Trastorno de ansiedad generalizada: Tratamiento farmacológico.

Trastorno de ansiedad generalizada: tratamiento farmacológico.

Julio Bobes García.

Catedrático y Jefe de Servicio de Psiquiatría
Universidad de Oviedo

 

Evolución de las tendencias en el tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada.

En la actualidad el tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada (TAG) está despertando un gran interés entre la comunidad científica ya que las pruebas que se están obteniendo en los distintos estudios sugieren la necesidad de un cambio profundo en el manejo de este trastorno. Si en los años 80 los fármacos de primera elección eran, sin duda alguna, las benzodiacepinas, los estudios que se están realizando desde la década de los 90 aportan pruebas cada vez más abrumadoras que cuestionan esa primera elección dada la inferior eficacia de estos agentes respecto a los antidepresivos, quizás con la excepción del aprazolam , . En la siguiente tabla se sintetiza la evolución de las tendencias en el tratamiento psicofarmacológico del TAG.

 

Tabla 1.


A finales de los años 80 y principios de los 90 varios ensayos clínicos demostraron la eficacia ansiolítica de la buspirona, sugiriendo que este fármaco debería ser el tratamiento de elección del TAG ya que no es tan sedante como las benzodiacepinas, no produce alteraciones psicomotoras, cognitivas o síntomas de retirada y no es susceptible de abuso. Sin embargo, la práctica clínica cotidiana no confirmó las expectativas que se habían puesto en la buspirona. Uno de los motivos de esa falta de eficacia real es que en los estudios iniciales se utilizaron criterios diagnósticos o definiciones de TAG antiguos, pero cuando se incorporaron los nuevos criterios del DSM-IV la buspirona no fue capaz de demostrar superioridad al placebo. Además, su lento inicio de acción, la aparente falta de relación dosis-respuesta y los datos cada vez más consistentes sobre la debilidad de su potencia ansiolítica han contribuido a que en la actualidad en nuestro medio es un fármaco que prácticamente no se utiliza.

Durante la segunda mitad de los 90 y en lo que va de siglo XXI se han realizado varios ensayos clínicos para valorar la eficacia de los antidepresivos en este trastorno. Los resultados obtenidos hasta la fecha indican que el tratamiento de elección para el TAG han de ser los antidepresivos y no las benzodiacepinas como se venía recomendando hasta la década de los 90.

Dentro de los antidepresivos, los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina) son los que han aportado hasta el momento más pruebas de su eficacia, y son los únicos que tienen aprobada la indicación tanto en los Estados Unidos como en nuestro país. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina también han demostrado eficacia en el tratamiento del TAG, y en estos momentos la paroxetina está pendiente de que se apruebe su indicación para el TAG en España, ya que en EEUU la FDA ya ha reconocido recientemente esta indicación terapéutica.

 

Tabla 2.


Por otra parte, también han mostrado indicios de eficacia la mirtazapina y la nefazodona2 , aunque la calidad de las pruebas es inferior ya que se trata de estudios en pacientes con depresión mayor en los que comórbidamente existe TAG o de estudios abiertos .

El cambio en la tendencia del manejo farmacológico del TAG es, en parte, consecuencia de la evolución del concepto del trastorno en sí. Como ya se ha comentado en el capítulo 1, el concepto de TAG ha evolucionado en los últimos 20 años desplazándose el protagonismo desde los síntomas somáticos (DSM-III) a los síntomas psíquicos (DSM-IV), y pasando a ser un diagnóstico específico y bien delimitado. En este sentido, los antidepresivos han demostrado una mayor eficacia sobre los síntomas psíquicos que las benzodiacepinas4, , lo cual los cualifica para una intervención más dirigida y centrada en lo nuclear del TAG.

Otro hecho que ha jugado un papel importante en la actual revolución del tratamiento farmacológico del TAG es el carácter crónico del trastorno y, como consecuencia, la necesidad de tratamientos a largo plazo. De todos es sabido que las benzodiacepinas son fármacos cuya indicación durante periodos prolongados de tiempo es algo más que controvertida, y especialmente desde que la Agencia Española del Medicamento estableció la regulación del uso de los ansiolíticos (20 de marzo de 2000). Dicha regulación establece que en los trastornos de ansiedad las benzodiacepinas sólo están indicadas cuando el trastorno sea intenso y limite la actividad del paciente o someta a éste a una situación de estrés importante. De forma general, la duración total del tratamiento no debe superar las 8-12 semanas, incluyendo en dicho periodo el tiempo de la retirada gradual del fármaco. No obstante, la Agencia Española reconoce que en ciertos casos puede ser necesario prolongar el tratamiento más allá del periodo recomendado, correspondiendo al médico adoptar dicha decisión tras sopesar la evolución del trastorno. En consecuencia esta nueva normativa limita y desaconseja, al menos inicialmente, la utilización de las benzodiacepinas en el tratamiento farmacológico de mantenimiento en el TAG.

