SOBRE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA: GENES Y MEDIO AMBIENTE

SOBRE LA ETIOLOGÍA DE LA ESQUIZOFRENIA: GENES Y MEDIO AMBIENTE
ABOUT THE ETIOLOGY OF SCHIZOPHRENIA: GENES AND ENVIRONMENT
Dr. Segundo Mesa Castillo
hospital Psiquiátrico de la Habana
segundo@infomed. sld. cu
esquizofrenia. Genes. Medio ambiente. teoría infecciosa. hipótesis del neurodesarrollo. Programación
fetal.
Schizophrenia. Genes. Environment. Infectious theory. Neurodevelopment hypothesis. Fetal
programation.

RESUMEN
Se hace una revisión de la evolución del pensamiento científico en relación a la etiología de la
esquizofrenia, destacándose los estudios sobre la interacción de la genética y el medio ambiente en
la aparición de esta enfermedad. Se destaca la influencia del desarrollo tecnológico en la investigación
de la etiología de las enfermedades mentales así como la importancia del estudio prenatal de la
esquizofrenia. Se analiza la teoría infecciosa de esta enfermedad y la programación fetal a nivel celular
y molecular. Se señala la importancia de la prevención de la enfermedad a través de investigaciones
dirigidas en la etapa prenatal y en consecuencia a las medidas necesarias para evitar su aparición
posterior.

ABSTRACT
A revision of the evolution of the scientific thought in relation to the etiology of schizophrenia
is made, standing out the studies on the interaction of genes and the environment in the appearing
of this disease. The influence of the technological development in the investigation of the etiology of
the mental illnesses and the importance of the prenatal study of schizophrenia are pointed out. The
infectious theory of this disease and the fetal programming are analyzed at cell and molecular level.
The importance of the disease prevention through investigations directed to the prenatal stage is
indicated and in consequence to the necessary measures to avoid its later appearing.

