Avances de neuroimagen en esquizofrenia.

Avances de neuroimagen en esquizofrenia.

Cuevas-Esteban J. ; Gutierrez-Galve L. ; Campayo-Martinez A. ; Argemi M. ; García-Quirantes A. ; Banzo C.

Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza.

Resumen

En las dos últimas décadas y media ha habido grandes avances en neurociencia, incluyendo el uso y aplicación de dichos avances en la práctica psiquiátrica. Los años 90 fueron celebrados como la "Década del Cerebro", con unos hallazgos en investigación sin precedentes y una productividad que llevaron a reducir las diferencias entre las enfermedades psiquiátricas y neurológicas Los hallazgos en la investigación en EZ confirman la presencia de anormalidades cerebrales estructurales y además sugieren la implicación de un gran número de regiones cerebrales, muchas de las cuales están funcionalmente conectadas Esta revisión pretende ser una actualización en lo que a los últimos hallazgos obtenidos mediante diferentes técnicas de neuroimagen en EZ se refiere, enfatizando los resultados obtenidos de estudios replicados consistentemente, revisiones sistemáticas y meta-análisis de la literatura relevante. Para ello, la búsqueda bibliográfica se centró en las técnicas de neuroimagen más avanzadas: Imagen mediante Tensor de Difusión (DTI), PET y SPECT de perfusión, PET y SPECT de neurotransmisión, Resonancia Magnética funcional, Espectroscopia por Resonancia Magnética (ERM). Para la selección de los estudios publicados acerca de avances de neuroimagen en EZ, se realizó una completa búsqueda a través de las bases de datos Medline, ISI-Web Science, EMBASE. Tras una primera búsqueda se obtuvierón 2427 trabajos relacionados con el tema del artículo. Se realizó una selección de los artículos que hubiesen sido publicados entre el año 2000 y el 2007, en las publicaciones de mayor factor de impacto.

Introducción

En las dos últimas décadas y media ha habido grandes avances en neurociencia, incluyendo el uso y aplicación de dichos avances en la práctica psiquiátrica. Los años 90 fueron celebrados como la “Década del Cerebro”, con unos hallazgos en investigación sin precedentes y una productividad que llevaron a reducir las diferencias entre las enfermedades psiquiátricas y neurológicas. El avance de mayor importancia fue la introducción de las técnicas de neuroimagen, complementado por el uso de la neurociencia cognitiva, que han revolucionado el estudio de los trastornos psiquiátricos y sus mecanismos biológicos subyacentes. Los emergentes hallazgos de los estudios de neuroimagen prometen reconstruir las entidades diagnosticas actuales en nueva entidades funcionales con implicaciones para su tratamiento (Abou-Saleh MT, 2006).  
La esquizofrenia (EZ) es un complejo y variable trastorno psiquiátrico caracterizado por una discapacidad cognitiva, social y emocional, acompañada de síntomas psicóticos como delirios y alucinaciones (Mueser and McGurk, 2004). Es un invalidante trastorno mental que afecta a cerca del 1% de la población general, y su incidencia es mayor en hombres que en mujeres (Aleman et al, 2003). Los costes sociales y económicos combinados son muy elevados, situándola entre las diez primeras causas de discapacidad (Mueser and McGurk, 2004).
Aunque la fisiopatología subyacente permanece todavía desconocida, Kraepelin y Bleuler, quienes primero describieron “demencia precoz” y “Esquizofrenia”, creían que las anormalidades cerebrales estarían íntimamente ligadas a la etiología de la EZ (Shenton ME et al, 2001). Los hallazgos en la investigación en EZ confirman la presencia de anormalidades cerebrales estructurales y además sugieren la implicación de un gran número de regiones cerebrales, muchas de las cuales están funcionalmente conectadas (Kubicki M et al, 2005).
Con el descubrimiento de las modalidades de imagen computarizadas en la década de los 70, fue posible crear métodos cuantitativos para investigar si pacientes con diferentes trastornos psiquiátricos podían diferir en tejido cerebral y volumen de fluidos, como se revelo a través de la Resonancia Magnética (RM) y la Tomografía Computarizada (TC), así como en la densidad de neuroreceptores como se revela a través del SPECT y el PET (Zipursky RB et al, 2007).