Finalmente, la elevada prevalencia de comorbilidad con trastornos depresivos en el TAG , sitúa a los antidepresivos en una situación de superioridad respecto a las benzodiacepinas, ya que con un único fármaco se tratarían eficazmente los dos síndromes que tan frecuentemente coexisten en los pacientes con TAG , .

 

Tabla 3.


A pesar de lo anteriormente señalado y de los resultados de los estudios, todavía existe en la actualidad cierta reticencia respecto al uso de antidepresivos como fármacos de primera elección en el TAG. Los que se posicionan en contra de dicha elección argumentan que los resultados de los estudios no son tan concluyentes pues la tal superioridad de los antidepresivos en ocasiones no es de una magnitud lo suficientemente importante. Esta posición lleva cierta razón ya que las demostraciones de mayor eficacia de los antidepresivos en el TAG no son tan rotundas y contundentes como las obtenidas en otros trastornos de ansiedad. Sin embargo, pensamos que ello se debe más que a una menor eficacia de estos fármacos en el TAG a los siguientes dos factores:
Ø Utilización de criterios desfasados para identificar a los pacientes con TAG.
Ø Insuficiencia de los actuales instrumentos de evaluación para detectar esa eficacia específica sobre lo nuclear del TAG, la ansiedad psíquica.

Como vemos, de nuevo el cambio en la concepción del TAG juega un papel determinante en este debate sobre los fármacos de “primera elección”. Por una parte, los pacientes que se incluían en los estudios de hace unos años con los criterios DSM-III y DSM-IIIR eran más inespecíficos, y, por tanto, más susceptibles de que se beneficiaran, al menos a corto plazo, del tratamiento con benzodiacepinas que los pacientes que se incluyen en la actualidad con los criterios DSM-IV. Por otra parte, las escalas que se vienen utilizando en los ensayos clínicos han sido desarrolladas teniendo en cuenta las concepciones antiguas de dicho trastorno, y, como consecuencia, el concepto actual, mucho más centrado en lo psíquico, queda insuficientemente evaluado siendo por tanto más difícil demostrar la superioridad. Además, la elevada respuesta al placebo obtenida en los estudios viene a reforzar la insuficiencia de los instrumentos de evaluación del TAG tal y como se concibe en la actualidad.

En un intento por afrontar esta limitación y aumentar la sensibilidad a los cambios, los estudios más recientes establecen como medidas de eficacia primaria aquellos ítems o factores más específicos del TAG. Así, es frecuente ver como el factor de ansiedad psíquico y los ítems 1 (humor ansioso) y 2 (tensión) de la escala de Hamilton de ansiedad son los parámetros de eficacia utilizados. Además, tal como se ha comentado en el capítulo de evaluación, la comunidad científica está realizando un esfuerzo importante por actualizar y poner al día la instrumentación para la evaluación del TAG según se concibe en la actualidad.

La tendencia a considerar cada vez con más ímpetu a los antidepresivos como fármacos de primera elección quedó demostrada en un estudio en el que analizaban los cambios en las recomendaciones terapéuticas realizadas por un panel de expertos con el transcurso de los años . Los autores encuestaron a un panel de expertos en dos momentos en el tiempo; la primera encuesta en el año 1992 y la repetición de la encuesta en el año 1997. En el año 1992 los expertos eligieron como fármacos de primera elección para el tratamiento del TAG a las benzodiacepinas ansiolíticas. Sin embargo, 5 años después, en 1997, aunque seguían siendo los fármacos más elegidos aumentó la proporción de expertos que eligieron como fármacos de primera elección a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs) y la de expertos que recomendaban la combinación de ambos, ISRS más benzodiacepinas. En caso de respuesta insatisfactoria al primer intento terapéutico, los antidepresivos tricíclicos eran recomendados como los fármacos elección.

 

Recomendaciones consensuadas sobre el manejo farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada.

El tratamiento farmacológico del TAG todavía no está tan bien definido ni protocolizado como el de otros trastornos de ansiedad (p. e. , trastorno de pánico, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo). Para Ballenger13, ello puede deberse a que hasta hace 2 décadas el TAG era considerado más bien como la fase prodrómica de la depresión mayor. Sin embargo, el intenso esfuerzo investigador que se está realizando en la actualidad permite a los grupos de expertos establecer unas conclusiones y elaborar unas directrices generales a modo de “pautas guía” sobre cuál debe ser nuestra actuación farmacológica ante el TAG.

Antes de considerar esas directrices es necesario recordar que a la hora de planificar el tratamiento del TAG debemos tener presente los siguientes aspectos12:
- El objetivo principal de la farmacoterapia son los síntomas nucleares del trastorno que según el DSM-IV incluyen la preocupación excesiva, crónica e incontrolable, la tensión muscular, la irritabilidad, la fatigabilidad, la inquietud, las dificultades de concentración y el insomnio.
- Los objetivos accesorios son la comorbilidad, la reducción del nivel de discapacidad y el aumento de la calidad de vida relacionada con la salud.
- El tratamiento agudo (duración inferior a 6 meses) en un porcentaje importante de pacientes requerirá continuarse con un tratamiento de mantenimiento (más de 6 meses) al objeto de prevenir las recaídas.
- Dada la necesidad de mantener el tratamiento durante periodos prolongados de tiempo, los fármacos que se utilicen deberán tener eficacia mantenida a largo plazo, buena tolerancia, bajo potencial de abuso y dependencia, y no deberá plantear problemas de retirada.