INTRODUCCIÓN
Son numerosos los estudios y las teorías e hipótesis establecidas sobre la etiología de la
esquizofrenia. Entre ellas la hipótesis del neurodesarrollo se considera en estos momentos como la
más consistente. Esta hipótesis señala que la historia familiar y el factor ambiental prenatal son los
factores de riesgo mejor establecidos de padecer esquizofrenia de manera que poco a poco nuevas
evidencias van completando las piezas de este rompecabezas. Los expertos ahora concuerdan que la
esquizofrenia se desarrolla como resultado de una interrelación entre una predisposición biológica, por
ejemplo, la herencia de determinados genes y el tipo de medio ambiente a la que la persona está
expuesta en el período prenatal. Estas dos líneas de investigación están convergiendo: la afectación
del cerebro en desarrollo se sabe ahora que es el resultado de una predisposición genética y de un
agresor ambiental durante etapas tempranas del desarrollo, durante el segundo trimestre de
embarazo específicamente, lo que da lugar a alteraciones estructurales del cerebro, alteraciones en el
dermatoglifo y otras anomalías físicas y neurológicas, que hace que una persona susceptible desarrolle
esquizofrenia. Otros factores medio ambientales pueden actuar sobre el cerebro posteriormente
durante la niñez temprana o en la adolescencia, y de este modo aumentar el riesgo de padecer
esquizofrenia o pueden atenuar la expresión de defectos genéticos o del neurodesarrollo y disminuir
el riesgo de esquizofrenia [1, 2]. De este modo las investigaciones científicas recientes sobre las causas
de la esquizofrenia sugieren cada vez más que es posible prevenir muchos casos de esquizofrenia a
través de acciones durante el embarazo, así como acciones durante la niñez temprana y
posteriormente. Tales medidas preventivas pueden ser especialmente importantes en personas que
se sabe tienen una historia familiar de la enfermedad u otro tipo de enfermedad mental seria como
depresión, trastorno bipolar, trastorno obsesivo compulsivo, ansiedad, etc. [3, 4]. No cabe duda que
un componente genético para la esquizofrenia- aquellas personas que tienen un pariente cercano con
historia de este trastorno u otra enfermedad psiquiátrica, por ejemplo, un trastorno esquizo-afectivo,
bipolar, depresión profunda, etc. , tienen un mayor riesgo, significativamente incrementado de
desarrollar esquizofrenia sobre la población en general. Sin embargo, aunque la etiología genética
relaciona la enfermedad con factores genéticos, aproximadamente el 60% de los pacientes
esquizofrénicos carecen de historia familiar del trastorno [5]. Por otra parte, los estudios de gemelos
han mostrado que la simple transmisión genética está lejos de explicar la realidad, si un gemelo
idéntico tiene esquizofrenia, el riesgo para el otro gemelo (que tiene exactamente los mismos genes
que su hermano/a) es solamente alrededor del 50%. Esto indica un fenómeno complejo de genética
y medio ambiente en lugar de un fenómeno simple de presencia de múltiples genes en una persona
que automáticamente transmita un determinado riesgo de desarrollar esquizofrenia. En este sentido
a pesar de la gran cantidad de investigación en los laboratorios de genética no se ha relacionado la
esquizofrenia con un solo gen que tenga un mayor efecto en distintas poblaciones. Aunque diversos
genes se han asociado con la esquizofrenia en estudios de familias de casos y controles, en muchos
no se ha encontrado que sean operantes en distintas poblaciones. Los genes que se han asociado con
la esquizofrenia en una forma consistente en distintos estudios tienen relativamente una baja
proporción de probabilidades, generalmente en el rango de 1. 1--1. 5. Aquellos estudios que reportan
elevados niveles de probabilidades no se han podido reproducir en estudios subsecuentes realizados
en otras poblaciones. Una comprensión mejor de la estructura del haplotipo humano ha también
sugerido que la solidez de algunos reportes previos de asociación se han sobreestimado debido a una
clasificación inapropiada del haplotipo. Además, muchos de los genes que se han asociado con la
esquizofrenia tienen asociaciones similares con otros trastornos psiquiátricos tales como el trastorno
bipolar y la depresión unipolar [6] La mayor parte de los estudios publicados de asociaciones genéticas
a través de los fenotipos han resultado en hallazgos falsos positivos perpetuados en publicaciones
pero no replicados en estudios sistemáticos en gran escala [7]. Éstas y otras evidencias acumuladas
indican que la teoría genética por sí sola no explica el origen de la enfermedad. Así como los científicos
hemos estimado como lo natural y lo ambiental influye en la personalidad, la inteligencia, la salud o
la enfermedad y en otros rasgos, también hemos asumido que cada uno de estos dos factores
contribuye en determinado porcentaje en estos caracteres y en la aparición de enfermedades como la
esquizofrenia. Es posible que la inteligencia se relacione en un 55% con los genes y con un 45% con
el medio ambiente. Pero cada vez es más evidente que estos rasgos no tienen esa cuantía y
determinados genes solo se expresan cuando una persona se expone a un medio ambiente específico.
En vez de considerar que la naturaleza o sea los genes y la crianza o sea el medio ambiente actúan
en forma fraccionada que determinan los rasgos o caracteres en una u otra dirección, los nuevos
estudios muestran que el potencial innato que llamamos naturaleza se hace realidad solo cuando es
expuesto a un determinado tipo de crianza o medio ambiente. Un gen por ejemplo contribuiría en un
0% en la expresión de un determinado rasgo o una enfermedad si no se cultiva en un medio ambiente
que permita expresarse y el medio ambiente contribuiría en un 0% si le falta el gen que permita su
influencia. Pero si ambos, el gen y el medio ambiente están presentes sería entonces como si cada
uno contribuiría en un 100%. Es así, conforme a las evidencias acumuladas hasta el presente, que
esta interacción genes medioambiente se produce en la esquizofrenia en un período relativamente
corto de tiempo, a finales del primer trimestre de embarazo y comienzos del segundo trimestre. Es
en este momento, entre otros aspectos, que se produce la migración neuronal a la corteza cerebral,
este hecho y el crecimiento prenatal de las vías axonales es ampliamente aceptado hoy en la literatura
[8, 9]. De modo que es evidente que este momento de desafío es el momento crítico para la evolución
posterior, que impacta en el proceso del neurodesarrollo de las diferentes regiones del cerebro y por
lo tanto en los mecanismos subyacentes: el sistema de neurotransmisión, la formación de las sinapsis,
la génesis neuronal y glial entre otros aspectos [10, 11].

