Enfermedad de Huntington y esquizofrenia, ¿Dónde está la conexión?

Enfermedad de Huntington y esquizofrenia, ¿Dónde está la conexión?

Sáez Povedano R. , García Valls J. M.

INTRODUCCIÓN

La enfermedad de Huntington es un enfermedad neurodegenerativa de etiología genética con herencia autosómica dominante (gen Huntington, cromosoma 4p16, 3). En dicha enfermedad se produce una disfunción del núcleo estríado y sus conexiones, quedando la clínica definida por la siguiente triada: demencia subcortical sin afasia, movimientos anormales involuntarios (coreicos) y síntomas psiquiátricos (clínica ansioso-depresiva, clínica obsesiva-compulsiva, clínica maniforme o clínica delirante-alucinatoria –esquizofrenia like-).

OBJETIVOS

En el presente trabajo se realiza una revisión de la bibliografía existente acerca de la conexión entre la enfermedad de Huntington y la psiquiatría. Trataremos por tanto de los aspectos neuropsiquiátricos en la enfermedad de Huntington, y de una relación casual o quizás no tan casual entre la enfermedad de Huntington y la esquizofrenia. Acabaremos con la presentación de un caso real de una mujer de 37 años de edad diagnosticada de esquizofrenia subtipo hebefrénica desde hace 20 años y portadora de la mutación asociada a la enfermedad de Huntington.

MATERIAL Y MÉTODO

Para realizar nuestro trabajo hemos recurrido a motores de búsqueda (Medline, CochranePlus, Google académico…. ), utilizando las siguientes palabras clave: Huntington, corea, esquizofrenia, psicosis, psiquiatría. Por otro lado, hemos recogido los datos clínicos más relevantes del caso que más adelante se detalla.

RESULTADOS

La enfermedad de Huntingon es un trastorno neurodegenerativo de herencia autosómica dominante con una penetrancia del 100%. El defecto se localiza en el gen IT15, en el brazo corto del cromosoma 4. En ella hay un defecto genético específico: hay una expansión de repeticiones del triplete CAG (normalmente más de 36). Esto codifica una proteína defectuosa (hungtintina), que aparece en todas las regiones del cerebro de las personas afectas de enfermedad de Huntington. No obstante, no hay hasta la fecha estudios que relacionen una acumulación de esta proteína hasta niveles tóxicos en las partes degeneradas del cerebro (señalar que en la enfermedad de Huntington hay una neurodegeneración selectiva). Se ha relacionado el número de repeticiones del triplete CAG con la edad de inicio de la enfermedad (las personas con un mayor número de repeticiones tendrán una manifestación de la enfermedad a una edad más temprana). Hasta ahora los síntomas psiquiátricos de la enfermedad de Huntington no se han relacionado con el número de repeticiones CAG.

La enfermedad de Huntington tiene una prevalencia en Europa Occidental y Norteamérica de 5-10 por 100000 personas, siendo ésta una enfermedad rara en países como Finlandia o Japón. La enfermedad de Huntington es la enfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia. La edad de inicio como media se encuadra entre los 35 y 40 años (no olvidemos las formas de enfermedad de Huntington juvenil y de inicio tardío) la muerte se producirá alrededor de 20 años después de los primeros síntomas.

George Huntington (1850-1916) ya definió las características más relevantes de la enfermedad que finalmente lleva su nombre: movimientos involuntarios coreicos, demencia y perturbaciones psiquiátricas. Los síntomas motores se definen por la pérdida del control voluntario, al principio con incoordinación, movimientos finos y repetitivos, esterotipias, corea de la cara y las extremidades y anormalidades en los movimientos de los ojos. A medida que progresa la enfermedad, la distonía y la atetosis son más llamativas siendo en los estadios avanzados la bradicinesia, la espasticidad, la disartria, la disfagia y la incontinencia urinaria lo que finalmente incapacita al paciente.

En su artículo original Huntington escribe: “la tendencia a la locura y a veces a esa forma de locura que lleva al suicidio es acusada”. Diferentes estudios señalan que hasta un 40% o más de los pacientes tienen depresión. No obstante algunos autores señalan que existen alteraciones del estado de ánimo en el 98% de los pacientes.

En cuanto a la neuropatología de la enfermedad de Huntington, existe una degeneración importante del núcleo caudado, así como una disminución de las células en el globus pallidus, núcleo subtalámico, núcleo accumbens, cerebelo y parte de la corteza.

Al comienzo de la enfermedad la neuroimagen no resulta útil, pero a medida que avanza la enfermedad se produce una dilatación ventricular producida por atrofia del núcleo caudado y una atrofia cortical.

