Deterioro cognitivo leve, ¿Una entidad necesaria?

Deterioro cognitivo leve, ¿Una entidad necesaria?

(Mild cognitive impairment, ¿a necessary entity?)

Manuel Martín Carrasco*; José de Blas Soto**.

* Clínica Psiquiátrica Padre Menni. Pamplona

** Centro Hospitalario Benito Menni (Elizondo)

PALABRAS CLAVE: demencia, deterioro Cognitivo Ligero, enfermedad de Alzheimer.

(KEYWORDS: Dementia, Mild Cognitive Impairment, Alzheimer's disease. )

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[6/2/2004]


Resumen

Los avances realizados en los últimos años en el estudio de las demencias han permitido establecer la presencia de fases preclínicas en las formas más frecuentes, como la enfermedad de Alzheimer o la demencia vascular. Asimismo, se ha avanzado en la caracterización de fases prodrómicas, aquellas en la que ya existen manifestaciones clínicas, pero no de la intensidad suficiente como para recibir un diagnóstico de demencia según los criterios empleados habitualmente.

El término deterioro Cognitivo Ligero es el más utilizado recientemente para definir una fase intermedia entre el envejecimiento normal y la demencia, aquella en la que el sujeto presenta un déficit cognitivo apreciable, pero que no interfiere con su funcionalidad. Dada la heterogeneidad de las enfermedades que pueden dar lugar a una demencia, necesariamente debe corresponder también a un concepto heterogéneo, tanto clínica como etiológicamente.

En el momento actual, la utilidad del concepto de DCL deriva fundamentalmente de su capacidad de identificar poblaciones de riesgo, sobre las que pueda efectuarse una prevención secundaria, previa al diagnóstico de demencia, aunque dado el carácter heterogéneo de la entidad, las medidas a emplear pueden pecar también de ser poco específicas. Otro aspecto relevante es el impulso que se ha dado al estudio de las fases iniciales de las demencias, especialmente de la enfermedad de Alzheimer, y al diagnóstico precoz de la enfermedad. Es de esperar que con el descubrimiento de un marcador biológico fiable de la EA en todas sus fases, la noción de DCL pase a tener un interés más relativo, abriendo paso a un verdadero tratamiento preventivo de la enfermedad.  

Introducción

La zona limítrofe entre los cambios cognitivos que ocurren en sujetos sanos con el envejecimiento y la demencia incipiente ha sido objeto de interés clínico desde hace varias décadas, con el propósito de mejorar el diagnóstico precoz del síndrome demencial(1). En general, el debate se ha centrado en torno a dos puntos fundamentales: a) qué cambios cognitivos pueden ser considerados como parte del envejecimiento normal, y b) si el envejecimiento cerebral y las demencias degenerativas constituyen o no procesos diferentes. Ninguna de las dos cuestiones ha sido resuelta totalmente, pero en los últimos años el interés en ellas ha crecido enormemente, como resultado del descubrimiento de que la enfermedad de Alzheimer (EA), la forma más común de demencia, tiene un largo periodo preclínico, y, por lo tanto, existe la posibilidad de intervenir y detener o revertir el proceso antes de la aparición de los síntomas(2; 3).

El inmenso interés despertado por la zona limítrofe entre el envejecimiento y la EA condujo a la definición de una serie de estados intermedios, caracterizados por la aparición de cambios cognitivos, pero sin llegar a constituir una demencia establecida con los criterios comúnmente utilizados (tabla 1).  

Tabla 1
 

Cada uno de los términos implica la presencia de un déficit cognitivo ligero pero apreciable, pero conceptualmente difieren en cuanto a la intensidad y extensión del déficit, y al tipo de relación con el envejecimiento normal o con el síndrome demencial. En general, pueden agruparse en tres grandes grupos: a) entidades que describen formas acusadas del deterioro cognitivo que normalmente se asocia con la edad; b) entidades que se diferencian del declive cognitivo asociado a la edad, pero sin cumplir criterios de demencia, y c) entidades que suponen una forma precoz de demencia.

Entre todos ellos, el concepto de "Deterioro Cognitivo Ligero2" (DCL) (Mild Cognitive Impairment) es el que ha terminado imponiéndose, al menos por el momento, en gran parte gracias al trabajo realizado en el Mayo Clinic Alzheimer Disease Research Center, a la hora de caracterizar la entidad tanto desde el punto de vista clínico como desde las técnicas de neuroimagen(15; 23).

Asimismo, organismos prestigiosos como la Academia Americana de Neurología3 ha recomendado su uso para clasificar a los sujetos en riesgo de desarrollar demencia(24). Sin embargo, el debate está lejos de darse por zanjado, y como iremos viendo a lo largo de esta revisión, podemos considerar el DCL como un concepto útil en el momento actual, pero condenado a desaparecer cuando el avance en el conocimiento de las enfermedades demenciantes permita disponer de marcadores de estado más fiables.

En el presente trabajo nos centraremos en los correlatos cognitivos del envejecimiento normal, los estados de transición - especialmente el DCL - y las fases iniciales de demencia, especialmente de la asociada a la enfermedad de Alzheimer, destacando los estudios con carácter longitudinal, aquellos que en nuestra opinión más luz pueden arrojar sobre este fascinante problema clínico y conceptual.

 

Función cognitiva y envejecimiento

A pesar de constituir un tema de atención constante para numerosos grupos de trabajo durante décadas, todavía no existe una comprensión clara de la relación entre edad y funcionamiento cognitivo (figura 1). En general, se admite que el envejecimiento se asocia la presencia de un déficit de algunas formas de memoria (ej. recuerdo reciente de listas de palabras o textos) y de otras capacidades cognitivas(25).

