Demencias degenerativas de comienzo focal.

I. - INTRODUCCION: enfermedad DE ALZHEIMER FRENTE A DEMENCIAS DEGENERATIVAS DE COMIENZO FOCAL

La enfermedad de Alzheimer (EA) es una entidad anatomoclínica definida morfológicamente por la existencia de degeneraciones neurofibrilares y placas seniles y clínicamente por una demencia. Causa una demencia cortical, de sencillo diagnóstico cuando el curso es típico. De acuerdo con Gearing et al. (25), el diagnóstico de EA se verifica en el 90% de los pacientes cuando se utilizan determinados criterios al uso, pero posiblemente esta cifra es muy elevada.

La EA afecta el cerebro inicialmente de forma focal, a nivel del cortex entorrinal y del hipocampo (11), pero rápidamente se afectan el núcleo basal de Meynert y el funcionamiento de la corteza cerebral. Su esencia es alterar – y de hecho precozmente – sistemas cuya lesión implica afectar funciones cerebrales de amplia representación y una deaferentación de muchas áreas corticales. Por tanto, no es extraño que la demencia sea consustancial a esta enfermedad y que sus criterios diagnósticos clínicos reflejen estos hechos (Tabla 1). En efecto, se considera imprescindible la pérdida de memoria, en relación con la temprana afectación de las estructuras mesiales temporales y núcleo de Meynert y, en segundo lugar, debe alterarse alguna otra función cortical, probablemente por la deaferentación primero y lesión después que sufre precozmente el cortex asociativo posterior. La demencia es obligada ya que se alteran sistemas de representación difusa o muy amplia de forma bilateral, más o menos simétrica.

Por tanto, la EA es el paradigma de las demencias. No porque sea la más frecuente, que lo es con mucho, sin porque su esencia es alterar sistemas cuya consecuencia ineludible es una demencia. Al revés, cuando la demencia se debe a una enfermedad vascular por ejemplo, se trata de un epifenómeno, que puede o no estar presente y que no influye en absoluto en el diagnóstico del proceso causal. De la misma manera, existen procesos degenerativos, esenciales, cerebrales que lesionan inicialmente áreas de asociación neocorticales de forma muy focal y frecuentemente asimétrica. Por tanto, su característica clínica básica es provocar precozmente un síndrome neocortical focal. Tan es así que, aunque se incluyen entre las demencias, en sus criterios diagnósticos suele exigirse no solo que no haya inicialmente demencia "sensu stricto", en algunos de ellos ni siquiera debe haber una alteración inicial de la memoria. De hecho, las alteraciones cognoscitivas que causan estos procesos inicialmente no se ajustan en absoluto a los criterios que definen una demencia, si bien ésta aparece tardíamente, cuando la afectación cerebral es mucho más intensa y extensa.

Existen dos grupos básicos de procesos focales neocorticales degenerativos cerebrales: en el primero las lesiones afectan a la parte rostral del cerebro, mientras que en el segundo la alteración predomina a nivel caudal. Como se verá, no solo el cuadro clínico difiere en una y otra situación, también la naturaleza de los procesos que causan la afectación rostral y la caudal es totalmente diferente.

II. - AFECTACION ROSTRAL: DEMENCIAS FRONTOTEMPORALES

Las Demencias frontotemporales (DFT), inicialmente descritas por Pick (47), tienen dos datos básicos: a) las lesiones características que definen la EA, es decir, de placas seniles y degeneraciones neurofibrilares, brillan por su ausencia y b) las lesiones comienzan a nivel frontotemporal focal de forma frecuentemente asimétrica. Hoy no cabe duda de que la EA y las DFT son entidades anatomoclínicas claramente diferenciadas, que repercuten sobre sistemas de neurotransmisión distintos (14), con diferente expresión genética (9, 13).

Las DFT son heterógenas morfopatológicamente. Las lesiones elementales permiten diferenciar dos grandes grupos: en el primero, el más frecuente, predomina la espongiosis de las primeras capas, con pérdida celular y gliosis; en el segundo predomina la gliosis y en las neuronas restantes se pueden ver inclusiones de tipo Pick o células balonadas (células de Pick). Otros fenotipos son menos comunes y ocasionalmente las lesiones recuerdan al degeneración córticobasal o se distribuyen de forma más difusa y son inespecíficas. Se discute si estos diferentes patrones morfológicos corresponden a enfermedades diferentes o si se trata de variaciones fenotípicas de una enfermedad. Quien así piensa propone agrupar las diferentes expresiones morfológicas bajo el nombre de "Complejo Pick" (35).