Material y métodos

Esta revisión pretende ser una actualización en lo que a los últimos hallazgos obtenidos mediante diferentes técnicas de neuroimagen en EZ se refiere, enfatizando los resultados obtenidos de estudios replicados consistentemente, revisiones sistemáticas y meta-análisis de la literatura relevante. Para ello, la búsqueda bibliográfica se centró en las técnicas de neuroimagen más avanzadas: Imagen mediante Tensor de Difusión (DTI), PET y SPECT de perfusión, PET y SPECT de neurotransmisión, Resonancia Magnética funcional, Espectroscopia por Resonancia Magnética (ERM). Para la selección de los estudios publicados acerca de avances de neuroimagen en EZ, se realizó una completa búsqueda a través de las bases de datos Medline, ISI-Web Science, EMBASE. Las palabras clave utilizadas fueron: “neuroimaging”, “schizophrenia”, “psychosis”, “psychiatry”, ”functional”, “structural”, “neurochemical”. Tras una primera búsqueda se obtuvieron 2427 trabajos relacionados con el tema del artículo. Se realizó una selección de los artículos que hubiesen sido publicados entre el año 2000 y el 2007, en las publicaciones de mayor factor de impacto. La información obtenida se estructura en distintos apartados que facilitan la comprensión y organización de la literatura revisada.

Neuroimagen estructural

Los estudios de neuroimagen cerebral estructural mediante tomografía computarizada (TC) y, más recientemente, resonancia magnética (RM), han aportado una información relevante sobre las características morfológicas del cerebro (Crespo-Facorro et al, 2003). El interés en la investigación no surgió hasta 1976, cuando a través de la Tomografía computerizada (TC) se hallo el engrosamiento de los ventrículos laterales cerebrales (Johnstone et al, 1976). Posteriormente, en 1984, se llevo a cabo el primer estudio con Resonancia Magnética (RM) en EZ (Smith et al, 1984). Desde entonces, la RM ha estado presente en un gran numero de estudios, dando a conocer algunas de las evidencias de anormalidades cerebrales en EZ más convincentes (Shenton ME et al, 2001). En la actualidad la mayor parte de los estudios de imagen estructural en la EZ se realizan usando RM (Nordahl TE , 2007).
En los comienzos de la neuroimagen estructural en la esquizofrenia era habitual la búsqueda de regiones de interés (ROI), para la observación de alteraciones estructurales (Wright IC et al, 2000). Estas ROI se centraban en estructuras fácilmente identificables a expensas de otras áreas neocorticales donde la variabilidad intersujeto hacía más problemática su observación. Debido a estos problemas, se han ido desarrollando técnicas de análisis estructural morfométricas VBM (Wright IC et al, 1995) (voxel-based morphometry) que, mediante la segmentación (extracción de estructuras de interés que permite la visualización y análisis de las características funcionales y anatómicas de éstas), permiten realizar mediciones en voxeles (representación de un espacio tridimensional, bien a nivel estructural o bien a nivel funcional). La aplicación del método de cuantificación de Talairach consiste básicamente en ajustar la rejilla de Talairach, que divide el cerebro en 1056 celdas (o vóxeles), que teóricamente representan regiones anatómicamente homólogas. Fue concebido inicialmente para la localización de estructuras cerebrales en un espacio estereotáxico, y ha sido ampliamente utilizado en estudios neuroclínicos y de planificación quirúrgica (Gispert JD et al, 2003).

Imagen mediante Tensor de Difusión (DTI)