DESARROLLO
Origen prenatal de la esquizofrenia
Con el descubrimiento de los gérmenes en el siglo XIX gracias al desarrollo de la microscopía
óptica se comienza a pensar en la influencia del medio ambiente en la etiología de las enfermedades.
Así surgen figuras importantes como Koch, Finlay, Pasteur entre otros destacados científicos que van
encontrado agentes productores de enfermedades asociados a condiciones medioambientales. Por
otra parte se produce un desarrollo en la genética que se inicia también en el mismo siglo. Estos
estudios, genética y medio ambiente influyen de manera decisiva en la era moderna en el estudio de
como los genes y los microbios interactúan. Un ejemplo de ello encontramos en 1948 con la
observación por Haldane [12] de que los genes de la siclemia ofrecían protección contra la malaria,
sin lugar a dudas explicó la persistencia de este gen en las personas que viven en aéreas endémicas
de malaria. Más recientemente, la observación de que la respuesta a la infección por el VIH es diferente
en los individuos infestados ha llevado al descubrimiento de un número de genes asociados a la
variación en la respuesta a la infección por retrovirus. Hay muchas enfermedades infecciosas
adicionales para las que un componente genético se ha encontrado en diferentes estudios: infecciones
causadas por el Micobacterium T, el M Leprae, las hepatitis por virus B y C, el cólera, el Helicobacter
pylori, el norovirus y el Leishmania donovani, además los genes son importantes en diferentes
enfermedades que incluyen múltiples organismos como sepsis bacterianas y otitis media [13, 14]. De
modo semejante en relación a la esquizofrenia es cada vez más evidente que portar los genes
asociados a la esquizofrenia es sólo un punto de partida. Como hemos referido anteriormente, si la
persona es portadora, pero no ha estado expuesta a los factores ambientales contribuyentes o
"disparadores" para la esquizofrenia -las evidencias indican que la persona nunca padecerá de
esquizofrenia- de modo que la probabilidad parece incrementarse si la persona estuvo expuesta en el
período prenatal a determinados factores ambientales (de modo que a mayor exposición a los factores
ambientales es mayor el riesgo) y como consecuencia el resultado es el padecimiento de la
enfermedad [1, 2].
Ante todo ­es importante comprender que cuando los investigadores en esquizofrenia hablamos
acerca de "medio ambiente" tenemos una definición más amplia que básicamente incluye otro
concepto que "genes" o factores genéticos. De modo general una persona
piensa de su "medio ambiente" como su casa, su vecindario ­los científicos tratando de comprender los factores que
influencian el desarrollo de la esquizofrenia, definimos el concepto de medio ambiente que incluye
cualquier aspecto desde lo social, nutricional, hormonal, químico, infeccioso, etc. , dentro del útero de
la madre durante el embarazo, hasta la dinámica social y el estrés que una persona experimenta, o
el uso de drogas, la educación, la exposición a infecciones, el uso de vitaminas y más aspectos hasta
la muerte. De manera que, cuando vemos la palabra "medio ambiente" cuando hablamos de la causa
de la esquizofrenia ­otra forma de pensar es "todo aparte de genes". Es básicamente lo mismo cuando
hablamos de "naturaleza y crianza" cuando decimos "genes vs. medio ambiente". De este modo, el
medio ambiente puede ser definido como los agentes sociales, psicológicos, tóxicos, infecciosos y de
distinta naturaleza a los que la persona puede estar expuesta desde la etapa intrauterina hasta la
muerte. Hay una clara evidencia que confirma el rol tanto de la exposición al medio ambiente y la
variabilidad genotípica como factores esenciales en el fenotipo observado de cualquier proceso de
desarrollo. En la investigación de la causa de la esquizofrenia se necesita indagar tanto a nivel
experimental como clínico con el objetivo de explorar y conocer el llamado exposoma (exposición
ambiental) [3, 4]. Un tema recurrente es que la investigación del período prenatal es fundamental en
esta enfermedad.