Por otra parte, en España debemos tener presente también:
- La circular nº 3/2000 de la Agencia Española del Medicamento del Ministerio de Sanidad y Consumo que establece el uso de benzodiacepinas con fines ansiolíticos no superior a 12 semanas (incluidas las 4 de retirada)9.

Otro factor de gran importancia a la hora de elegir el fármaco de primera elección es la adherencia terapéutica, y el hecho de una única administración diaria, caso de los antidepresivos, se asocia a una mejor adherencia .

Teniendo en cuenta los aspectos anteriormente señalados y en base a las pruebas obtenidas en los estudios de los últimos años, el grupo Internacional de Consenso en depresión y ansiedad ha realizado las siguientes recomendaciones sobre el tratamiento farmacológico del TAG:
1. El tratamiento de primera elección son los antidepresivos de tipo inhibidores de la recaptación de serotonina y de noradrenalina (IRSN), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs), o tricíclicos no sedativos.
a. En los casos de larga evolución o con múltiple patología comórbida en los que pueda haber un aumento del riesgo suicida los antidepresivos más indicados son los IRSN o los ISRS
2. Otras opciones terapéuticas que pueden ser contempladas son la buspirona y la hidroxizina.
3. Los antipiscóticos son una elección inapropiada para el tratamiento del TAG.
4. En el caso de que se trata de una reacción de ansiedad aguda con una duración esperada de 2 a 6 semanas -y no un TAG crónico- es apropiado el uso de benzodiacepinas.
5. Si los pacientes ya han iniciado un tratamiento con benzodiacepinas, la elección del antidepresivo dependerá de las posibles interacciones entre éste y las benzodiacepinas. En la siguiente tabla se muestran las interacciones entre los antidepresivos de elección para el TAG (ISRS e IRSN) y las benzodiacepinas.

 

Tabla 4.


A pesar de los avances importantes en el tratamiento psicofarmacológico del TAG todavía quedan algunas cuestiones importantes pendientes de consenso. Entre las de mayor significación se encuentran la definición de los conceptos de respuesta y remisión, la duración del tratamiento, y la identificación y caracterización de los pacientes en los que el tratamiento ha de ser a largo plazo.

Con respecto a los conceptos de respuesta y remisión, Pollack , siguiendo a Ballenger , describe los siguientes criterios operativos para cada uno de estos dos conceptos:
· Remisión: puntuación en la escala de Hamilton de ansiedad £7 o una reducción de la sintomatología basal de al menos el 70% que se traduzca en un estado prácticamente asintomático con una mejoría significativa del funcionamiento sociolaboral del sujeto
· Respuesta: reducción de la sintomatología basal de al menos el 50%. Esta disminución de la sintomatología puede ser compatible con la presencia de deterioro en el funcionamiento sociolaboral o distrés personal significativo.

Ahora bien, si tenemos en cuenta la insuficiencia de los instrumentos de evaluación para evaluar la sintomatología nuclear del TAG tal y como es concebido en la actualidad, resulta obvio pensar que estos criterios son temporales, y que se modificarán en cuanto dispongamos de instrumentos verdaderamente sensibles a los cambios experimentados por estos pacientes.

Descripción de los estudios sobre el tratamiento farmacológico del trastorno de ansiedad generalizada.

Tres grandes familias farmacológicas han demostrado ser eficaces en el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizad (TAG): las benzodiacepinas, las azapironas y los antidepresivos. Dentro de estos últimos los datos más sólidos proceden de los tricíclicos (imipramina), los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (paroxetina) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (venlafaxina XR). Existen también indicios de la eficacia de mirtazapina y nefazodona.

Dado que las recomendaciones de los expertos en cuanto al fármaco de primera elección recae sobre los ISRSs o los IRSN describiremos en primer lugar y de forma más detallada los estudios que han aportado las pruebas para estas recomendaciones. A continuación describiremos de forma más genérica los estudios que demostraron la eficacia de las benzodiacepinas y la buspirona.

Estudios con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS)

Los estudios doble ciego, controlados con placebo sobre la eficacia de los ISRS en el tratamiento del TAG son todavía bastante limitados cuantitativamente hablando. En concreto tan sólo existen publicados dos artículos sobre la eficacia de la paroxetina (uno doble ciego controlado con placebo y el otro abierto). También existe un breve reporte de la eficacia de sertralina en un estudio abierto, de 8 semanas de duración .