Como resultado de las diferentes localizaciones de estas lesiones elementales, las DFT son también heterogéneas clínicamente. En unos pacientes predominan los signos frontales: es la demencia frontal de tipo no-Alzheimer. En otros enfermos la lesión es frontal más caudal o temporal y se manifiesta por alteraciones del habla y lenguaje: son las Disfasias progresivas. La tabla 2 recoge los diversos tipos clínicos de DFT y los hechos comunes a todos ellos.

A. - demencia FRONTAL

La demencia frontal de tipo no-Alzheimer (DF) representa uno de cada cinco casos de demencia de comienzo presenil y es responsable del 10% de los casos del total de demencias o del 20% de las demencias degenerativas primarias (25, 35, 51). La enfermedad afecta por igual a ambos sexos. Suele comenzar antes de los 60 años, es decir, es una demencia típicamente presenil. La edad de aparición es más temprana si existe un alelo E4 y mayor el riesgo de padecerla si se trata de un homozigoto para este alelo (44, 52). En la mitad de los casos de DF hay antecedentes familiares y ocasionalmente se transmite de forma autosómica dominante en relación con una alteración del cromosoma 17 (9, 13). Las lesiones son frecuentemente inespecíficas, espongiosis y pérdida neuronal, pero en el 20 al 40% de los casos existe una gliosis, con cuerpos e inclusiones de Pick. Otros tipos morfopatológicos son infrecuentes.

La enfermedad comienza de forma imprecisa, a veces como una una depresión. Generalmente aparecen trastornos del comportamiento, de forma que el paciente se torna despreocupado, menos eficiente. Lo errores son cada vez más frecuentes y graves. Las peleas comienzan cuando abandona las pautas de comportamiento social, gasta bromas inadecuadas y se enfrenta a sus compañeros, que no comprenden su cambio de actitud. Puede ocurrir que desarrolle un delirio paranoide cuando se le hace ver lo inadecuado de su actitud. A pesar de ello no suelen ser querulantes y finalmente aceptan con pasividad las consecuencias de su conducta alterada.

El enfermo se aísla más y más conforme el proceso avanza. Sus antiguas distracciones dejan de interesarle. Si las lesiones predominan a nivel órbitofrontal aparece una desinhibición, que recuerda a los enfermos hipomaníacos. En las lesiones frontales dorsolaterales de la convexidad se produce una aptía, que se puede confundir con una depresión. Finalmente, en las raras ocasiones en que las lesiones predominan en el estriado aparece una actividad repetitiva-ritualística con matices pseudoobsesivo-compulsivos (51). El segundo elemento diagnóstico importante es la ausencia de las manifestaciones típicas de la EA, de forma que la memoria está conservada o falla sin pauta fija, el paciente puede utilizar el transporte público, no se pierde, reconoce los lugares, personas, objetos y monedas y no existen alteraciones práxicas, a menos que la alteración ejecutiva perturbe el desarrollo de estas funciones o haya una ausencia de interés con el consiguiente fallo de la atención.

La exploración neurológica convencional es normal al principio. Primero se afectan las funciones ligadas a los lóbulos frontales, como la capacidad ejecutiva, la fluencia verbal, el pensamiento abstracto y razonamiento y luego se alteran la capacidad de atención, concentración y cálculo mental. Los fallos en los tests frontales son llamativos en momentos precoces, cuando el enfermo aún puntúa normalmente en los tests cognoscitivos generales. La orientación temporal, espacial y personal, la memoria de evocación y reconocimiento, el lenguaje hablado, la lectura y escritura, las praxias y las gnosias son normales o su afectación es muy escasa comparativamente. Una vez más, si hay un pobre rendimiento en estos exámenes se debe a la apatía, la falta de atención, la impulsividad o la alteración ejecutiva. La incontinencia urinaria es frecuente y comparativamente muy precoz . Finalmente, aparecen los reflejos de liberación y pueden existir sígnos piramidales. El enfermo, que puede haber tenido ecolalia, desarrolla un intenso mutismo. Las crisis epilépticas son muy raras y no existen mioclonías. En fases avanzadas se puede asociar un parkinsonismo o una enfermedad de la motoneurona, lo que ocasionalmente sucede en otros cuadros atípicos de rápida evolución (15). El curso del proceso es progresivo y la muerte sobreviene, como media, ocho años después de las primeras manifestaciones (51).