Esta evidencia se obtiene principalmente de estudios transversales, que comparan muestras de sujetos ancianos con otras de personas más jóvenes. La edad supone una disminución de la memoria episódica - verbal y no verbal -, denominación, capacidad visoespacial, y, especialmente, de la rapidez del rendimiento psicomotor.

Figura 1

Sin embargo, los déficits son de pequeña magnitud, y no dan lugar a una disminución de la capacidad funcional(26).

No obstante, hay que recordar que los estudios transversales pueden tener diferentes sesgos, que limitan el valor de estos hallazgos. Destaca sobre todo el denominado "efecto cohorte", que haría atribuir a la edad lo que en realidad son diferencias generacionales en experiencias educacionales, exposición ambiental, o estilos de vida. Otra fuente potencial de error en los estudios transversales sobre envejecimiento es la inclusión en los mismos de sujetos que se encuentran en un estado de demencia incipiente no diagnosticada.

Por el contrario, los estudios longitudinales o prospectivos, que siguen a la muestra de estudio a lo largo del paso de los años, no están sujetos a este tipo de sesgos, y reflejan de manera consistente una menor repercusión de la edad en el funcionamiento cognitivo de los sujetos, aunque no existen diferencias cualitativas importantes en el perfil de declive asociado al envejecimiento. Aunque este tipo de estudios también tiene sus fuentes posibles de error4, permiten excluir del análisis a los sujetos que en la evolución desarrollan demencia, aportando por lo tanto datos sobre población no aquejada de deterioro cognitivo para cada grupo de edad, lo que resulta imprescindible para luego establecer comparaciones y detectar las sutiles anomalías que indican el comienzo de una demencia(27).

De manera sorprendente, cuando se analizan muestras de sujetos ancianos de forma longitudinal empleando criterios estrictos para excluir a sujetos con deterioro, el rendimiento en las pruebas psicométricas se mantiene muy estable con el paso de los años. Un estudio reciente(28) sobre ancianos sin demencia incluía una muestra de 33 sujetos de edades entre 65-74 años y otra de 20 individuos con edades comprendidas entre los 84-93 años. Las dos muestras fueron valoradas anualmente con distintas pruebas neuropsicológicas a lo largo de 4 años. En la valoración inicial existían diferencias significativas entre ambas muestras en cuanto a la memoria inmediata y las pruebas de capacidad visomotora. Sin embargo, no se apreciaron diferencias entre las dos muestras a lo largo del periodo de cuatro años en la tasa de cambio de ninguna de las pruebas neuropsicológicas incluidas.

Dentro de cada grupo de edad, los cambios fueron mínimos para la mayoría de las pruebas a lo largo de los cuatro años, aunque se pudo apreciar cierto efecto de aprendizaje y en algunas pruebas se apreció una disminución mínima de rendimiento. Otro estudio(29) examinaba los cambios más precoces asociados con el desarrollo de demencia, junto con los cambios cognitivos asociados con el envejecimiento normal. La muestra de estudio consistía en 82 sujetos (edad media al inicio = 72 años) con una CDR (Clinical Dementia Rating Scale(21) basal de 0, que fueron evaluados clínica y neuropsicológicamente a lo largo de 15 años. Al finalizar el estudio, el 40% de los participantes tenía una CDR>0 (deterioro cognitivo), de los que el 59% presentaba una demencia en fase inicial. De los 55 individuos sin demencia, 48 no presentaron no presentaron declive en el funcionamiento cognitivo, medido por una puntuación factorial factorizada que representaba el rendimiento cognitivo global.

Estos resultados, replicados en otros trabajos(30; 31), sugieren que los individuos ancianos sanos mantienen un rendimiento cognitivo estable en la evaluación longitudinal, y que, por lo tanto, la aparición de un deterioro, aunque de carácter mínimo, representa habitualmente el comienzo de una demencia.

 

Por lo que respecta a los correlatos histopatológicos del envejecimiento normal, actualmente persiste la controversia acerca de si los hallazgos básicos de la enfermedad de Alzheimer - los ovillos neurofibrilares (ONF) y las placas seniles (PS) son específicos de la enfermedad o pueden aparecer también en el cerebro de ancianos sanos. El punto de vista más comúnmente aceptado es que las diferencias histopatológicas entre el envejecimiento normal y la enfermedad de Alzheimer son más cuantitativas que cualitativas, ya que existen diferentes estudios que muestran la presencia de ONFs y PSs en cerebros de ancianos no demenciados. El origen de esta teoría se remonta al clásico trabajo de Tomlinson et al(32)5, y ha sido consagrado posteriormente en los sucesivos criterios de diagnóstico anatomopatológico de la EA(33; 34), aunque ya en el último de ellos(35) - el más empleado actualmente -, se admite la posibilidad de que cualquier cambio puede ser considerado patológico, aunque no se encuentre una correlación clínica precisa.

De hecho, existe una creciente corriente de opinión que cuestiona la teoría oficial, argumentando que ésta se ha elaborado sobre trabajos en los que los sujetos supuestamente "no demenciados" en realidad no estaban bien estudiados desde el punto de vista clínico, por lo que muchos de ellos podría tratarse realmente de casos de demencia incipiente no diagnosticados. En consonancia con esta opinión, distintos trabajos han destacado que los cerebros de ancianos libres de deterioro significativo no cumplían criterios para ser diagnosticados de EA desde el punto de vista anatomopatológico, y que es necesaria la presencia apreciable de ONFs, y/o PSs(36; 37), así como de pérdida neuronal significativa para que aparezcan los síntomas de demencia(38; 39). La tabla 2 refleja una hipotética secuencia clinicopatológica en el envejecimiento y la EA, de acuerdo con éste último punto de vista(40).