Tenemos relativamente pocos conocimientos del momento de exposición al agresor ambiental
dentro de este período y cómo puede impactar en los tejidos y órganos en desarrollo. Un mejor
conocimiento de este momento ayudaría a elucidar los mecanismos biológicos y localizar con exactitud
el momento crítico para la prevención y las políticas de intervención [15, 16]. Además como un rápido
desarrollo continúa después del nacimiento, no todas las intervenciones efectivas deben ser confinadas
al período prenatal. Justamente como en el período "intrauterino/muerte" la causa de la esquizofrenia
está asociada a un agresor temprano esto no implica que sea irreversible. Nuestra conducta en el
período que sigue puede mitigar o acentuar el impacto de una exposición ambiental prenatal dada.
Considerar esta dimensión a largo plazo no es sencillo, dado el lapso de tiempo que media entre el
período prenatal y la aparición de la enfermedad varios años después, pero es absolutamente esencial
y puede ser la clave para comprender enfermedades que hoy son consideradas enfermedades de
adultos, que pueden tener su inicio en una etapa anterior, prenatal o aún antes de la concepción,
potencialmente en generaciones anteriores. De lo expuesto es de gran importancia la investigación en
el período prenatal en madres en riesgo de tener una descendencia con esquizofrenia.
Desafortunadamente el cerebro humano no está expuesto directamente a la investigación en esta
etapa de la vida. Hemos tenido la oportunidad única de hacer un estudio con microscopía electrónica
del cerebro en fetos de madres esquizofrénicas. El único en el mundo hasta donde hemos conocido
después de consultar los centros informáticos de diversas universidades, bibliotecas y buscadores en
temas de salud a nivel mundial [17]. Es la primera evidencia directa de infección por el virus herpes
simplex hominis tipo 1 en el cerebro de fetos de madres esquizofrénicas en alto riesgo de padecer la
enfermedad [18].
La teoría infecciosa
La teoría infecciosa en la etiología de las psicosis, ya prominente a principios del siglo XX ha
recibido recientemente un renovado interés científico [14]. Cada vez hay más evidencias que la
esquizofrenia y los trastornos bipolares son enfermedades complejas en las que una predisposición
genética interactúa con uno o más agentes medioambientales en el período prenatal. Las infecciones
de aparición temprana son consistentes con las teorías del neurodesarrollo y la teoría genética para
la psicosis. La identificación de un agente infeccioso específico asociado con la etiopatogénesis de la
esquizofrenia puede conducir a nuevos métodos para el diagnóstico, tratamiento y prevención de la
enfermedad. En ello ha influido el desarrollo tecnológico de forma significativa. Este factor junto al
desarrollo socio-económico y el tipo de ideología imperante han sido elementos claves en el
conocimiento humano de las enfermedades. La importancia del desarrollo tecnológico como expresara
sabiamente Francis Bacon en 1620 en su Novu Organum: "No elimino la autoridad de los sentidos,
sino que los proveo de ayuda", ha permitido conocer el medio ambiente en una dimensión mucho
mayor, a nivel microscópico y ultramicroscópico, a nivel celular y molecular.
Con el descubrimiento del microscopio óptico por Robert Hooke y su aplicación posterior en el
siglo XIX por Antoni van Leeuwenhoek se produce el desarrollo de la histología y la anatomía patológica
así como se descubre el mundo de los gérmenes. Esto permitió demostrar la etiología infecciosa de
muchas enfermedades y sospechar su relación con las enfermedades mentales. La idea de que agentes
microbianos podían causar trastornos psicóticos tiene una historia sorprendentemente larga. Como la
teoría de los gérmenes causantes de enfermedades se estableció a finales del siglo XIX, diversos
investigadores europeos teorizaron que las bacterias podían estar relacionadas etiológicamente con la
demencia precoz u otros trastornos psiquiátricos. Se especuló entonces que las bacterias podían no
infectar directamente el cerebro sino más bien podían localizarse en el intestino o en otros órganos y
por un proceso de autointoxicación afectar el cerebro mediante la secreción de toxinas. Uno de los
primeros entusiastas de esta teoría fue Emil Kraepelin, quien en la edición de 1896 de la Psychiatrie
expresó que la demencia precoz era "un proceso mórbido tangible del cerebro" causado por "una
autointoxicación cuyas inmediatas causas residían en alguna parte del cuerpo" [14]; Kraepelin creía
que en los órganos sexuales estaba el sitio más probable de la infección [19].