Estudios con paroxetina (PXT)

En la actualidad la paroxetina se encuentra pendiente de la aprobación de la indicación para el trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Además de los factores comentados en el primer punto de este capítulo, la paroxetina tiene a su favor los resultados obtenidos en los distintos estudios realizados. Parte de estos resultados han sido publicados en dos estudios a corto plazo (8 semanas de duración); uno abierto y otro doble ciego que comentaremos a continuación. Finalmente revisaremos los resultados que han sido presentados a la comunidad científica en forma de comunicación póster en distintos congresos internacionales.
En las siguientes tablas se resumen las características metodológicas de ambos estudios, en cuanto a diseño, pacientes (criterios de inclusión y exclusión) y evaluaciones realizadas.

 

Tabla 5.


Se incluyeron en el estudio 81 pacientes, de los cuales el 57% eran mujeres. La edad media de inicio era de 2 3 años, para el 60% la duración del episodio actual era superior al año, la puntuación media basal en la escala de Hamilton de ansiedad era de 25. 5, en la de Hamilton de depresión era de 11, en la de Covi de ansiedad era de 10. 6, y en la impresión clínica global de gravedad de 5. 2. Un total de 26 pacientes fueron asignados al grupo de tratamiento con imipramina, 30 pacientes al grupo de paroxetina, y 25 pacientes al grupo de 2’-clordesmetildiazepam. Las características demográficas y clínicas anteriormente descritas eran similares en los 3 grupos.

La dosis media de imipramina fue de 75 (16) mg/d con un rango de 50-100 mg/d, la de paroxetina fue de 20 mg/d, y la de 2’-clordesmetildiazepam fue de 4. 2 (1. 1) mg/d con un rango de 3-6 mg/d.

El análisis de los resultados se realizó únicamente con los datos de los 63 pacientes que finalizaron el estudio (el 78%). Abandonaron el estudio el 31% de los pacientes del grupo de imipramina, el 17% del grupo de paroxetina, y el 20% del grupo de 2’-clordesmetildiazepam. Las razones del abandono fueron las mismas en los 3 grupos: falta de eficacia o efectos adversos. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos ni en cuanto al número de pacientes que abandonaron ni en cuanto a los motivos de los abandonos.

Con respecto a la eficacia, en los 3 grupos se observó una mejoría significativa a lo largo del tiempo, sin embargo se observaron diferencias cualitativas en la eficacia de los 3 fármacos. Se constató un efecto diferencial en relación al momento de la mejoría; los pacientes del grupo del 2’-clordesmetildiazepam mostraron la mayor mejoría en la puntuación en el Hamilton de ansiedad en las 2 primeras semanas, mientras que los otros dos grupos experimentaron la mayor mejoría a partir de la semana 4. Otro aspecto diferencial hallado fue la sintomatología diana, mientras que en las dos primeras semanas el 2’-clordesmetildiazepam resultó tener la mayor eficacia sobre los síntomas somáticos de la ansiedad, a partir de la semana 4 la imipramina y la paroxetina mostraron mayor eficacia sobre los síntomas de ansiedad psíquica.

Las puntuaciones en las otras escalas se comportaron de forma similar, los dos antidepresivos eran superiores en las últimas semanas del tratamiento, si bien no se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los 3 grupos.

Entre los pacientes que finalizaron el estudio, la valoración realizada por ellos mismos sobre su mejoría (impresión clínica global-mejoría) resultó ser similar entre los 3 grupos sin encontrar diferencias significativas; el 67% de los pacientes del grupo de imipramina, el 68% del grupo de paroxetina, y el 60% del grupo de 2’-clordesmetildiazepam refirieron haber experimentado una mejoría de moderada a marcada (puntuación <3).

 

En cuanto a los efectos adversos, en el grupo de la imipramina los mas comunes (>10% de los pacientes) fueron sequedad de boca (56%), estreñimiento y sedación (39% respectivamente), astenia y mareos (22% respectivamente), y nerviosismo (11%); en el grupo de paroxetina fueron naúseas (40%) y nerviosismo (12%); en el grupo de 2’-clordesmetildiazepam fueron sequedad de boca (60%) y mareos (15%).

 

Pollack et al. Paroxetine in the treatment of generalized anxiety disorder: results of placebo-controlled, flexible-dosage trial. J Clin Psychiatry 2001; 62(5): 350-357.

Un total de 331 pacientes fueron aleatoriamente asignados a uno de los dos grupos de tratamiento del estudio (placebo o paroxetina a dosis flexible) en la línea de base. De ellos, 7 no tenían ninguna evaluación posterior por lo que fueron excluidos del análisis de datos, siendo realizado éste sobre un total de 324 pacientes (163 en el grupo de placebo y 161 en el de paroxetina). Completaron las 8 semanas de tratamiento el 78. 9% de los pacientes del grupo de paroxetina frente al 81. 6% del grupo de placebo (diferencia no estadísticamente significativa).