ALTERACIONES NEUROPSIQUIÁTRICAS

De la revisión realizada en este trabajo concluimos que a pesar de la alta prevalencia de estas alteraciones en la enfermedad de Huntington existen pocos artículos publicados al respecto, siendo la mayoría de ellos revisiones y muy poco de ellos investigaciones originales. Señalar también que la gran parte de las investigaciones se realizan con numerosas limitaciones metodológicas.

Di Maio y cols. destacaron que la primera manifestación de la enfermedad de Hungtinton en un 31% de los pacientes era de naturaleza psiquiátrica. No olvidemos que algunos autores señalan que las alteraciones neuropsiquiátricas pueden preceder hasta en 20 años a las alteraciones motoras. Esto podría ser consecuencia de los cambios tempranos en las regiones estriatales más ventrales que reciben las aferencias de la corteza prefrontal, involucrada en procesos comportamentales. Señalar que en pacientes asintomáticos pero con diagnóstico genético de la enfermedad se han encontrado una mayor frecuencia de alteraciones psiquiátricas. Shiwach y cols. hallaron cambios en la personalidad en un 79% de los pacientes y una prevalencia de depresión de un 39%. Cabe señalar que la enfermedad de Huntington tiene en muchos casos un comienzo insidioso siendo los cambios conductuales, las alteraciones psiquiátricas y el déficit cognitivo en muchas ocasiones lo que precede a los síntomas motores. Pflanz y cols. realizaron un estudio retrospectivo en 86 pacientes con enfermedad de Huntington, concluyendo que en un 53% se diagnosticó un trastorno depresivo, en un 44% agresión, en un 23% pensamiento paranoide y un 6% psicosis esiquizofreniforme.

DETERIORO COGNITIVO

La demencia fue el principal hallazgo estudiado por Huntington. Suele aparecer en los estadios avanzados de la enfermedad, aunque algunos autores proponen un curso temprano del déficit cognitivo. La demencia que aparece en la enfermedad de Huntington es de características subcorticales. La memoria se ve afectada desde el inicio de la enfermedad, siendo además la disminución de la fluencia verbal uno de los parámetros tempranos. Según algunos estudios lo primero en afectarse es la atención, la memoria de trabajo, el aprendizaje verbal, la memoria verbal a largo plazo y el aprendizaje de asociaciones libres, produciéndose finalmente alteraciones disejecutivas graves.

En algunos estudios se ha visto que existe una alteración de la morfología cerebral 15 años de la manifestación de síntomas motores. Se ha descrito que existe relación entre el deterioro cognitivo con las repeticiones CAG y con los síntomas motores.

TRASTORNOS DEL ESTADO DEL ÁNIMO

Se han estimado prevalencias de depresión entre un 95-63% de los pacientes con enfermedad de Huntington. Folstein y cols. concluyeron que en más de la mitad de los pacientes la depresión se produjo antes de que hubiera ningún signo/síntoma motor o cognitivo. Las tasas de suicidio son cinco veces mayores en pacientes con enfermedad de Huntington con respecto a la población general. Se han descrito dos picos de suicidio, el primero de ellos tras el diagnóstico y el segundo cuando se ve limitada la independencia de la persona.

Como causa de la depresión en los pacientes con enfermedad de Huntington se ha establecido que además de las consecuencias psicosociales de la enfermedad existe una pérdida neuronal temprana en el núcleo caudado medial, y disfunción en el circuito límbico-caudado y fronto-caudado. En neuroimagen funcional (PET) se ha visto un hipometabolismo prefrontal y disfunción selectiva de regiones paralímbicas frontales.

No se ha descrito que exista relación de la depresión con el deterioro cognitivo, con los síntomas motores o con el número de repeticiones CAG.

De forma global, se establece una frecuencia de 4. 8-10% de manía e hipomanía en pacientes con enfermedad de Huntington. Algunos de ellos pueden presentar un trastorno bipolar (más frecuente tipo II). Algunos autores proponen una prevalencia de un 40% de algún trastorno del ánimo, siendo un 30% correspondiente a depresión mayor y un 10% a trastorno bipolar.

En cuanto al tratamiento, los antidepresivos han demostrado ser efectivos en varios estudios. La amitriptilina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de la depresión en estos pacientes. En una serie clínica se demostró que la TEC también mejoró la depresión en pacientes con enfermedad de Huntington. Algunos autores recomiendan el empleo de ISRS y mirtazapina como tratamiento eficaz en estos pacientes. En cuanto a los episodios maníacos/hipomanícos se ha demostrado la eficacia de la carbamacepina y del ácido valproico.