También señaló en relación al posible agente infeccioso que "la predisposición hereditaria pasa a un segundo término y
es vencida por el elemento infeccioso, causa de la destrucción activa de las neuronas llegadas al
término de su crecimiento. En realidad tale conceptos no son, en manera alguna incompatibles, y es
probable en el porvenir la ciencia mental conciliará ambas hipótesis, en una síntesis final que ya
podemos prever". Por su parte Morel en su Tratado de Enfermedades Mentales publicado en 1860
expreso: "Lejos de ser accidental la demencia de los adolescentes debemos considerarla como
constitucional. . . Ese atraso prematuro de las facultades se presenta en los hijos de alienados y no es
en definitiva sino último término de una evolución fatal de que el enfermo llevaba el germen al
nacimiento" [20]. En este sentido hablaba ya del origen prenatal de la enfermedad. El hecho de que
la psicosis se asociaba a enfermedades bacterianas conocidas como la fiebre tifoidea, la tuberculosis
y la difteria contribuyó a la teoría infecciosa de su etiología. En una revisión en 1904 se concluyó que
aunque "la insania que sigue a las infecciones generalmente es de corta duración, en unos pocos casos
su duración puede ser de varios meses o años"[21]. La teoría de la autointoxicación cayó en descrédito
después de los intentos de distintos investigadores en remover el posible foco infeccioso en distintos
órganos con frecuentes trágicos resultados [22, 23]. En los años siguientes se descubrió una
espiroqueta como causa de la sífilis y durante la Primera Guerra Mundial, las teorías infecciosas ya
habían asociado la teoría genética y endocrina como las teorías predominantes en la investigación
psiquiátrica. Así la atención se desvió a los virus después de observarse que las infecciones con el
virus de la influenza causaban psicosis
en algunas personas [24]. Estos casos fueron estudiados
extensivamente por Karl Menninger después de la pandemia de influenza de 1918-1919. Después de
observar muchos casos, Menninger [25] concluyó: "Estoy persuadido que la demencia precoz
(esquizofrenia) es al menos en la mayor parte de los casos una somato-psicosis; la manifestación
psíquica de una encefalitis. El carácter agudo o crónico, la naturaleza maligna o benigna de esta
encefalitis quizás determine el grado de reversibilidad de la esquizofrenia". En los años recientes, las
técnicas modernas de imagen han establecido que la esquizofrenia no está asociada en la mayor parte
de los casos con una encefalitis aguda aunque permanece posible la idea de que sea una secuela o
recurrencia de un episodio pasado de encefalitis. El interés en las teorías infecciosas de trastornos
psiquiátricos disminuyó en los Estados Unidos y en Europa en la década de los años 1930 debido al
predominio de las teorías freudianas, predominando las teorías psicogénicas en el origen de las
enfermedades mentales. A ello contribuyó de forma significativa la falta de alteraciones específicas en
las células nerviosas. La mayor parte de los estudios con microscopía óptica se habían concentrado
en la corteza cerebral y en la región motora. No obstante, las investigaciones sobre agentes infecciosos
en las enfermedades psiquiátricas continuaron esporádicamente, principalmente en Europa Oriental y
en Rusia [26-28], pero después del comienzo de la Guerra Fría, estos estudios no fueron ampliamente
conocidos en Occidente. En los años de 1970 en adelante hubo un renovado interés en los agentes
infecciosos en Europa Occidental [29-31] y en los Estados Unidos [32, 33] culminando en el año 1983
en la organización de un Simposio organizado por la Organización Mundial de la Salud denominado
"Investigación sobre la hipótesis Viral de Trastornos Mentales"[34]. Desde entonces, el interés en esta
área de la investigación se ha incrementado a un ritmo constante. La mayor parte de los investigadores
consideramos que la asociación exitosa entre los agentes infecciosos y las enfermedades como la
esquizofrenia puede llevar a nuevos métodos para el tratamiento y la prevención de estos trastornos
devastadores. En este sentido las investigaciones se han basado en la medición de anticuerpos
específicos en las madres que participaron en estudios de cohorte prospectivos cuyos hijos estuvieron
disponibles para su seguimiento. Se encontraron algunas diferencias
específicos o marcadores inflamatorios asociados con el en relación a anticuerpos
incremento de esquizofrenia. Algunas diferencias son temporales en su naturaleza; las infecciones perinatales con el virus de la rubeola se
volvieron infrecuentes después de la década del 70 cuando la vacuna de la rubeola fue ampliamente
disponible. Otras diferencias pueden estar relacionadas con las variadas frecuencias de infección en
diferentes áreas geográficas y en diversos grupos étnicos o grupos raciales. En conjunto, estos
estudios sostienen el concepto de que la exposición a un agente infeccioso durante el desarrollo fetal
se asocia con un incremento en el riesgo de padecer esquizofrenia en el transcurso de la vida y que
hay diferentes agentes infecciosos que se asocian con ese incremento de riesgo. Sin embargo estos
estudios padecen de un número de limitaciones inherentes. Ante todo la mayor parte de los estudios
son post-natales y los niveles de anticuerpos para los agentes infecciosos se afectan por un número
de características demográficas que incluyen la edad, el sexo, la raza, el estado socio-económico y la
localización geográfica. La asociación positiva en los estudios post-natales entre el nivel de anticuerpos
y las enfermedades psiquiátricas señalado anteriormente contrasta con los estudios dirigidos a
observar directamente la presencia de sus acidos nucléicos en tejido post-mortem u otras muestras
obtenidas de individuos con esquizofrenia. Tales estudios generalmente no han encontrado evidencia
directa de agentes infecciosos o han encontrado una pequeña evidencia de infección que no difiere
entre los casos y los controles. Estos pocos hallazgos post-natales sugieren que los agentes infecciosos
han actuado antes del comienzo de los síntomas esquizofrénicos y que han completado su ciclo
replicativo antes del completo establecimiento de la enfermedad. En 1925 se descubre el microscopio
electrónico por Ernst August Friedrich Ruska y Max Knoll. Utilizando esta técnica de investigación
comenzamos en 1977 nuestros estudios en la esquizofrenia mediante la observación directa de
muestras del cerebro de adultos esquizofrénicos fallecidos, fetos de madres esquizofrénicas y animales
inoculados intracerebralmente con líquido céfalo-raquídeo de pacientes esquizofrénicos. El hallazgo
más importante de estos estudios fue la observación de partículas virales en estas tres experiencias
que fueron identificadas como el virus herpes simplex hominis tipo 1, destacándose como hemos
referido anteriormente el estudio de muestras del cerebro de fetos de madres esquizofrénicas cuyos
embarazos fueron interrumpidos por razones médicas, teniendo la oportunidad de estudiar dos
gemelos monocigóticos con fuertes antecedentes de esquizofrenia y de anomalías congénitas con
retraso mental en varios miembros de la familia [35]. Fig. 1.