 

Tabla 2

Los cuadros de deterioro cognitivo menor

Como ya se ha comentado anteriormente, el problema de la transición entre el síndrome demencial y el envejecimiento se ha planteado numerosas veces en las últimas décadas. Quizás la primera vez fue en 1962, cuando se presentaron los términos "Olvido de la Vejez" - benigno y maligno - (9), con los que se designaban sendos estados de disfunción de la memoria en ancianos. El primero de ellos – "Olvido benigno de la Vejez" (OBV) – ha tenido más fortuna, y se ha empleado intermitentemente desde entonces. Se refiere a personas cuyo funcionamiento mnésico es menor en la edad avanzada, pero que no tienen otras dificultades. Se trataría de una disminución funcional benigna que no se agrava y no progresa hacia la demencia, aunque diferente a la pérdida de memoria que ocurre con la edad. Sin embargo, la escasa definición operativa del concepto ha hecho inviable su aplicación práctica.

Posteriormente, en 1986, un grupo de trabajo del NIMH estadounidense introdujo el término de "Deterioro de la memoria asociado al envejecimiento" (DMAE), para designar una alteración de la memoria que, medida por test psicométricos, se apartaría más de una desviación típica de lo esperable en adultos jóvenes sanos(4). Por lo tanto, se trata de medir deterioro de memoria, sin determinar a priori si ocurre en individuos sanos o no. El trastorno aparecería en personas de más de 50 años con alteraciones preferentemente de la memoria a corto plazo y ausencia de otro tipo de deterioro cognitivo y de enfermedades neurológicas, psiquiátricas o sistémicas que lo produzcan.

La introducción de este concepto generó una cantidad notable de estudios, y supuso un avance considerable en el área. La crítica principal a este concepto ha sido a su amplitud, ya que según las pruebas neuropsicológicas que se empleen para aplicarlo, podría llegar a comprender a la mayoría de la población de edad superior a 65 años sana. Por ejemplo, se ha demostrado que empleando una prueba de memoria exigente, como el Auditory Verbal Learning Test, más del 90% de los ancianos normales quedarían englobados dentro de esta categoría(41). En un intento de superar este problema, años más tarde, en 1989, otros autores propusieron añadir al DMAE dos nuevas categorías(6). Una de ellas, el "Deterioro de la memoria consistente con la edad" (DMCE), para los sujetos cuyo rendimiento se encuentra en, el 75% o más de las pruebas de memoria administradas, dentro de una desviación típica con respecto al grupo de su misma edad, y el "Olvido de la Edad Avanzada" (OV), aplicable a las personas con un rendimiento entre una y dos desviaciones típicas por debajo de su grupo etario, al menos en el 50 % de las pruebas. Este sistema no ha sido estudiado con posterioridad, y no existen estudios epidemiológicos que confirmen su valor predictivo(42).

Posteriormente se realizaron otros intentos de superar las limitaciones apreciadas en el DMAE. En 1994, la Asociación Internacional de Psicogeriatría (IPA) y la OMS apoyaron un grupo de trabajo que elaboró el concepto de "Declive cognitivo asociado al envejecimiento" (DCAE)(1). Este presenta varias diferencias con el DMAE. En primer lugar se elimina el criterio de edad límite a partir de la cual puede realizarse el diagnóstico. El inicio del declinar cognitivo ha de ser gradual y estar presente durante al menos 6 meses, criterio introducido con el fin de eliminar las formas reversibles.

Se puede afectar cualquiera de las siguientes funciones: memoria y aprendizaje, atención y concentración, pensamiento, lenguaje y funciones visoespaciales, con un déficit de rendimiento superior en una desviación típica al de los controles pareados en edad, sexo, raza y nivel educativo. Estos déficits no deben ser lo bastante intensos como para que se cumplan los criterios de demencia, ni deben ser la consecuencia de ninguna enfermedad médica o psiquiátrica presente o pasada, ni estar asociada al consumo de sustancias(43). La prevalencia del DCAE ha sido estudiada en dos estudios epidemiológicos en población general, arrojando una tasa del 21% en sujetos de 60 o más años(44), y del 27% en población de edad igual o superior a 65 años(45). Asimismo, este último trabajo informó de una tasa de conversión en demencia del DCAE del 29% a los tres años.

También hay que mencionar las categorías introducidas en los sistemas de clasificación más empleados en psiquiatría, la CIE-10 y el DSM-IV-TR. En la CIE-10(18), se incluyó la categoría "Trastorno cognoscitivo leve" (F06. 70) con un carácter provisional, ya que se señala expresamente que "los límites de esta categoría están sin establecer definitivamente". La característica principal consiste en una disminución del rendimiento cognitivo, que puede incluir deterioro de la memoria y dificultades de aprendizaje o de concentración, detectables en las pruebas objetivas, en ausencia de diagnostico de demencia u otros diagnósticos psiquiátricos.

A diferencia de otras entidades descritas anteriormente, se admite la presencia de trastornos somáticos, cerebrales o sistémicos como causas de la misma. Se ha informado de una prevalencia del 4% en sujetos de edad igual o superior a 70 años(46), aunque en el mismo estudio se mencionaba la escasa correlación interna entre los distintos descriptores de la entidad y la probable ausencia de un síndrome subyacente. En la misma muestra de estudio pasados 3, 6 años, el 12% de los individuos clasificados como "Trastorno Cognoscitivo Leve" había desarrollado una demencia, pero no se encontraban diferencias relevantes en la tasa de conversión en la población de referencia, por lo que los autores concluyen que esta categoría no puede considerarse como un antecedente específico de demencia, y la relacionan más en su definición actual con trastornos ansiosos, depresivos y neuroticismo(47).