Los análísis rutinarios son normales. La proteina "tau" está aumentada en el LCR, pero aún no se ha determinado la especificidad y sensibilidad de éste y otros hallazgos. El EEG es normal hasta fases muy avanzadas, mientras que la onda P300 puede ser patológica precozmente. En la PET hay un hipometabolismo frontotemporal y en la SPECT una hipoperfusión frontotemporal uni o bilateral (43). La sensibilidad del hallazgo es probablemente del 100%, pero su especificidad es baja porque otros procesos (48) ocasionan alteraciones parecidas (tabla 3). La atrofia frontotemporal, visible en la RM, suele ser precoz y es frecuente verla cuando el paciente puntúa 30/30 en el MMSE. Aún resulta más característico si se añade una atrofia de la cabeza del caudado y si el hipocampo está atrófico con la region mesial temporal conservada (23). La especificidad del hallazgo está en torno al 100%, pero su sensibilidad, que está por determinar, es menor, ya que este cambio no aparece en todos los casos. La espectroscopia por RM pone de manifiesto una pérdida neuronal y un aumento de la glía en el lóbulo frontal y diferencia correctamente al 92% de los pacientes con DF de la EA y controles, con una agudeza discriminativa del 84% entre los tres grupos (20).

La DF se debe sospechar ante la aparición progresiva de alteraciones de la conducta y/o reducción del lenguaje, con o sin hiperoralidad y estereotipias. El examen neuropsicológico debe demostrar la afectación frontal, que es desproporcionada a la afectación cognoscitiva global. Las funciones cerebrales posteriores están conservadas inicialemente. La hipoperfusión frontotemporal en la SPECT es preceptiva (la sensibilidad es del 100% en series verificadas) y el diagnóstico de DF es prácticamente seguro si la RM muestra la atrofia frontal con afectación del hipocampo y conservación de la región mesial temporal. Para estudios de investigación es recomendable basar el diagnóstico clínico de DF en los criterios de Miller y cols. (43), una modificación de los emitidos por los grupos de Lund y Manchester (tabla 4). Otros criterios recientes (45) son complejos y están pendientes de validación.

Para diagnosticar la DF se siguen varias etapas (Tabla 5). La primera es descartar enfermedades psiquiátricas: cuadro maníaco si está desinhibido, depresión si predomina la apatía y neurosis obsesivo-compulsiva cuando los comportamientos son estereotipados (51). El análisis de la fenomenología conductual puede contribuir al diagnóstico clínico (50), pero en estos casos es preferible contar con la opinión del psiquiatra.

Algunas demencias sintomáticas se manifiestan por un cuadro frontal o subcortical. Así sucede con la lúes, por lo que resulta imprescindible hacer una serología luética y un análisis de LCR en estos enfermos. La DF se puede confundir clínicamente con la hidrocefalia de presión normal, los tumores frontales y otros procesos de localización frontal, pero el diagnóstico es sencillo gracias a la neuroimagen.

Las enfermedades cerebro-vasculares repercuten de forma especial sobre los lóbulos frontales y tálamo, se trate de una encefalopatía subcortical de Binswanger, infartos bifrontales o infartos talámicos. Aparece un síndrome que se puede confundir con una DF, aunque semiológicamente es solo superficialmente parecido. El diagnóstico es fácil porque la evolución del cuadro es diferente, existen signos neurológicos de vías largas y alteraciones de la marcha y en la RM aparecen las lesiones características, que son fundamentales para atribuir el síndrome a las lesiones vasculares.

La DF se puede confundir con demencias por enfermedades subcorticales si las manifestaciones motoras de éstas no existen o aparecen tardíamente, como sucede rara vez con la Degeneración nigroestriada y la corea de huntington. Al contrario, la demencia es menos intensa y tardía en la parálisis supranuclear progresiva y en la enfermedad de Parkinson y tiene características peculiares en la demencia con cuerpos de lewy difusos. Otras dos enfermedades, excepcionales, pueden causar un síndrome frontal: la demencia frontal de la Degeneración neuroaxonal cursa con hipofonía y desemboca con cierta rapidez en un cuadro de mutismo, comportamiento compulsivo con automutilaciones y parkinsonismo leve, inicialmente sensible a la l-dopa (38). La demencia de la enfermedad con cuerpos poliglucosan del adulto tiene rasgos inespecíficos, con alteración de esfínteres precoz, una atrofia frontal en la RM e hipoperfusión frontal en la SPECT. El EMG-ENG está alterado por la neuropatía axonal y la biopsia del sural muestra los cuerpos poliglucosan (10).

