike the other partial agonists, it is substantially active against both positive and negative symptoms of schizophrenia.

5-Clozapine, ziprasidone and aripiprazole but not haloperidol protect against kainic acid-induced lesion of the striatum in mice, in vivo: role of 5-HT1A receptor activation. Cosi C, Waget A, Rollet K, Tesori V, Newman-Tancredi A. Brain Res. 2005 May 10; 1043 (1-2): 32-41. Excessive activation of non-NMDA receptors, AMPA and kainate, contributes to neuronal degeneration in acute and progressive pathologies, possibly including schizophrenia. Because 5-HT(1A) receptor agonists have neuroprotective properties (e. g. , against NMDA-induced neurotoxicity), we compared the effects of the antipsychotics, clozapine, ziprasidone and aripiprazole, that are partial agonists at 5-HT(1A) receptor, with those of haloperidol, which is devoid of 5-HT(1A) agonist properties, on kainic acid (KA)-induced striatal lesion volumes, in C57Bl/6N mice. The involvement of 5-HT(1A) receptors was determined by antagonist studies with WAY100635, and data were compared with those obtained using the potent and high efficacy 5-HT(1A) receptor agonist, F13714. Intra-striatal KA lesioning and measurement of lesion volumes using cresyl violet staining were carried out at 48 h after surgery. F13714, antipsychotics or vehicle were administered ip twice, 30 min before and 3 1/2 h after KA injection. WAY100635 (0. 63 mg/kg) or vehicle were given sc 30 min before each drug injection. Clozapine (2 x 10 mg/kg), ziprasidone (2 x 20 mg/kg) and aripiprazole (2 x 10 mg/kg) decreased lesion volume by 61%, 59% and 73%, respectively. WAY100635 antagonized the effect of ziprasidone and of aripiprazole but only slightly attenuated that of clozapine. In contrast, haloperidol (2 x 0. 16 mg/kg) did not affect KA-induced lesion volume. F13714 dose-dependently decreased lesion volume. The 61% decrease of lesion volume obtained with F13714 (2 x 0. 63 mg/kg) was antagonized by WAY100635. WAY100635 alone did not affect lesion volume. These results show that 5-HT(1A) receptor activation protects against KA-induced striatal lesions and indicate that some atypical antipsychotic agents with 5-HT(1A) agonist properties may protect against excitotoxic injury, in vivo.

6-Pharmacokinetics of aripiprazole and concomitant lithium and valproate. Citrome L, Josiassen R, Bark N, Salazar DE, Mallikaarjun S. J Clin Pharmacol. 2005 Jan; 45(1):89-93 The objective of this study was to assess the pharmacokinetics of the antipsychotic aripiprazole when coadministered with lithium or valproate. Two open-label, sequential treatment design studies were conducted in chronically institutionalized patients with schizophrenia or schizoaffective disorder requiring treatment with lithium (n = 12) or valproate (divalproex sodium) (n = 10). Patients received aripiprazole 30 mg/day on days 1 to 14 and aripiprazole with concomitant therapy on days 15 to 36. Lithium was titrated from 900 mg until serum concentrations reached 1. 0 to 1. 4 mEq/L for at least 5 days. Valproate was titrated to 50 to 125 mg/L. Coadministration with lithium increased mean Cmax and AUC values of aripiprazole by about 19% and 15%, respectively, whereas the apparent oral clearance decreased by 15%. There was no effect on the steady-state pharmacokinetics of the active metabolite of aripiprazole. Coadministration with valproate decreased the AUC and Cmax of aripiprazole by 24% and 26%, respectively, with minimal effects on the active metabolite. Therapeutic doses of lithium and divalproex had no clinically significant effects on the pharmacokinetics of aripiprazole in patients with schizophrenia or schizoaffective disorder.

7-Aripiprazole: a new atypical antipsychotic with a different pharmacological mechanism. Naber D, Lambert M. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2004 Dec; 28(8):1213-9. Aripiprazole is a new atypical antipsychotic with a mode of action that is distinct from currently available antipsychotic drugs. In phase III comparative clinical studies, aripiprazole 15-30 mg/day was at least as effective as haloperidol and risperidone in short term treatment of acute exacerbation of schizophrenia but superior to haloperidol in long term maintenance therapy. Consistent with an atypical profile, aripiprazole is effective against positive, negative and cognitive symptoms of schizophrenia and has a favourable side effect profile with the incidence of extrapyramidal symptoms (EPS) comparable to placebo. It is also devoid of side effects such as clinically significant hyperprolactinaemia, hypercholesterolaemia and cardiotoxicity, and has a low propensity for weight gain. Symptom relief is achieved without significant sedation. These clinical data suggest its usefulness in psychosocial rehabilitation, as well as in long-term prevention of schizophrenic relapse. Recent results from a multicentre, open-label study in a general psychiatric setting provide the first evidence that aripiprazole is also effective under naturalistic conditions. However, only post-marketing experience will show whether the positive results of these controlled trials can be replicated in everyday practice.