Fig. 1

ANTECEDENTES PATOLÓGICOS FAMILIARES
ESQUIZOFRENIA

NORMAL

Caso Índice Feto en
alto riesgo

ESQUIZOFRENIA

NORMAL
microcefalia, epilepsia, SORDERA, CATARATAS, RETRASO MENTAL

crisis DE AGRESIVIDAD
microcefalia, SORDERA, retraso mental, ANOMALÍAS CONGÉNITAS

En el estudio meta-analítico publicado en el año 1995 en el Journal of Microbiology Revue con el
título virus, esquizofrenia y Trastornos Bipolares [18], los autores señalaron: "Pruebas directas de
una hipótesis viral en enfermedades mentales graves comenzaron en la década de los 50. Utilizando
la tecnología que estaba entonces disponible, Morozov y sus colegas en la Unión Soviética señalaron
haber visto microscópicamente "corpúsculos semejantes a virus" en el líquido céfalo-raquídeo y en las
secreciones nasales de muchos pacientes con esquizofrenia. En Italia, Mastrogiovanni y Scarlato
inocularon líquido céfalo raquídeo de pacientes con esquizofrenia en embriones de pollo y también
señalaron haber visualizado "partículas semejantes a virus". Desde aquel momento, los únicos
investigadores que han señalado haber encontrado partículas virales en pacientes con enfermedades
mentales graves han sido Mesa-Castillo y sus colegas en la Habana, Cuba. Ellos han descrito
estructuras encapsuladas intracitoplasmáticas similares al virus herpes procedentes de tejido cerebral
postmortem fresco de pacientes con esquizofrenia y también de tejido cerebral de fetos abortados de
madres con esquizofrenia" Fig. 2A, 2B, 2C.

Otro factor que ha obstaculizado la comprensión del papel de un agente infeccioso como factor
etiológico en la esquizofrenia ha sido la falta de una armazón teleológica relacionada con la
interrogante de cómo desde el punto de vista evolucionista, una infección con un agente microbiano
pueda llevar a la alteración de conducta que es la característica predominante en la esquizofrenia. Sin
embargo recientemente se ha reconocido que los agentes infecciosos pueden alterar la conducta del
huésped en forma tal que permiten la sobrevivencia y reproducción del propio agente infeccioso. Tal
es el caso de las llamadas enfermedades virales lentas del sistema nervioso, tanto las producidas por
virus lentos convencionales como no convencionales.