En el DSM-IV(19) se incluyó como un código Z - "problemas adicionales que pueden ser objeto de atención clínica" - la categoría "Deterioro Cognoscitivo relacionado con la edad" (R41. 8/780. 9). Se indica su empleo cuando se evidencia un deterioro de la actividad cognoscitiva, demostrado objetivamente, a consecuencia de la edad y que está dentro de los límites normales de esa edad. Los individuos con este déficit pueden tener problemas para recordar nombres o citas y experimentar dificultades para solucionar problemas complejos. No debe emplearse sin haber descartado que el deterioro cognoscitivo no es atribuible a un trastorno mental específico o a una enfermedad neurológica. No se explicitan los requerimientos psicométricos, lo que contribuye a la falta de operatividad de la categoría. Se ha descrito una prevalencia del 8% en población de edad igual o superior al 65 años(48), y una tasa de conversión de demencia del 28% a los dos años de seguimiento(49). El DSM-IV-TR(7), ha mantenido esta categoría, y ha añadido la de "Trastorno neurocognoscitivo leve", con características similares al "Trastorno cognoscitivo leve" de la CIE-10, dentro del Apéndice B (Criterios y ejes propuestos para estudios posteriores).

Finalmente, una categoría que aparece con frecuencia en los trabajos de investigación epidemiológica en este área es "Deterioro Cognitivo, No Demencia" (DCND), que reúne todos los casos de deterioro cognitivo que no satisfacen la categoría de demencia, incluyendo casos producidos por enfermedades médicas o trastornos psiquiátricos(50; 51). Generalmente se emplea como un concepto general, del que luego se extraen los casos de "Deterioro cognitivo ligero" u otras categorías más específicas.

La fase preclínica de las escalas de estadiaje del síndrome demencial

Existen varios instrumentos psicométricos desarrollados con la finalidad de establecer los diferentes estadios que suelen aparecer en la evolución de las demencias más comunes, desde la fase preclínica hasta las fases más avanzadas o terminales. La tabla 3 recoge los instrumentos más frecuentemente utilizados, junto con la denominación de la fase preclínica en cada uno de ellos.

Tabla 3


Deterioro cognitivo ligero

· Concepto

En los últimos años, la denominación "Deterioro Cognitivo Ligero" ha ido ganando adeptos, hasta convertirse en el más empleado en la actualidad. Sin embargo, como puso de manifiesto la Conferencia "Current Concepts in Mild Cognitive Impairment", celebrada en Chicago en 1999, el término ha sido empleado de manera distinta por los distintos grupos de estudio implicados en diferentes países, lo que justifica los resultados dispares en cuanto a prevalencia, tasa de conversión a demencia y características clínicas reflejados en las publicaciones científicas(59; 60).

El concepto de DCL más en boga en el momento actual corresponde al empleado por el grupo de la Clínica Mayo(15), e incluye a pacientes con las siguientes características: a) queja de pérdida de memoria, preferiblemente corroborada por un informador; b) actividades de la vida diaria esencialmente preservadas; c) función cognitiva general intacta; d) trastorno de memoria objetivado superior al normal para su edad y educación (1-2 desviaciones típicas), y e) no demencia.

Este grupo de sujetos puede diferenciarse tanto de la población normal como de la demencia incipiente, ya que, aunque su tasa de evolución hacia demencia es superior a la de la población normal (10-15% anual vs. 1-2% anual), se encuentran en él incluidos individuos que no desarrollan un síndrome demencial. Se trata de un concepto clínico, al que se adscriben los sujetos tras ser valorados por un equipo multidisciplinar, compuesto entro otros por psiquiatras, neuropsicólogos y neurólogos, formulado desde una perspectiva preventiva, ya que se trata sobre todo de identificar sujetos con riesgo alto de desarrollar demencia. Por ello, en la metodología de trabajo seguida por este grupo, la muestra de estudio se obtiene a través de una búsqueda activa, especialmente en los registros de médicos de familia.

Una crítica a este concepto de DCL es que proviene de trabajos realizados sobre una muestra obtenida en un ambiente clínico altamente especializado, y que no ha podido demostrar su utilidad en estudios realizados en población general(45). Por otra parte, también se ha puesto en duda la validez misma del constructo por parte del grupo de la Universidad de Washington, siguiendo la hipótesis de que la vejez saludable no se acompaña de un deterioro cognitivo ni funcional significativo, por lo que cualquier deterioro constituiría un marcador de enfermedad(27).

La Conferencia de Chicago antes mencionada, dada la heterogeneidad del concepto de DCL plasmada en la misma, recomendó su clasificación en tres subtipos(59): DCL amnésico, DCL con afectación múltiple, y DCL con afectación única no de memoria. Por otra parte, la heterogeneidad también se manifiesta en que a cada uno de los subtipos clínicos puede estar debido a diferentes etiologías, que se ponen en evidencia en la evolución a demencia (Tabla 4). La forma amnésica de DCL es la más frecuente, y a ella se refieren la mayor parte de los trabajos en el área, entre ellos los del grupo de la Clínica Mayo. Se caracteriza por la existencia de un déficit aislado - en términos absolutos o relativos - de memoria. Cuando existe una enfermedad demenciante subyacente, la mayoría de las veces se trata de una enfermedad de Alzheimer.