La DTI es una relativamente nueva modalidad de imagen que ya es ampliamente utilizada en investigación. Debido a su particular sensibilidad a la integridad de la sustancia blanca, se espera que la DTI permita nuevos avances en la fisiopatología de la EZ (Kanaan RA et al, 2005), especialmente en lo que respecta a los cambios en la conectividad cortico-cortical (McGuire and Frith, 1996). Permite cuantificar la difusión del agua en el tejido cerebral (Kubicki M et al, 2007). En el interior de la sustancia blanca cerebral, las moléculas de agua se difunden con mayor libertad a lo largo de los tractos mielinizados que a través de ellos (Moseley ME et al, 1990). Dicha dependencia direccional de la difusión es denominada “anisotropía”, y cualquier reducción en la anisotropía de la sustancia blanca indica una reducción en el grado del orden tisular (Shergill SS et al, 2007). Las propiedades de los tractos fibrosos de la sustancia blanca, incluyendo la densidad de las fibras, el diámetro de las fibras, el grosor de las vainas de mielina y la dirección de las fibras, todo afecta a la difusión de las moléculas de agua. Proporciona información acerca de la relación entre las anormalidades anatómicas y los síntomas clínicos observados en la enfermedad (Kubicki M et al, 2007).
Una disminución en la anisotropía, junto con un incremento en la difusión en el interior de los lóbulos prefrontal y temporal, además de anormalidades en los haces de fibras conectando estas regiones (incluyendo fascículo uncinado, haces del cíngulo, y el fascículo arcuato) son los hallazgos positivos más frecuentes en estudios en EZ (Kubicki M et al, 2007). Algunos estudios han descrito cambios en el cuerpo calloso (Foong et al, 2000) y anormalidades en la difusión de la cápsula interna (Buchsbaum et al, 1998). La disfunción del cuerpo calloso ha sido implicada en las alucinaciones auditivas (Rossell et al, 2001) Dos estudios han investigado las diferencias en los pedúnculos cerebelosos de pacientes con EZ, comparado con controles, siendo los resultados contradictorios. Uno de ellos no demostró diferencias (Wang et al, 2003) y el otro demostró disminución de la anisotropía en el centro de los pedúnculos cerebelosos (Okugawa et al, 2004)
La anisotropía de la sustancia blanca prefrontal ha sido correlacionada con síntomas negativos, agresividad e impulsividad (Hoptman et al, 2002; Wolkin et al. , 2003). La anisotropía de las conexiones fronto-temporales ha sido correlacionada con errores en las funciones ejecutivas (Kubicki et al, 2003).
La DTI es una técnica de investigación todavía relativamente inmadura, y los métodos de adquisición y análisis de imágenes están todavía en desarrollo. Algunas de las discrepancias en los hallazgos en los distintos estudios podría tener que ver con diferencias en la metodología (Kanaan RA et al, 2005). Una posible solución a este problema sería realizar estudios con muestras más grandes y homogéneas de pacientes, que compartiesen una fase común de la enfermedad así como su tratamiento (Kumra et al, 2004) o un perfil sintomatológico similar (Hubl et al, 2004).
Las investigaciones más recientes han utilizado, asociado a la DTI, la Tractografía, para investigar la continuidad de la orientación axonal entre voxels y por lo tanto poder inferir las vías de los tractos fibrosos en tres dimensiones (Price G et al, 2007). Hasta la fecha, tan solo se ha realizado un estudio con esta técnica en pacientes con EZ crónica (Kankan et al, 2006). Éste describe anomalías en el cuerpo calloso, demostrando la superioridad de este método para detectar anomalías sutiles en el conjunto de los tractos de sustancia blanca.

Neuroimagen funcional

El principal objetivo de cualquier técnica de neuroimagen funcional es el de proporcionar un claro mapa de las áreas de activación o de desactivación neuronal en el cerebro asociadas a una operación mental dada (Kindermann et al, 1997). Desde el año 1974, en el que Ingvar y Franzen analizaron las anormalidades en la distribución del flujo sanguíneo cerebral de esquizofrénicos, los trabajos de imagen funcional en esquizofrénicos se han sucedido, utilizando técnicas de imagen cada vez más avanzadas, que permiten obtener datos de la activación cerebral durante la realización de distintas tareas cognitivas. Las tareas que se realizaron evaluaron funciones ejecutivas como atención, abstracción y memoria de trabajo, procesamiento emocional, lenguaje, y alteraciones sensorio motoras, entre otras (Gur Re et al, 2007).  
En este trabajo se realiza una revisión de los hallazgos más importantes obtenidos en los estudios realizados mediante: SPECT (Single Photon Emisión Computed Tomography) y PET (Positron Emisión Tomography) de perfusión, Resonancia Magnetica funcional (RMf).