Otro aspecto epidemiológico de la esquizofrenia es el hecho de que en esta enfermedad se
observa una desproporción de nacimientos en los meses de invierno y la primavera [36-39]. Cerca de
200 estudios han confirmado esto, y de hecho, es, uno de los aspectos más replicados. Los artefactos
estadísticos y los hábitos pro creacionales se han descartado, pero se han considerado otros aspectos
como las diferencias estacionales, la intensidad de la luz solar, la temperatura, la frecuencia de lluvias,
las complicaciones de los nacimientos, las toxinas y la nutrición junto a los agentes infecciosos. Si un
agente infeccioso es responsable de la desproporción estacional de nacimientos en la esquizofrenia,
debería ser aquel que está presente en todo el año pero que tiene una predominancia estacional. Ese
agente infeccioso debería tener la característica de no modificar su incidencia a través de los años;
este hecho descarta al virus de la influenza, por ejemplo, como un probable candidato y a favor del
virus herpes por su distribución universal y aparición estacional. Otro aspecto importante a considerar
es que el agente infeccioso que produce esta desproporción observada en los nacimientos, debe actuar
durante el embarazo y no en el momento del nacimiento por no existir evidencias de infección
postnatal en los estudios realizados y por todas las evidencias acumuladas del origen prenatal de la
enfermedad. En este sentido se considera el nacimiento en determinada estación del año como un
indicador dañino de poder que actúa durante la maduración fetal. Este hecho se añadiría a las
evidencias que indican que un factor ambiental pudo disparar procesos patológicos que afectaron el
neurodesarrollo, con el subsecuente riesgo de esquizofrenia. Los mecanismos exactos que causan el
efecto de nacimientos desproporcionados no han sido identificados.

Como se ha referido el nacimiento en determinada estación se relaciona con la exposición prenatal a diversos factores dañinos
ambientales, que se sustenta en los estudios epidemiológicos, clínicos e imaginológicos que apoyan la
hipótesis del neurodesarrollo en la esquizofrenia. Estas evidencias sugieren que la exposición a
agresores ambientales durante la maduración fetal actúan en detrimento del proceso del
neurodesarrollo del cerebro afectando la conducta durante la niñez y la adolescencia, lo que
eventualmente lleva a un riesgo mayor de padecer esquizofrenia [40]. Algunos estudios han observado
una dilatación de los ventrículos cerebrales en pacientes nacidos en los meses de invierno en relación
a pacientes nacidos en otros meses del año [41]. El desarrollo anormal del cerebro puede comenzar
al final del primer trimestre y a principios del segundo trimestre y producir los cambios patológicos
consecuentes. Esto se evidencia por las irregularidades neuroanatómicas ya presentes al comienzo de
la enfermedad tales como la dilatación ventricular y los cambios en las sustancias gris y blanca.
Hay evidencias de que las infecciones durante el período perinatal de la vida actúan como un
factor de vulnerabilidad en la producción de citoquinas en un período posterior de la vida y que se
relaciona con cambios en la cognición y en la conducta afectiva a lo largo del resto de la existencia.
La asociación entre las infecciones y los trastornos neuropsiquiátricos como señalamos antes, tienen
una larga historia, que comenzó tempranamente con la instauración de la teoría de los gérmenes en
las enfermedades hasta la literatura médica actual, por ejemplo, en "la teoría infecciosa de la psicosis",
un articulo de revisión por Yolken y Torrey en el año 2008, en la que se destaca la fuerte relación del
neurodesarrollo en el origen específico de la psicopatología que es similar a la que se observa entre
una infección prenatal y el padecimiento posterior de esquizofrenia. Tal asociación es posible que haya
sido propuesta por primera vez por el psiquiatra Escoses Thomas Clouston en 1891 el que sugirió una
asociación entre un componente del desarrollo y la "insania de la adolescencia" [42]. Este aspecto de
la literatura ha sido recientemente revisado en forma extensiva [40]. En síntesis, el mecanismo por
el cual una infección prenatal puede llevar a un trastorno psicopatológico, actuando en forma aislada
o sobre un individuo genéticamente vulnerable, incluye una infección directa del feto en desarrollo con
el consecuente daño en el neurodesarrollo, la producción de auto-anticuerpos por la madre que
reaccionan contra el tejido nervioso del feto y específicamente en la producción anormal de citoquinas,
las que forman parte de este complejo mecanismo [43] Fig. 3.