 
Tabla 4


El DCL con afectación múltiple se caracteriza por un deterioro en varias áreas de funcionamiento cognitivo, sin alcanzar la intensidad suficiente como para realizar un diagnóstico de demencia. Por ejemplo, la persona afectada puede presentar una afectación ligera de la memoria, el lenguaje o las funciones ejecutivas. La diferencia con el DCL amnésico no solo estriba en que en este ésta afectada únicamente la memoria, sino en que no existe una desproporción en la intensidad del déficit en las distintas áreas afectadas. El nivel de deterioro se sitúa habitualmente entre 0, 5-1 desviaciones típicas, aunque, como ya se ha comentado anteriormente, se trata de un juicio clínico, y no psicométrico. Las personas incluidas en esta categoría pueden evolucionar a enfermedad de Alzheimer, o demencia vascular. También es posible que algunos casos puedan englobarse dentro del envejecimiento normal, si no progresan a demencia, situándose por lo tanto en una posición muy cercana al "Declive cognitivo asociado al envejecimiento"(1).

Una tercera variedad de DCL incluiría a los casos de deterioro ligero que afectan a un área cognitiva distinta a la memoria, por ejemplo, las funciones ejecutivas, las capacidades visoespaciales o el lenguaje. Cada uno de ellos podría corresponder a la fase prodrómica de un tipo de demencia, aunque esta hipótesis debe ser comprobada. Por ejemplo, en el caso de las alteraciones de las funciones ejecutivas, podría tratarse de demencia frontotemporal, en el caso de alteraciones visoperceptivas de demencia con cuerpos de lewy, y en el de alteraciones del lenguaje, de afasia progresiva primaria. O bien podría tratarse de una lesión que afecte a la región correspondiente, y que evolucione más tarde a una demencia vascular(61).

 

· Epidemiología

Dada la heterogeneidad y las imprecisiones que todavía rodean al concepto de DCL, no es de extrañar que las cifras sobre prevalencia, incidencia y tasa de conversión a demencia varíen ampliamente según los diferentes trabajos, dependiendo sobre todo del criterio de diagnóstico empleado, así como de la composición de la muestra de estudio, periodos de seguimiento o medidas neuropsicológicas empleados(62).

Los resultados del Canadian Study of Health and Aging, un estudio sobre población general con una muestra de 2050 sujetos de edad igual o superior a 65 años, encontró una prevalencia de "Deterioro Cognitivo, No Demencia" del 16, 8%, mientras que la tasa combinada de todos los tipos de demencia era del 8%(63). La prevalencia de "Pérdida de memoria Circunscrita", la forma de DCND más frecuente en este estudio, y que se corresponde aproximadamente con los criterios de DCL amnésico de la Clínica Mayo, fue del 5, 3%. En el Italian Longitudinal Study on Aging, la prevalencia de DCND fue del 10, 7%, mientras que la de demencia era del 5, 5%. Un estudio comunitario sobre 833 sujetos encontró una prevalencia de DCL amnésico y de DCAE del 3, 2% y 19, 3%, respectivamente(45). Otro estudio comunitario, realizado en Dinamarca sobre una muestra de 3346 individuos de edad igual o superior a 65 años, encontró una prevalencia del 2, 8%, sobre una tasa global de demencia del 7, 1%, empleando el criterio de "Demencia Cuestionable" (CDR=0, 5)(64).

Actualmente no existe un criterio uniforme acerca de si la edad, la educación o el sexo afectan a la prevalencia de DCL. Por ejemplo, se ha informado de un aumento de la prevalencia tras los 65 años, aunque existen también datos sobre un estancamiento en el aumento de las cifras de prevalencia tras los 85 años(48; 51). Por lo general, se ha encontrado una prevalencia mayor en individuos con nivel educativo bajo, aunque no existe unanimidad al respecto(42), y no suelen hallarse diferencias entre los sexos(51; 65).

Los estudios de incidencia son muy escasos; se ha informado de una incidencia de 12-15(64; 66) casos por 1000 en población de edad igual o superior a 65 años, utilizando la categoría de "Demencia Cuestionable". En población de edad igual o superior a 75 años se ha informado de una incidencia de 54/1000(56). El número de trabajos es insuficiente para extraer conclusiones acerca de la importancia del sexo, la edad o el nivel educativo en la incidencia del DCL.

· Evaluación

A pesar del acuerdo entre clínicos e investigadores acerca de la necesidad de mejorar el reconocimiento precoz del deterioro cognitivo, no existe unanimidad a la hora de recomendar las pruebas neuropsicológicas que deberían emplearse para ello(24). No obstante, existe una actividad investigadora creciente en torno a este tema. En general, las pruebas de memoria episódica, lenguaje (capacidad nominativa y fluencia verbal) y funciones ejecutivas son los mejores predictores de conversión entre DCL y EA, junto con el estudio longitudinal de cada caso comprobando la existencia de un déficit progresivo(67; 68). Sin embargo, dado que no existe un patrón típico de déficit cognitivo de la EA en la fase prodrómica del síndrome demencial, las probabilidades de confusión con otras causas de deterioro cognitivo son altas. En el momento actual, la mayoría de las pruebas diagnósticas muestran una buena sensibilidad y especificidad en las fases moderadas de la enfermedad, pero no en las fases iniciales.

Snowdon et al. (69) han demostrado que la baja capacidad lingüística, medida incluso en épocas tempranas de la vida, puede ser un factor predictivo de deterioro cognitivo y EA en edades avanzadas. Estos autores evaluaron dos parámetros de capacidad lingüística (densidad ideatoria y complejidad gramatical) en los textos autobiográficos de religiosas escritos cuando contaban aproximadamente con 22 años de edad. Las mismas personas fueron valoradas cognitivamente 58 años más tarde, y a su muerte se procedió al estudio neuropatológico. Se encontró una asociación entre la presencia de baja capacidad ideatoria y complejidad gramatical en la juventud y una puntuación baja en las pruebas cognitivas en la vejez. Además, el estudio histopatológico realizado en las 14 religiosas fallecidas confirmó la presencia de EA en todas las que presentaban baja densidad ideatoria en su juventud, así como la no presencia en ningún caso de las que tenían alta densidad ideatoria.