No existían diferencias significativas en los parámetros demográficos ni clínicos entre ambos grupos, salvo en la edad -el grupo de paroxetina era estadísticamente mas joven pero sin relevancia clínica- y en el nivel de discapacidad -el grupo de paroxetina estaba estadísticamente mas discapacitado pero no clínicamente, ya que ambos grupos se encontraban en el nivel de discapacidad moderadamente grave-. El grupo de paroxetina presentaba una edad media de 3 7 años, el 60. 9% era mujer, la duración media de los síntomas era de 11. 1 años, la puntuación media total en la escala de Hamilton era de 24. 2 (0. 3) siendo de 13. 6 en la subescala de ansiedad psíquica y de 10. 6 en la subescala de ansiedad somática, la puntuación media en la subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital era de 12. 5, en la impresión clínica global (gravedad) era de 4. 2, y en el inventario de discapacidad de Sheehan de 14. 8.

La dosis media de paroxetina durante el estudio fue de 26. 8 (7. 5) mg/d; al final del estudio el 26% de los pacientes estaba recibiendo 20 mg/d, otro 26% 30 mg/d, el 20% 40 mg/d, y otro 26% 50 mg/d. Durante la primera semana, 3 pacientes del grupo de paroxetina abandonaron el estudio (estaban recibiendo 10 mg/d).

En cuanto a la eficacia, el grupo de paroxetina resultó ser significativamente superior al de placebo en la reducción de la puntuación total en el Hamilton de ansiedad en las semanas 6 (p <. 05) y 8 (p <. 01). Además, la paroxetina fue significativamente superior al placebo en la reducción de la intensidad del ítem 1 -humor ansioso- ya desde la semana 1, del ítem 2 -tensión- en las semanas 3 y 8, y del factor de ansiedad psíquica. Con respecto a la gravedad de la enfermedad medida mediante la impresión clínica global, en la semana 8 el 40% de los pacientes del grupo de la paroxetina fueron clasificados por el clínico como “no enfermos” (puntuación de 1) o “en el límite de la enfermedad” (puntuación 2) frente a tan sólo el 27% de los pacientes del grupo de placebo (p < . 01).

Figura 1.

La valoración del paciente coincidía plenamente con la del clínico ya que en la subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital los pacientes del grupo de paroxetina refirieron una disminución de los síntomas de ansiedad significativamente mayor que los pacientes del grupo de placebo, ya desde la semana 3. Desde un punto de vista categorial, el porcentaje de respondedores y de remisiones fue significativamente superior en el grupo de paroxetina. Así, el 62. 1% del grupo de paroxetina cumplía los criterios de respuesta frente al 47. 2% del grupo de placebo (p . 007), y el 36% del grupo de paroxetina cumplía los criterios de remisión frente al 22. 7% del grupo de placebo (p . 009).

Si se analizan estos mismos indicadores en el subgrupo de pacientes que han completado el estudio las diferencias son aún mas notables; cumplen criterios de respuesta el 72. 4% del grupo de paroxetina frente al 55. 6% del grupo de placebo (p . 005) y los criterios de remisión el 42. 5% del grupo de paroxetina frente al 26. 3% del grupo de placebo.

Figura 2.

En cuanto al nivel de discapacidad, medido con la escala de discapacidad de Sheehan (SDI), en la semana 8 el grupo de paroxetina mejoró significativamente más su funcionamiento global que el grupo de placebo (p <. 01), especialmente en las áreas familiar y social (en esta área ya se observó diferencia significativa entre ambos grupos en la semana 4).

Finalmente, la tolerancia fue buena en ambos grupos. Las razones más frecuentes de discontinuación fueron en el grupo de placebo falta de eficacia (5. 5% frente al 1. 9% en el grupo de paroxetina) y en el grupo de paroxetina efectos adversos (10. 5% frente a 3. 7% en el grupo de placebo). Los efectos adversos más frecuentemente hallados en el grupo de paroxetina fueron problemas de eyaculación (34. 9%), naúseas (25. 3%), astenia (21%), somnolencia (16. 7%) y estreñimiento (15. 4%).

Conclusiones de los estudios con paroxetina

De los resultados anteriormente descritos se pueden establecer las siguientes conclusiones respecto a la eficacia de la paroxetina en el TAG:
- La paroxetina es eficaz y superior al placebo en el tratamiento a corto plazo del trastorno de ansiedad generalizada.
- La eficacia aparece a partir de la semana 4 del tratamiento.
- La eficacia es mayor sobre los síntomas nucleares del trastorno, es decir, la ansiedad psíquica.
- La paroxetina es un fármaco bien tolerado, por lo que sus efectos secundarios generalmente no conducen al abandono del tratamiento por parte de los pacientes.

Estudios con inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN)

Estudios con venlafaxina XR (VFX-XR)

Ya se ha comentado al inicio de este capítulo que actualmente, en nuestro país, la venlafaxina es el único antidepresivo que tiene aprobada la indicación para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). Las pruebas de la eficacia y superioridad de este fármaco frente al placebo y otros tratamientos activos se obtuvieron en una serie de estudios rigurosamente diseñados, cuyos resultados describimos brevemente a continuación.