PET y SPECT de perfusión

Tanto el PET como el SPECT proporcionan información funcional, es decir actividad neuronal, a través del metabolismo en el caso del PET o de la perfusión cerebral regional en el caso del SPECT (Catafau AM, 2003).
Los primeros trabajos realizados mediante estas técnicas pusieron especial énfasis en la “hipofrontalidad” en EZ, hallazgo que con el tiempo ha sido refinado (Gur RE et al, 2007). Este patrón de hipofrontalidad se ha comprobado durante la realización de determinadas tareas cognitivas como Wisconsin Card Sort Test, Continuous Performance task, London towe, etcetera. Si bien se observo un patrón de actividad cerebral similar, había una importante heterogeneidad (Hill K, 2004).  
En cuanto al lóbulo temporal, una revisión llevada a cabo en el año 2000 hallo incremento de la actividad del lóbulo temporal en 13 estudios con SPECT y 6 estudios con PET (Zakzanis KK et al, 2000).  
Estas técnicas, también han sido utilizadas para identificar las áreas implicadas en las alucinaciones auditivas, siendo relacionadas con aumento de la actividad en el cortex auditivo primario y secundario, regiones de Broca y de Wernicke, estriado, complejo amígdala-hipocampo y cortex cingular anterior, si bien estos resultados no han sido replicados en todos los estudios (Liddle PF, 2000; Lennox et al, 2000; McGuire PK et al, 1993) 

Resonancia Magnetica Funcional

La RMf se está imponiendo como una técnica de gran interés en el estudio de la actividad cerebral por su escasa invasividad y su alta resolución temporoespacial (Parellada E et al, 2003). Se trata de una técnica que localiza las áreas del cerebro que se activan como respuesta a un estimulo o función cognitiva (Santa Marta C et al, 2003), ya que tiene la capacidad para obtener información sobre el nivel relativo de oxigenación del tejido, sin la utilización de un trazador radioactivo (Nordahl TE, 2007).
En una amplia revisión de neuroimagen funcional en EZ llevada a cabo por Kindermann en el año 1997, se analizaron los hallazgos más importantes obtenidos por distintos estudios. Entre ellos cabe destacar: una menor activación de las áreas corticales sensorio-motoras al realizar tareas motoras, menor activación de la circunvolución temporal superior en respuesta a los estímulos auditivos durante las alucinaciones auditivas, y una menor activación del cortex prefrontal durante tareas cognitivas complejas como la fluencia verbal y el lenguaje auditivo.  
Estudios más recientes, centran sus esfuerzos en hallar anomalías en distintas áreas cerebrales: algunas investigaciones han revelado conexiones anormales entre las áreas frontales y estructuras corticales y subcorticales (Foucher et al, 2005; Whalley et al, 2005), llegando incluso a postular que la relación dañada entre el cortex prefrontal dorsolateral derecho y otras áreas frontales, podría estar relacionada con falsas creencias, ideación delirante y percepción distorsionada del mundo externo (Salgado-Pineda P et al, 2007). Otros sugieren que la conectividad del cortex prefrontal dorsolateral con el área temporal podría subyacer a los déficit en la codificación de las palabras (Wolf HW et al, 2006). La amígdala, el cerebelo y el cortex insular han sido también estudiadas desde el punto de vista funcional. La amígdala en la EZ se caracteriza por una reducida activación ante estímulos emocionales y una mayor activación asociada a la sintomatología positiva (Aleman A et Kahn RS, 2005). En cuanto al cerebelo, los resultados de diversos estudios apuntan a una implicación en las funciones cognitivas, disgregación del pensamiento y memoria de trabajo verbal (Picard H et al, 2007). El cortex insular ha sido relacionado con una mayor activación durante las alucinaciones auditivas (Nagai M et al, 2007). Todas estas investigaciones reconocen la posible influencia de las medicaciones antipsicoticas en los resultados obtenidos, planteando la necesidad de estudios más exhaustivos que tengan en cuenta este posible sesgo.  
En la actualidad, algunos autores reivindican una mayor utilidad para la RMf, tanto en la clínica como en la terapéutico, dado el enorme potencial de esta técnica (Sorensen AG, 2006).