En realidad, lo habitual es tener que diferenciar la DF de la EA (tabla 6). Este problema solo existe en los raros casos de EA que cursan con un síndrome frontal predominante, pero incluso si sucede así, la afectación de la memoria de evocación es precoz e intensa en la EA y las manifestaciones posteriores visuoespaciales y práxicas son llamativas, al revés de lo que ocurre con la DF. La hipoperfusión frontal nunca es pura en la EA, bien al contrario la alteración tiene predominio posterior o es generalizada. La hipoperfusión frontal suele estar relacionada con la depresión cuando este cuadro acompaña a los trastornos cognoscitivos de la EA (32). Finalmente, en la EA la RM muestra la característica atrofia mesial temporaly no existe la atrofia frontotemporal tan precoz, selectiva y tan llamativa de la DF.

TABLA 6. - DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LA demencia FRONTAL Y ENF. ALZHEIMER

Actualmente no hay tratamiento capaz de detener o enlentecer el curso de la DF.  En esta enfermedad, la reducción de la ligazón a los receptores de serotonina en lóbulos frontales, temporales e hipotálamo (49) indica la existencia de una alteración que puede intervenir en la patogenia de los trastornos depresivos, de la desinhibición, del apetito compulsivo para carbohidratos y de otras compulsiones que causa esta enfermedad, por lo que se ha aconsejado tratar estos síntomas con inhibidores de la recaptación de serotonina (sertralina, paroxetina y fluoxetina) .

B. - DISFASIA PRIMARIA PROGRESIVA

La Disfasia primeria progresiva (DPP) fue descrita por Mesulam y redefinida diez años después por Mesulam y Weintraub (40, 42) como una alteración no solo del lenguaje, sino también del habla, que cursa aisladamente, sin demencia ni pérdida de memoria, durante 2 años al menos (tabla 7). El alelo Apo E4 no es un factor de riesgo en este proceso (41), que suele causar una atrofia frontotemporal de la convexidad con conservación de la parte mesial temporal, un hecho común con la demencia frontal.

La DPP es un síndrome heterogéneo clínica y morfopatológicamente (54). En realidad, está definido de forma imprecisa (tabla 8) e incluye importantes criterios negativos, como la ausencia de pérdida de memoria por un determinado tiempo. Por ello, actualmente es preferible profundizar en los datos positivos que caracterizan cada una de las disfasias primarias progresivas e intentar diagnosticar uno de sus tres subtipos básicos, mejor definidos y más claramente diferenciados de la EA: anartria primaria progresiva (ANP), la Disfasia progresiva no fluente (DPNF) y demencia semántica (DS).

B. 1 La Anartria primaria progresiva (ANP) (Afemia primaria progresiva o Apraxia del habla primaria) causa un defecto mixto, disártrico y apráxico, del habla. La comprensión oral y escrita y la expresión escrita están inicialmente respetadas. Los casos verificados han mostrado por lo general una microespongiosis, más rara vez lesiones de tipo Pick algo atípicas (8).

La ANP es, probablemente, más frecuente de lo que se deduce de las escasas publicaciones que existen. Afecta a ambos sexos y se manifiesta, como media, a los 60 años (12). El primer dato es la dificultad para comenzar la frase, con errores en la pronunciación debidos a la disartria y apraxia bucofaciales. Sin embargo, no es difícil comunicarse con el paciente incluso si la anartria le impide emitir el menor sonido inteligible, ya que la comprensión verbal, la lectura y la escritura se conservan inicialmente a la perfección, la memoria y el cálculo están intactos y no hay demencia.

La evolución es rápida hacia un síndrome biopercular anterior. La apraxia se extiende a otros territorios y la del cierre de los párpados es un dato llamativo y absolutamente característico. Otras veces se trata de una apraxia de la apertura palpebral, a lo que se suman luego diversos trastornos supranucleares de la mirada. Con el paso del tiempo se afecta la deglución y aparece un síndrome piramidal. No hay fasciculaciones, amiotrofias, ni otras alteraciones de las vías largas, a menos que se añada una enfermedad de la motoneurona. Poco a poco aparecen otras alteraciones cognoscitivas y finalmente una demencia. El paciente fallece 4 a 10 años después del comienzo.