Fig. 3 Una posible explicación de los eventos biológicos en la esquizofrenia es la transmisión de
la enfermedad a la descendencia a través de las células germinales. Éstas transmitirían la
predisposición genética y el genoma viral en forma de provirus. Una vez en el útero las neuronas
fetales serían el medio de cultivo idóneo para la replicación viral. Una respuesta inmunológica
deficiente de la madre en esta etapa de la gestación contribuiría a la latencia viral que explicaría un
período de quiescencia hasta la pubertad donde los cambios hormonales sumado el estrés
característico de esta grupo etario facilitaría una nueva replicación del virus en estructuras del sistema
límbico. Los cambios estructurales y funcionales producidos en esta región del cerebro explicarían la
aparición de los síntomas psicóticos cerrándose de esta forma el ciclo de este evento biológico. Es por
lo referido que se justificaría un estudio de las células del líquido amniótico en el segundo trimestre
de embarazo en gestantes en riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia.
Está claro que el momento de esta interaccion es probablemente el momento más crítico para
la evolución posterior, ya que impactando en diferentes momentos del neurodesarrollo impacta en
diferentes regiones del cerebro y en sus mecanismos subyacentes (por ejemplo, en el desarrollo de
los neurotransmisores, en la formación de las sinapsis, en la formación del tejido nervioso, en la
migración neuronal a la corteza, etc. ). Por lo tanto, el medio ambiente temprano, intrauterino, de un
individuo es especialmente crítico en la forma en que se va a conducir el sistema inmune y el desarrollo
del cerebro, con consecuencias significativas sobre la estructura del cerebro y de la conducta en el
resto de la vida. Así como cada región del cerebro se relaciona con una función específica y con
determinada población celular, la actividad inmunológica en cada región del cerebro es también
diferente y debe ser considerada conforme al medio ambiente en que se desarrolla.
Programación fetal

El desarrollo de la "programación fetal" es un área de investigación que ha recibido un especial
interés en años recientes. Este campo de investigación ha renacido basado en la idea de que las
experiencias vividas durante el periodo perinatal pueden modular o "programar" el curso normal del
desarrollo, resultando en alteraciones en la adultez, que incluyen alteraciones conductuales a menudo
de carácter permanente. Hay una fuerte evidencia que la exposición perinatal a agentes infecciosos
influyen posteriormente en el período postnatal que incluye reactividad ante el estrés, susceptibilidad
a las enfermedades, y en forma notable, vulnerabilidad incrementada a trastornos cognitivos y
neuropsiquiátricos, que incluyen la esquizofrenia y el autismo. El concepto de estado de programación
fetal incluye los cambios en el medio ambiente intrauterino durante determinados períodos sensibles
del desarrollo orgánico lo que puede causar cambios a largo plazo en la estructura y función de estos
órganos e influir en el riesgo de padecer determinadas enfermedades como por ejemplo la enfermedad
coronaria o el tipo 2 de diabetes. El crecimiento fetal es un marcador que representa el resultado final
del medio ambiente fetal y es relativamente fácil de obtener entre otros parámetros mediante la
determinación del peso al nacer [15]. En las últimas dos décadas, ha surgido un cúmulo de evidencias
que relacionan el crecimiento del feto con cambios en la conducta y la salud mental en general que
aparecen posteriormente. Trastornos cognitivos y de conducta en la niñez particularmente el defecto
de atención e hiperactividad está indirectamente relacionado con el crecimiento fetal. Aunque con
resultados algo más complejos, el riesgo de trastornos de la personalidad y de esquizofrenia parece
estar asociado con el crecimiento fetal y dificultades durante el embarazo, así la mayor parte de los
estudios que relacionan la esquizofrenia con la exposición a un agente agresor orientan a una
exposición durante el embarazo. Este riesgo es mayor si la madre o el padre padecen la enfermedad.
Aunque el desarrollo del cerebro continúa a lo largo de la vida, el inicio de este desarrollo comienza
en la programación fetal. Brown y Derkits [44] y otros autores de publicaciones recientes nos señalan
que las enfermedades que afectan de por vida como la esquizofrenia pueden ser el resultado de
pequeñas diferencias en el desarrollo cerebral temprano, por lo que las estrategias para preservar la
integridad de este proceso del neurodesarrollo son importantes con el objetivo de prevenir
enfermedades mentales crónicas como la esquizofrenia. En este sentido los estudios dirigidos a los
genes en su interacción con el medio ambiente deben ser prioritarios en la investigación de la etiología
de la esquizofrenia [45] lo que es particularmente importante durante el período prenatal.

CONCLUSIONES
Una tarea de enormes proporciones será iniciar y evaluar intervenciones en fases tempranas del
desarrollo cuyos efectos sobre las enfermedades mentales como la esquizofrenia pueden no ser
apreciados hasta que el feto alcance la adultez varias décadas después. En distintas publicaciones
hemos señalado que un estudio de las células del líquido amniótico en el segundo trimestre de
embarazo en mujeres a riesgo de tener una descendencia de esquizofrenia debe ser motivo de
investigaciones que tengan como objetivo fundamental el carácter preventivo de la enfermedad
ofreciéndose la interrupción voluntaria del embarazo o un tratamiento anti-viral temprano en caso de
comprobarse en dichas células mediante técnicas de microscopía electrónica y virológicas una
infección activa en ese período de tiempo y espacio.

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