También existen numerosos datos sobre el deterioro selectivo de la memoria episódica, especialmente de tipo verbal, como factor predictivo del desarrollo de EA, basados en trabajos realizados sobre portadores asintomáticos de genes causantes de la EA, estudios epidemiológicos sobre casos incidentes, y estudios longitudinales de pacientes con DCL.

Otros autores llegan a afirmar que los problemas en el aprendizaje y la memoria episódica constituyen la mayoría de las veces la primera manifestación de la EA, mientras que la afectación de la memoria semántica sería generalmente un hallazgo más tardío. Por lo tanto, las pruebas neuropsicológicas más sensibles para la detección precoz de la EA son las que incluyen test que valoran la memoria episódica, como el Memory Impairment Screening (MIS)(70), el CANTAB(71), o el FCSRT(72), mientras que otros instrumentos más amplios como el CAMCOG(16), el SISCO – incluido en el SIDAM(73) -, o el MODA(74), son útiles sobre todo para el diagnóstico temprano de la demencia y para la monitorización de su evolución.

Un estudio reciente(75) realizó una revisión de 30 pruebas cognitivas destinadas al cribado de casos de DCL, y las evaluó de acuerdo con el estándar metodológico propuesto por Gifford y Cummings(76) para valorar el rendimiento de este tipo de pruebas, de manera que sólo 11 pruebas lo cumplieron (tabla 5). También en fechas recientes se ha desarrollado una versión modificada de la escala ADAS-Cog, que incluye pruebas de recuerdo diferido y funciones ejecutivas, con la finalidad de mejorar su rendimiento en estudios clínicos en DCL(77).

 

· Patofisiología

Como ya se ha comentado, existen diversas patologías que pueden dar lugar a deterioro cognitivo sin demencia, comenzando por la posible aportación del propio envejecimiento. Aunque se han propuesto diferentes mecanismos neurobiológicos para explicar el deterioro cognitivo asociado a la edad, implicando mecanismos noradrenérgicos y colinérgicos, este tema de enorme interés se encuentra a la espera de una respuesta más convincente. Para ello es necesario establecer definitivamente el patrón cognitivo del envejecimiento, mediante una batería estandarizada de pruebas que lo especifique y el seguimiento longitudinal de una población representativa de individuos.

 

Tabla 5


Además de la influencia del envejecimiento, la presencia de enfermedad de Alzheimer en fase prodrómica y de enfermedad cerebrovascular aparecen como las causas más importantes de DCL(89). En un individuo concreto, es probable que ambos o más factores actúen simultáneamente, pero vamos a prestarle atención por separado.

- DCL y enfermedad de Alzheimer

Existen diversos estudios que demuestran la relación entre el DCL, especialmente de tipo amnésico, y la EA, desde el punto de vista anatomopatológico(38). Quizás el problema principal surja de las numerosas incógnitas que rodean todavía las alteraciones anatomopatológicas de la EA bien establecida, por lo que al intentar aplicar los conocimientos existentes a un área todavía poco definida, como la del DCL, los resultados son todavía más especulativos. Quizás la evidencia más clara hasta ahora consiste en que los sujetos con DCL presentan por lo general en estudios post-mortem una serie de rasgos que los acercan más a los individuos con enfermedad de Alzheimer bien establecida que a los controles sanos, aunque existen diferencias individuales importantes en cuanto a la capacidad de mantener un funcionamiento cognitivo normal con distinta intensidad de "alzheimerización" cerebral(90).

Parece asimismo que la pérdida neuronal es la alteración que mejor se correlaciona con el deterioro cognitivo, tanto en la EA como en el DCL. Sin embargo, las diferentes opiniones que existen en torno a la importancia relativa de la degeneración neurofibrilar y las placas seniles neuríticas a la hora de definir anatomopatológicamente la EA se han trasladado al campo del DCL.

Los estudios sobre población normal revelan que con el paso del tiempo se produce un aumento de la densidad de ovillos neurofibrilares en el córtex entorrino y en el hipocampo(27), aunque este fenómeno no se acompañaría de pérdida celular ni de deterioro cognitivo significativos. Sin embargo, a partir de este hecho, algunos autores(2; 38) sugieren que el paso a DCL se caracterizaría por un aumento anómalo de este fenómeno, acompañado de pérdida celular, especialmente en la capa II del córtex entorrino y otras poblaciones neuronales especialmente sensibles a la patología de tipo Alzheimer, mientras que otros hacen énfasis en la presencia de placas seniles neuríticas y depósitos amiloides como el rasgo cualitativo más importante que diferencia tanto las fases preclínicas como la de DCL de la enfermedad de Alzheimer del envejecimiento normal(27).

Los resultados neuropatológicos del "Nuns Study"(91) también han puesto de manifiesto la relación existente entre la presencia de deterioro aislado de la memoria y la patología de tipo Alzheimer, especialmente la degeneración neurofibrilar, y han destacado también la importancia de las alteraciones cerebrovasculares incluso en los sujetos con deterioro aislado de memoria, incluso excluyendo del análisis a los casos en los que existía evidencia macroscópica de infarto cerebral. Los estudios de neuroimagen, tanto estructural como funcional, destacan asimismo la presencia de patrones alterados similares a la EA - por ejemplo, disminución en el volumen hipocámpico e hipometabolismo en el córtex temporoparietal -, aunque menos intensos, en una proporción significativa de individuos con DCL de tipo amnésico, de manera que la presencia de dichas alteraciones predice la evolución hacia una demencia bien establecida(92; 93).