En la tabla 9 se exponen unos criterios diagnósticos no validados que pueden ser útiles en la actividad clínica diaria. En las fases iniciales el diagnóstico diferencial se plantea con la ELA de comienzo seudobulbar o con cuadros pseudobulbares de otra naturaleza más que con otras demencias. El segundo diagnóstico diferencial es una disfasia primaria no fluente, pero aquí falta el componente disártrico, espástico y apráxico y hay alteraciones precoces de la escritura y del lenguaje. En realidad, el dato que orienta hacia una ANP es el componente apráxico del trastorno y la extensión de la apraxia a los ojos y a otros territorios. El diagnóstico es evidente cuando se unen finalmente los trastornos del lenguaje y el enfermo se demencia. Tres hechos ayudan a confirmar este diagnóstico: a) La ausencia de afectación inicial de la 2ª motoneurona en el EMG; b) una hipoperfusión (o hipometabolismo) de predominio izquierdo en las circunvoluciones frontales inferior y posterior y c) la atrofia de la región opercular y cortezas premotoras y sensitivomotoras de predominio izquierdo.

B. 2 La Disfasia progresiva no fluente (DPNF) se manifiesta inicialmente por una afectación aislada, progresiva, del lenguaje con una reducción del "output" fonológico. La atrofia cerebral toca sobre todo la zona perisilviana izquierda. El sustrato microscópico suele ser una alteración inespecífica, con espongiosis de las primeras capas, pero otras veces hay una enfermedad de Pick característica o las lesiones son similares a las de la degeneración córticobasal. Se ha calculado que la proporción de la DPNF respecto a la EA presenil es 1/40 (51). La enfermedad suele comenzar entre los 50 y 60 años, es familiar en el 40% de las ocasiones y no existe el predominio femenino característico de la EA.

El dato diagnóstico fundamental es la selectividad con que se alteran los elementos fonológicos, morfológicos y sintácticos del lenguaje, mientras que los aspectos semánticos están respetados (51). El enfermo suele conservar la introspección, pero se muestra menos preocupado de lo que se podía esperar, porque la repercusión anímica es escasa. El habla se torna indecisa y trabajosa, la pronunciación es defectuosa y aparece un tartamudeo al comenzar la palabra. La dificultad para el acceso léxico altera no solo el habla espontánea, sino también la denominación por confrontación y la repetición. Existe una anomia debido al fallo para encontrar la palabra correcta, bien por aumento de la latencia, bien porque no se pueda conseguir su presentación. Aparecen numerosas parafasias fonémicas y aunque el paciente comprende lo que lee, hay también paralexias de la misma naturaleza. La escritura suele estar afectada desde los primeros momentos, con omisión de letras y agramatismo. El cálculo también suele estar alterado. La memoria para el material verbal es defectuosa, mientras que el paciente recuerda muy bien todos los acontecimientos de su vida diaria y continúa siendo eficaz laboral y socialmente, siempre que su trabajo no dependa del lenguaje.

El curso de la enfermedad es progresivo. Poco a poco van apareciendo elementos de la DF, con alteraciones de la personalidad y comportamiento, Finalmente existen dificultades en la praxis gestual y capacidad constructiva, en otras funciones cognoscitivas y concluye por existir una demencia con numerosos elementos frontales.

Recientemente se han publicado unos criterios diagnósticos, muy complejos y pendientes de validación (45). En la tabla 10 se recogen unos criterios más sencillos que pueden ser útiles en la práctica diaria. El hecho fundamental de la DPNF es la existencia de una disfasia no fluente y su diagnóstico se debe basar en la confirmación de la selectividad del trastorno del lenguaje que recae sobre el componente expresivo y respeta absolutamente lo semántico, junto a la ausencia de alteraciones de la memoria o visuoespaciales. Entre los datos que lo apoyan se encuentran la hipoperfusión (o hipometabolismo en la PET) que predomina en la región perisilviana del lado izquierdo, aún más característico si es estrictamente unilateral y la atrofia de la región perisilviana izquierda visible en los estudios de neuroimagen, que luego se amplía a todo el hemisferio de ese lado. Aunque la sensibilidad y especificidad de estos hallazgos está por precisar, su ausencia debe poner en duda el diagnóstico de DP.