Neuroimagen química o de transmisión

El termino “Imagen cerebral neuroquímica”, no es estándar en el campo de la Neuroimagen, y únicamente puede ser definido vagamente por los criterios de inclusión y exclusión (Soares JC et Innis RB, 1999). En esta revisión hemos incluido bajo esta denominación las siguientes técnicas: Espectroscopia por Resonancia Magnética (ERM), PET y SPECT. Éstas se encargan de medir objetivos neuroquímicos en el cerebro (densidad de receptores, concentración de neurotransmisores, metabolitos, etc. )

Espectroscopia por Resonancia Magnetica (ERM)

La ERM es un procedimiento no invasivo y no radioactivo que permite la cuantificación de diversos metabolitos en regiones específicas del cerebro humano (Waddington JL et al, 1990) Desde 1991 ha sido utilizada para identificar los cambios en el cerebro de pacientes esquizofrénicos (Pettegrew JW et al 1991). El Fósforo y el Hidrógeno son los átomos más utilizados en ERM (Sanches RF et al, 2004). Mientras que la espectroscopia de Fósforo permite estudiar el metabolismo de la célula y el neurodesarrollo, la del Hidrógeno da información acerca de los niveles de neurotransmisión y la integridad celular (Martin et al, 2001). La ERM de Hidrógeno permite medir determinadas sustancias químicas metabolicamente importantes. El metabolito visible mediante ERM más abundante en el cerebro humano es N-acetilaspartato (NAA), que esta presente casi exclusivamente en el sistema nervioso, y que es, hipotéticamente, un marcador de las neuronas viables (Birken and Oldenford, 1989). Por lo tanto pude ser considerado un marcador de densidad neuronal por volumen de tejido cerebral (Molina V et al, 2005).  
De acuerdo con una amplio meta-análisis llevado a cabo por Steen y colaboradores en el 2005, los únicos tejidos en los que se han obtenido hallazgos de reducción de NAA reproducibles y robustos son: el lóbulo frontal, incluyendo sustancia gris y blanca cortical, y el hipocampo. La evidencia de reducción de NAA es menor en tejidos de los ganglios basales, en los lóbulos cerebrales distintos del frontal y en estructuras medias cerebrales. Esta reducción de NAA podría ser un reflejo de la pérdida de volumen debido a cambios metabólicos o a un menor número de conexiones sinápticas (Malhi GS et al, 2002).
Existen investigaciones recientes que ponen de manifiesto que el tratamiento con medicación antipsicótica puede tener efecto sobre los niveles de NAA de los cerebros de esquizofrénicos (Fannon et al, 2003; Bertolino et al, 2001). Los pacientes tratados con antipsicóticos atípicos tienen niveles más elevados de NAA en hipocampo que los de pacientes tratados con haloperidol (Fannon et al, 2003). Los pacientes que fueron tratados más tiempo con antipsicóticos, tenían mayores niveles de NAA en el cingulado anterior, sugiriendo que los antipsicóticos atípicos podían revertir la disminución observada en esquizofrénicos crónicos (Braus et al, 2001).
La ERM de Fósforo es de gran utilidad para investigar la disfunción de la membrana celular neuronal (Malhi GS et al, 2002). Los hallazgos mediante esta técnica sugieren alteraciones a nivel de la membrana, produciéndose una menor regeneración de membrana en la EZ temprana y tardía (Gur RE et al, 2004).