En total existen cuatro publicaciones que adolecen del rigor metodológico necesario para que sus resultados sean considerados pruebas de la eficacia, a corto y a largo plazo, de venlafaxina XR en el tratamiento del TAG:
- dos publicaciones son de eficacia a corto plazo (8 semanas)
- dos publicaciones son a largo plazo con una duración de 24 semanas

Los cuatro estudios emplean prácticamente la misma metodología en cuanto al diseño, criterios de inclusión y exclusión de pacientes, y parámetros de eficacia tal como puede observarse tablas.

 

Tabla 6.


Estudios a corto plazo

Davidson JRT et al. Efficacy, safety and tolerability of venlafaxine extended release and buspirone in outpatients with generalized anxiety disorder. J Clin Psychiatry 1999; 60(8): 528-535.

El análisis de eficacia se realizó sobre un total de 365 pacientes. La edad media estaba en torno a los 38 años, la ratio media mujer:hombre era de 1. 6, prácticamente el 90% era de raza blanca, la duración media del episodio actual era de unos 375 días, la puntuación total media en el Hamilton de ansiedad era de unos 23. 5 puntos, en el factor de ansiedad psíquica de unos 13. 5 puntos, y aproximadamente el 75% puntuaba £4 en la subescala de gravedad de la impresión clínca global. No se obtuvieron diferencias estadísticamente significativas en estos parámetros entre los 4 grupos de tratamiento, si bien en el grupo de tratamiento con buspirona se observaba una tendencia a puntuar más alto en el factor de ansiedad psíquica (p . 06).

De los 365 pacientes, 98 fueron asignados al grupo de tratamiento con placebo, 87 al de venlafaxina XR a 75 mg/d, otros 87 al de venlafaxina XR a 150 mg/d, y 93 al grupo de buspirona a 30 mg/d. Completaron el estudio el 6 4% de los pacientes del grupo de placebo, el 73. 6% del grupo de venlafaxina XR a 75 mg/d, el 63. 2% del grupo de venlafaxina XR a 150 mg/d, y el 74. 2% del grupo de buspirona.

En cuanto a la eficacia, el decremento en la puntuación total en el Hamilton de ansiedad fue superior en los 3 grupos de tratamiento activo respecto al placebo en todas las visitas, aunque sin alcanzar significación estadística.

 

En la figura se representan las puntuaciones totales, en la visita basal y en la semana 8, en el Hamilton de ansiedad en los 4 grupos de tratamiento.

Figura 4.

La venlafaxina XR en ambas dosis resultó ser significativamente superior al placebo en el factor psíquico de ansiedad (en la semana 8, p£ . 05) y en los ítems de humor ansioso (en las semanas 2, 4, 6 y 8, p£ . 05) y de tensión (en las semanas 2, 3, 4 y 8, p <. 05). En la subescala de gravedad de la impresión clínica global, la venlafaxina XR a 75 mg/d resultó ser superior al placebo en todas las evaluaciones a partir de la semana 2 (p£ . 01) y superior a la buspirona en las semanas 3, 4 y 8 (p£ . 05). En la subescala de mejoría, la venlafaxina XR a 75 mg/d fue superior al placebo en las semanas 4 y 8 (p< . 01) y a la buspirona en la semana 4 (p£ . 05), mientras que la venlafaxina XR a 150 mg/d fue superior al placebo en la semana 8 (p= . 05). No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre la buspirona y el placebo en ninguna de las medidas de eficacia principales en ninguna de las visitas.
En cuanto al porcentaje de respondedores según el criterio de reducción de al menos el 50% de la puntuación total en el Hamilton de ansiedad respecto a la línea basal, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre los 4 grupos en ninguna evaluación a lo largo del estudio. Según el criterio de puntuación de 1 ó 2 en la subescala de mejoría de la impresión clínica global, la venlafaxina XR a 75 mg/d fue significativamente superior al placebo en todas las evaluaciones a partir de la semana 2 (p£ . 03) y la buspirona en las semanas 6 y 8 (p£ . 04).

En las medidas de eficacia secundarias, la venlafaxina en ambas dosis fue significativamente superior al placebo en la subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital ya desde la semana 2 en la dosis de 75 mg/d (p< . 05) y desde la semana 3 para la dosis de 150 mg/d. También fueron superiores ambos grupos a la buspirona desde la semana 1 (p£ . 05).

En cuanto a la seguridad y tolerancia, tanto la venlafaxina XR como la buspirona fueron bien tolerados siendo los efectos adversos referidos por los pacientes consistentes con los descritos en la literatura. En general fueron leves o moderados, aparecieron pronto en el transcurso del tratamiento y tendieron a desaparecer sin necesidad de interrumpir el tratamiento. Los efectos adversos más frecuentes fueron naúseas, mareos, cansancio y sequedad de boca. Constituyeron motivo de abandono en el 10% de los pacientes del grupo de placebo, en el 22% del grupo de venlafaxina a 75 mg/d, en el 28% del grupo de venlafaxina a 150 mg/d y en el 15% del grupo de buspirona.

Rickels et al. Efficacy of extended-release venlafaxine in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. Am J Psychiatry 2000; 157: 969-974 .