En cuanto a los hallazgos de tipo genético, se ha informado que la frecuencia de alelo E4 de la ApoE es intermedia entre los controles y los pacientes con EA. Por ejemplo, Kurz(94) encontró que la frecuencia del alelo E4 era de 0, 1 en sujetos sanos con quejas subjetivas de memoria, y de 0, 24 en individuos con DCL. Por otra parte, los sujetos con DCL que tenían dicho alelo presentan un riesgo significativamente mayor de evolucionar a EA que los que no lo tienen(95). Finalmente, los estudios de tipo bioquímico también han encontrado que los sujetos con DCL presentan unas concentraciones de tau en líquido cefalorraquídeo y Aß; en plasma intermedias entre el envejecimiento y la EA(96).

- DCL y enfermedad cerebrovascular

La enfermedad cerebrovascular acompaña frecuentemente al envejecimiento(97), y diversos estudios(98) sugieren que puede jugar un papel muy importante en la aparición de demencia en el anciano, y no solo en la demencia vascular, sino también en la enfermedad de Alzheimer. Resulta por lo tanto bastante lógico pensar que la enfermedad cerebrovascular puede jugar un papel importante en el DCL, lo que justifica los estudios realizados al respecto. De Carli et al. (99) estudiaron sujetos no demenciados de una muestra comunitaria, y compararon los individuos con deterioro en la memoria episódica mayor de 1, 5 desvíos estándar con el resto de la muestra en una serie de aspectos, incluyendo neuroimagen y factores de riesgo vascular.

Los individuos con DCL mostraron un aumento significativo de factores de riesgo vascular y de lesiones vasculocerebrales. Sin embargo, no se ha podido establecer una relación clara entre la localización de las lesiones y la aparición del déficit de memoria, aunque la hipótesis más actual apunta a la lesión de circuitos frontosubcorticales, que afectarían a la memoria de trabajo(100). Los datos de Riley el al. , ya citados(91), proporcionan evidencia adicional en este sentido: incluso en ausencia de infartos macroscópicos, los sujetos con presencia de cambios arterioescleróticos en el polígono de Willis presentaban un riesgo sustancialmente mayor de alteraciones de memoria.

· Terapéutica

Desde el punto de vista clínico, la importancia de definir correctamente el DCL proviene sobre todo de la posibilidad de establecer una prevención secundaria de la demencia, dado el tremendo impacto que puede tener sobre la calidad de vida del paciente y la salud pública la detención o el retraso en el inicio del cuadro demencial(101). Dada la heterogeneidad del deterioro cognitivo en el anciano, a la hora de progresar en la terapéutica es necesario delimitar cuidadosamente las poblaciones diana. En el momento actual, se está trabajando específicamente sobre muestras seleccionadas por su alto riesgo de desarrollar enfermedad de Alzheimer o enfermedad cerebrovascular, y ya se han obtenido los primeros resultados, aunque todavía no se ha establecido con firmeza la relevancia clínica de tratar el DCL(89).

- Opciones terapéuticas vigentes para la EA

En general, se admite que las hipótesis actualmente en vigor acerca del tratamiento de la EA son también válidas para el DCL, por lo que se han realizado o están en curso diversos estudios siguiendo las diferentes estrategias terapéuticas utilizadas(102). Por lo que respecta al empleo de inhibidores de la colinesterasa (IChE), estas sustancias son en el momento actual el tratamiento más firmemente establecido en las fases iniciales de la enfermedad de Alzheimer, por lo que también constituyen el grupo idóneo para probar su eficacia en el DCL de tipo amnésico.

El empleo de IChE se basa en la hipótesis colinérgica de la EA, establecida a partir del hallazgo de la desaferentización colinérgica de la corteza cerebral a consecuencia de la pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos colinérgicos basales, especialmente en el núcleo de Meynert(103). En este sentido, se ha encontrado en estudios post morten una disminución similar de marcadores colinérgicos en sujetos con DCL y EA en fase inicial, comparados con individuos sin deterioro cognitivo(104), lo que avalaría el empleo de sustancias colinérgicas en ambas entidades. Sin embargo, existen otros estudios recientes que cuestionan el papel exacto de los IChE en el tratamiento del DCL. Davis et al. (105) han informado que el déficit colinérgico aparece más tarde de los que inicialmente se pensaba en la EA, y DeKosky et al. (106) han encontrado un aumento de la actividad de la colinoacetiltransferasa en zonas específicas en sujetos con DCL, lo que sugiere que en esta fase inicial los sistemas de neurotransmisión son capaces todavía de una actividad compensatoria.

Los tres IChE actualmente empleados, donepezilo, rivastigmina y galantamina, son candidatos para el tratamiento del DCL, aunque presentan diferencias entre ellos tanto farmacocinéticas como farmacológicas, y carecemos de información sobre si estas tendrán relevancia en el tratamiento del DCL. En estos momentos se están llevando a cabo en estos momentos estudios multicéntricos a gran escala con galantamina (GAL-INT-11 y 18)(107), donepezilo (Memory Impairment Study)9 y rivastigmina (Investigation into Delay to Diagnosis of Alzheimer's disease with Exelon®, InDDEx)10 (108), para comprobar su eficacia a la hora de disminuir la tasa de conversión de DCL en enfermedad de Alzheimer(109; 110). Al tratarse de estudios prospectivos a 2-3 años, incluyendo gran número de pacientes, los resultados se han hecho esperar, pero es posible que se disponga de alguno de ellos en publicaciones formales a lo largo del 2004.