PET y SPECT de neurotransmisión

Las técnicas de Neuroimagen mediante PET y SPECT, proporcionan una importante vía para examinar la neuroquimica in vivo (Gur RE et al, 2004), y consecuentemente la biología de la EZ. Se espera que los avances en el conocimiento de la neurobiología de la EZ conduzcan a mejorías en el tratamiento y a avances clínicos. También nos ayudan a saber como el tratamiento afecta a la enfermedad, a través del mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos (Zipursky RB et al, 2007).
La receptores de dopamina (DA) D2 son de un interés esencial en la fisiopatología de la EZ. En la revisión llevada a cabo por Zipursky en el año 2007, los estudios revisados sugerían que los pacientes con EZ tenían mayores niveles de dopamina intrasináptica, que eran más sensibles a las propiedades depleccionadoras de las drogas como la anfetamina, y que mayores niveles de dopamina eran asociados a con síntomas psicoticos más severos y con una mejoría mayor de los síntomas positivos al administrar medicaciones que bloquean la dopamina. Un meta-análisis de estudios con PET cuantificando la densidad de receptores DA D2 estriatales en pacientes esquizofrénicos con o sin tratamiento, mostraba una significativa mayor variabilidad de la densidad de receptores DA D2, con posible elevación, comparado con sujetos controles sanos (Laruelle M, 1998). Además, en el año 2004, Parellada y cols, demostraron la ausencia de diferencias entre sexos, en la unión a los receptores DA D2, lo que contradecía las investigaciones previas que hablaban de asimetría estriatal izquierda en pacientes esquizofrénicos masculinos.  
En conjunto, se puede extraer de los estudios, que los pacientes que sufren psicosis o con gran riesgo de padecerla, tienen hipersensibilidad del sistema de la DA que podría ser especialmente vulnerable al efecto de depleccionador de DA de las drogas ilícitas (cocaina, anfetamina, cannabis) y del estrés (Zipursky RB et al, 2007).
Los estudios de neuroreceptores más recientes relacionan la función de la DA con los procesos cognitivos en EZ (Gur RE et al, 2004). La transmisión DA cortical vía receptores D1 podría tener importancia en la memoria de trabajo dañada y en la sintomatología negativa (Abi-Dargham A, 2004), mientras que la actividad estriatal DA, vía receptores D2, podría modular la organización temporal, rendimiento motor y la inhibición conductual (Cropley VL et al, 2006).
Otro importante hallazgo in vivo es la disfunción de los receptores DA D1 en el cortex prefrontal de pacientes con EZ (Abi-Dargham A et al, 2002; Okubo et al, 1997). La concentración de los receptores DA D2 en el cortex cingulado anterior y subregiones talámicas están en menor número en los cerebros de esquizofrénicos según una investigación llevada a cabo por Takahashi en el año 2006.
En cuanto al tratamiento con antipsicóticos, es sabido que los efectos adversos extrapiramidales de los antipsicóticos típicos resultan del elevado bloqueo de los receptores DA D2 estriatales, mientras que los antipsicóticos atípicos producen el beneficio terapéutico a través de niveles de ocupación modesta y transitoria de los receptores D2 estriatales (Gur RE et al, 2004). Es necesario profundizar más para determinar que niveles de ocupación de los receptores DA se requieren y cuanto tiempo es necesario que estén ocupados, porqué algunos pacientes no responden a la medicación a pesar de una importante ocupación D2, así como otro tipo de sintomatología podría estar relacionada con la unión de los fármacos a receptores dopaminérgicos o no dopaminérgicos (serotonina, GABA, glutamato).

Conclusiones

La introducción y el uso de técnicas de neuroimagen han proporcionado poderosas herramientas para el estudio de la neurobiología de los trastornos psiquiátricos, especialmente en el de la EZ. Los estudios han confirmado los deficits cognitivos, alteraciones estructurales, la hipótesis dopaminergicas, alteraciones en la sustancia blanca, entre otros muchos hallazgos. Sin embargo, todavía quedan muchas dudas y discrepancias por resolver en cuanto a los hallazgos de neuroimagen en EZ.
En general, la mayor parte de estudios coinciden en afirmar que las futuras investigaciones deberían incluir muestras más amplias y homogéneas de pacientes que compartiesen una fase común de la enfermedad, muestras de pacientes con primeros episodios psicóticos a las que se les siguiera longitudinalmente, además de incluir muestras de familiares de pacientes con EZ. Las diferencias metodológicas que existen entre los distintos estudios podrían resolverse creando grupos de investigación que se estandarizasen en la adquisición, procesamiento y análisis de los datos. También podría ayudarnos a conocer mejor la EZ la realización de investigaciones que utilizasen técnicas, tanto de neuroimagen funcional como estructural, así como profundizar más en los estudios multidisciplinares, que incluyen información de los pacientes con EZ, obtenida a través de la neuroimagen y de la genética.
En un futuro, estos avances quizás permitan la reconstrucción de los actuales diagnósticos en nuevas entidades basadas en el genotipo-fenotipo y colaborar en el desarrollo de nuevos fármacos y en la introducción de intervenciones preventivas.

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