El análisis de eficacia se realizó sobre un total de 349 pacientes. La edad media era de aproximadamente 40 años y en torno al 55% eran mujeres. En cuanto a los aspectos clínicos en la línea de base, la duración del episodio actual era superior a 12 meses en más del 85% de los pacientes, la puntuación total media en el Hamilton de ansiedad era de 24 puntos aproximadamente y en el factor de ansiedad psíquica de esta misma escala era de unos 14 puntos. Finalmente, en torno al 45% de los pacientes recibieron una puntuación mayor de 4 en la subescala de gravedad de la impresión clínica global. No existían diferencias estadísticamente significativas en estos parámetros entre los 4 grupos de tratamiento.

El 29% (102 pacientes) abandonó el estudio durante la fase de doble ciego sin que hubiese diferencias significativas en función del tratamiento recibido. La causa más frecuente de abandono fueron los efectos adversos, y la mayor parte de los abandonos se produjo durante la primera semana de tratamiento. Los efectos adversos asociados con el tratamiento con venlafaxina XR más frecuentes fueron naúseas, insomnio, sequedad de boca, somnolencia, mareos y astenia. Estos efectos eran en general leves o moderados y rápidamente eran tolerados por los pacientes. Las naúseas, el insomnio y los mareos fueron los efectos más asociados con los abandonos.

Figura 5.

En cuanto a la eficacia, las medidas principales demostraron la superioridad de la venlafaxina XR (en las 3 dosis) respecto al placebo ya desde la semana 1, superioridad que se mantuvo ininterrumpidamente a lo largo de las 8 semanas del estudio. Analizando en detalle los resultados en la semana 8 se observa que la superioridad en cuanto a eficacia alcanza significación estadística en las 4 medidas principales en el caso de la dosis más alta (225 mg/d). En el caso de las medidas de eficacia secundarias, en la subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital las 3 dosis son significativamente superiores al placebo, mientras que en los ítems 1 y 2 del Hamilton de ansiedad tan sólo es significativamente superior la dosis más elevada.

Estudios a largo plazo

Gelenberg et al. Efficacy of venlafaxine extended-release capsules in nondepressed outpatients with generalized anxiety disorder. A 6-month randomized controlled trial. JAMA 2000; 283: 3082-3088.

Un total de 251 pacientes fueron asignados aleatoriamente bien al grupo de tratamiento con placebo (n= 127) bien al grupo de tratamiento con venlafaxina XR (n= 124), de los cuales tan sólo 238 fueron evaluables (123 de placebo y 115 de venlafaxina XR).

La edad media estaba en torno a los 40 años y el 59% eran mujeres. Desde un punto de vista clínico, la duración media del episodio actual era de unas 350 semanas, la puntuación basal total media en el Hamilton de ansiedad era de 25, en el factor de ansiedad psíquica de dicha escala era de 14, y en torno al 35% de los pacientes obtenía una puntuación superior a 4 en la escala de gravedad de la impresión clínica global en la visita basal. No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre los grupos en cuanto a estos parámetros.

El 59% (147 pacientes) abandonaron el estudio durante la fase de doble ciego. Los motivos fueron ineficacia (22% en el grupo de placebo 22% frente a 8% en el grupo de venlafaxina XR, p . 002), reacciones adversas (14% en el grupo de placebo frente a 24% en el grupo de venlafaxina XR, p . 05), e inasistencia (17% en el grupo de placebo frente a 8% en el grupo de venlafaxina XR, p . 04).

En cuanto a la eficacia ansiolítica según el método de traslado de la última observación, en la semana 28 el grupo a tratamiento con venlafaxina XR mostró decrementos en la puntuación total del Hamilton de ansiedad significativamente mayores que el grupo de placebo (-13. 4 puntos versus –8. 7, p< . 001). Además, ya desde la semana 1 la reducción en la puntuación total del Hamilton de ansiedad fue significativamente mayor en el grupo de venlafaxina XR que en el de placebo, manteniéndose esta superioridad hasta la semana 28.

Figura 6.

Resultados similares se obtuvieron en las otras medidas principales de eficacia, el factor de ansiedad psíquica del Hamilton de ansiedad (-7. 4 vs. –4. 2, p< . 001) y la subescala de mejoría de la impresión clínica global (puntuación media de 2. 2 en el grupo de venlafaxina XR vs 3 en el grupo de placebo, p< . 001), y en las medidas secundarias de eficacia.

Con respecto al porcentaje de respondedores, éste fue significativamente superior para el grupo de venlafaxina XR. Para el criterio de reducción de la puntuación total del Hamilton de ansiedad de al menos el 40%, en la semana 2, el 42% de los pacientes del grupo de venlafaxina XR era considarado respondedor frente a tan sólo el 21% del grupo de placebo (P . 001). Desde la semana 6 hasta la 28 el porcentaje de respondedores en el grupo de venlafaxina XR era de como mínimo el 69% frente al 42-46% del grupo de placebo (p<. 001). Resultados similares se obtuvieron cuando se contemplaba el otro criterio (puntuaciones de 1 ó 2 en la subescala de mejoría de la impresión clínica global).