Por otra parte, ya se dispone de datos sobre el tratamiento del DCL amnésico per se, realizados con el objetivo de mejorar el deterioro cognitivo de los sujetos afectados, aunque proceden todavía de presentaciones en reuniones científicas. Salloway et al. (111) llevaron a cabo un estudio doble ciego controlado con placebo de seis meses de duración sobre la eficacia y tolerabilidad de donepezilo a dosis de 10 mg/día en pacientes con DCL de tipo amnésico (CDR: 0. 5; MMSE >= 24), obteniendo diferencias significativas en la puntuación total de la ADAS-Cog y otras escalas cognitivas empleadas a favor de donepezilo, sin que se apreciaran efectos adversos de importancia. En el estudio se utilizó una serie amplia de pruebas neuropsicológicas, y una de las conclusiones interesantes es que la ADAS-Cog puede ser utilizada también en esta población para la valoración de la eficacia terapéutica.

En otro orden de cosas, las sustancias glutamatérgicas también se han revelado efectivas en el tratamiento de la EA, aunque sobre todo en las fases avanzadas. Una de las causas de neurotoxicidad implicadas en la EA es la actividad excesiva del neurotransmisor excitatorio glutamato. Teóricamente, el bloqueo o la modulación de los receptores glutamatérgicos NMDA podría prevenir o aminorar el daño excitotóxico. Por otra parte, se ha establecido que la excitotoxicidad medida por el receptor NMDA aumenta la fosforilación de tau, y por lo tanto, puede estar implicada en la degeneración neurofibrilar(112).

Memantina, un antagonista del receptor NMDA, ha estado disponible en Alemania durante más 20 años, y fue una de las primeras sustancia en ser estudiadas en la EA. Hasta ahora, está aprobado su uso en EA moderadamente avanzada(113), aunque también existen datos sobre su acción neuroprotectora, por lo que podría ser útil en el DCL(114; 115). Otra vía para modular la neurotransmisión glutamatérgica consiste en actuar a través de los receptores AMPA; actualmente se está llevando a cabo un estudio con la ampakina CX516 en DCL, avalado por los resultados previos sobre el efecto positivo de dicha sustancia sobre la memoria y otros procesos cognitivos(116).

En cuanto a otras estrategias, la posibilidad de tratamiento del DCL con estrógenos ha recibido un serio revés con la publicación de estudios con resultados negativos, tanto a la hora de prevenir la evolución a demencia como de mejorar el rendimiento cognitivo(117; 118). La hipótesis del estrés oxidativo también han merecido crédito suficiente como para realizar estudios en DCL, y existen en la actualidad dos estudios multicéntricos importantes con vitamina E (ver nota 9) y Ginkgo biloba (Ginkgo Evaluation of Memory Study: the GEM Study) , a pesar de que existen resultados contradictorios con ambas sustancias en la EA(119) y el sujetos sanos o con deterioro cognitivo asociado a la edad(120; 121).

También se están llevando trabajos con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINES)(122), basados en los hallazgos epidemiológicos acerca de una disminución de la incidencia de EA en sujetos que tomaban de forma manenidas esta sustancias por otra indicación(123).

Por otra parte, existen datos de que este efecto beneficioso aparecería unicamente en sujetos que no han desarrollado la enfermedad, ya que no se ha observado en pacientes con demencia bien establecida(124; 125). En concreto, el tratamiento con Inhibidores de la ciclo-oxigenesa II (COX-2) podría ser interesante, dado que se ha sugerido que diche enzima, que se expresa en tejido cerebral, puede estar implicada en procesos neurodegenerativos. Actualmente se está llevando a cabo el estudio Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial (ADAPT) con celecoxib, un inhibidor selectivo de la COX-2, y naproxeno.

Este trabajo ha sido diseñado bajo un enfoque de prevención primaria en sujetos que están en riesgo aumentado de EA debido a su edad avanzada (>70) o presencia de antecedentes familiares de la enfermedad, tiene un carácter multicéntrico con seis centros implicados en los EE. UU. , y engloba a 2625 individuos(102).

Finalmente, se ha sugerido la posibilidad de volver a emplear sustancias como el piracetam o la citicolina, descartadas en el tratamiento de la EA, pero que quizás puedan ser beneficiosas en sujetos con DCL(126; 127). No obstante, no se cuenta con datos suficientes, y serían necesarios nuevos estudios empleando los criterios de diagnóstico de DCL actuales.

- tratamiento de factores de riesgo

Dado que la enfermedad cerebrovascular es un factor importante en el desarrollo de demencia, parece lógico pensar que el control de los factores de riesgo vasculares puede tener una efecto beneficioso sobre el DCL, a la hora de mejorar sus síntomas o retrasar la aparición de demencia. En un estudio sobre población general se ha encontrado que el empleo de diuréticos como medicación antihipertensiva produce una disminución del 40% en el riesgo relativo de padecer demencia(128). En el estudio Syst-Eur(129) realizado en varios países europeos, el tratamiento con nitrendipina, un antihipertensivo bloqueante de los canales del calcio, se asoció con una reducción del 50% en la frecuencia de demencia en una población de 200 ancianos con hipertensión sistólica aislada. Sin embargo, un estudio similar llevado a cabo en el Reino Unido no mostró beneficio alguno en cuanto a mejora del funcionamiento cognitivo con el paso del tiempo(130).

En fechas recientes, tres estudios epidemiológicos retrospectivos han coincidido a la hora de señalar que las estatinas - sustancias que disminuyen el colesterol plasmático - podrían disminuir el riesgo de

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