Los resultados de eficacia cuando se analizaron únicamente los casos observados eran idénticos o incluso superiores a los descritos anteriormente.

Con respecto a la seguridad, los efectos adversos más frecuentes en el grupo de venlafaxina XR (en más del 10% de los pacientes y con una incidencia al menos doble de la del grupo de placebo) a corto plazo (<57 días) fueron anorexia, estreñimiento, mareos, sequedad de boca, naúseas, disfunción sexual, somnolencia y sudoración. Con la continuación del tratamiento a largo plazo (57 a 196 días) la mayor parte de los efectos adversos disminuyeron. Los efectos adversos fueron los responsables de los abandonos en el 17% de los pacientes tratados con placebo y en el 26% de los pacientes en tratamiento con venlafaxina XR.

 

Allgulander et al. Venlafaxine extended release (ER) in the treatment of generalised anxiety disorder. Br J Psychiatr 2001; 179: 15-22 .

De los 541 pacientes incluidos en el estudio, los datos de 529 fueron utilizados en el análisis por intención de tratar (los otros 12 no tenían ninguna evaluación de eficacia bajo tratamiento).

En conjunto la muestra tenía una edad media en torno a los 45 años, aproximadamente el 60% eran mujeres, la puntuación basal en el Hamilton de ansiedad era de unos 26 puntos, la duración media del trastorno actual era de unos 10 años y el 85% recibía algún tipo de tratamiento no benzodiazepínico concomitante durante el estudio (beta-bloqueantes, zolpidem, hidrato de cloral, …). Prácticamente tres cuartas partes de los pacientes habían recibido como tratamiento previo para la ansiedad fundamentalmente benzodiacepinas y antidepresivos, y un 10% había recibido otros tratamientos (hipnóticos -fundamentalmente benzodiacepínicos- y beta bloqueantes). No existían diferencias estadísticamente significativas en cuanto a estos parámetros entre los 4 grupos de tratamiento.

El 36% (147 pacientes) discontinuó el tratamiento a lo largo de las 24 semanas del estudio, sin que hubiese diferencias estadísticamente significativas en el porcentaje de discontinuación entre los 4 grupos, aunque sí se observó una tendencia a que en los grupos de venlafaxina a dosis más altas (75 y 150 mg/d) hubiese un menor porcentaje. El grupo de placebo presentaba significativamente mayores tasas de discontinuación debido a falta de eficacia que los tres grupos de venlafaxina (p<. 001). La razón más frecuente aducida tanto en el grupo de placebo como en el de venlafaxina a dosis baja (37. 5 mg/d) fue la falta de eficacia, mientras que en el grupo de venlafaxina a la dosis más alta la razón fueron los efectos adversos. No obstante, no existía diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la discontinuación por razón de efectos adversos entre los 4 grupos de tratamiento, aunque se produjeron más discontinuaciones en los grupos de venlafaxina en las primeras semanas de tratamiento.

En cuanto a la eficacia a corto plazo (8 semanas) en el análisis según intención de tratar los dos grupos de venlafaxina XR a dosis más elevadas demostraron ser significativamente superiores al placebo en las 4 medidas principales de eficacia. El grupo de venlafaxina XR a la dosis más baja (37. 5 mg/d) sólo fue significativamente superior al placebo en la subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital, mientras que resultó ser estadísticamente inferior respecto al grupo de venlafaxina XR a la dosis más alta (150 mg/d) en 3 de las 4 medidas principales de eficacia: factor de ansiedad psíquica del Hamilton de ansiedad, subescala de ansiedad de la escala de ansiedad y depresión en el hospital e impresión clínica global de mejoría.

En el análisis de eficacia a largo plazo (24 semanas), la dosis alta de venlafaxina XR sigue demostrando la mayor eficacia a lo largo del tratamiento, así como su superioridad sobre la dosis más baja. Si los datos analizados son los de los pacientes que continúan en tratamiento en la semana 24 la eficacia de venlafaxina XR a 75 y a 150 mg/d es similar.

En las medidas de resultados secundarias se observan los mismos resultados: eficacia consistentemente demostrada de las dosis más altas de venlafaxina XR (75 y 150 mg/d) respecto a placebo tanto a corto como a largo plazo y superioridad de la dosis más alta respecto a la más baja.

El inicio del efecto ansiolítico se producía en las semanas 1 y 2 en el caso de venlafaxina XR a 150 mg/d, y entre las semanas 2 y 3 con las dosis de 75 y 37. 5 mg/d. El efecto sobre los factores somáticos aparecía más tardíamente, entre la semana 4 y la 8.

En cuanto a la tasa de respondedores, ya desde la semana 2 se observó superioridad estadísticamente significativa a favor de la venlafaxina XR a cualquier dosis, manteniéndose este efecto constante a todo lo largo del estudio (excepto en la semana 8 en el caso de la dosis más baja).

Finalmente, no se observaron diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la frecuencia de efectos adversos entre los 4

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