APATÍA E IRRITABLIDAD

La agresión por parte de estos pacientes es un motivo común de hospitalización. Las alteraciones conductuales son de forma global lo que más desgasta al cuidador. En cuanto a las causas posibles de agresividad en estos pacientes, señalar: cambio orgánico de la personalidad (disfunción subcortical), depresión, manía, psicosis. La irritabilidad grave aparece en un tercio de los pacientes. La agresividad, la falta de control de impulsos y la irritabilidad se pueden encuadrar dentro de una disfunción del lóbulo frontal.

La apatía está presente en un 48% de los pacientes. Aunque puede aparecer en el contexto del cambio de personalidad orgánico y la clínica depresiva, así como secundaria a tratamiento antipsicótica, en muchos casos aparece como síntoma independiente. En muchos pacientes se trata de una “apatía situacional” (mejora en determinados ambientes estimulantes), que empeora conforme avanza la enfermedad de Huntington.

En cuanto al tratamiento de la agresividad, Stewart y cols. proponen el propanolol como tratamiento efectivo. Con la sertralina y la buspirona no se ha llegado en la actualidad a conclusiones clarificadoras.

TRASTORNOS PSICÓTICOS

No hemos de olvidar que un paciente con psicosis idéntica a la esquizofrenia puede ser años después diagnosticado de enfermedad de Huntington. Y es que, como hemos señalado más arriba, en un porcentaje elevado de pacientes la primera manifestación es de naturaleza psiquíatrica. Se ha descrito una prevalencia entre el 4 y el 12 % para la clínica psicótica en la enfermedad de Huntington. Clínica psicótica leve se encuentra en un 30% de los pacientes con enfermedad de Huntington. Los pacientes con un inicio precoz de la enfermedad tienen más riesgo de presentar este tipo de clínica, existiendo además una agregación familiar. Los trastornos más frecuentes son: paranoia pobremente estructurada, estados delirantes aislados, trastorno psicótico esquizofreniforme.

Se ha descrito que en la mayoría de los pacientes con clínica psicótica existe además deterioro cognitivo en distingos grados así como clínica afectiva concurrente.

En cuanto a la causa de este tipo de trastornos, se ha descrito que existe una relativa hipodopaminergia por la degeneración neuronal asociada a la alteración de circuitos subocorticales. En neuroimagen funcional se ha demostrado una disminución del metabolismo anterior bihemisférico, similar a la hipofrontalidad de los pacientes con esquizofrenia. Por último la atrofia temprana del núcleo caudado medial puede explicar también la etiología.

En cuanto al tratamiento, no hay estudios concluyentes. Un autor defiende el tratamiento con risperidona y otro con olanzapina. En líneas generales, la mayoría de los estudios coinciden en emplear antipsicóticos atípicos por la menor frecuencia de extrapiramidalismo.

CLÍNICA OBSESIVA-COMPULSIVA

Aunque el diagnóstico de trastorno obsesivo-compulsivo en pacientes con enfermedad de Huntington es raro, sí se han descrito obsesiones de limpieza como clínica frecuente en estos pacientes. Ésta es más frecuente en la fase preclínica de la enfermedad. Parece ser consecuencia de la lesión en el núcleo caudado y de las alteraciones de la vía frontoestriatal.

DELIRIUM

El delirium es frecuente en los pacientes con enfermedad de Huntington, especialmente en los estados avanzados (disminución de la movilidad, de la ingesta oral, complicaciones médicas múltiples, deterioro cognitivo).

TRASTORNOS SEXUALES

La disminución de la líbido y la anorgasmia son los dos trastornos más frecuentes. La prevalencia para las mujeres es de un 75% y un 42% respectivamente, y para los hombres de un 63% y un 56% respectivamente.

TRATAMIENTO

El tratamiento de la enfermedad de Huntington es exclusivamente sintomático. Hay varios estudios recientes que proponen diferentes estrategias para los distintos síntomas de la enfermedad. Bonelly y cols. recomiendan el empleo de riluzola, olanzapina y amantadina para los síntomas motores. Los ISRS y la mirtazapina han demostrado en varios estudios ser eficaces para la depresión y los antipsicóticos atípicos para los síntomas psicóticos y alteraciones del comportamiento. Otros estudios proponen el empleo de ácidos grasos no saturados para disminuir la agregacón de poliQ, para disminuir así la neurodegeneración.

CONCLUSIÓN

La enfermedad de Huntington es una enfermedad neurodegenerativa grave. No sólo los síntomas motores determinan la evolución de la enfermedad, sino también la clínica cognitiva y psiquiátrica. A pesar de la alta frecuencia de presentación de clínica neuropsiquiátirca en la enfermedad de Huntington, no existe hasta la fecha bibliografía concluyente al respecto. La principal limitación metodológica de los estudios es la falta de utilización de buenos instrumentos diagnósticos. En un futuro, se debe dirigir la investigación hacia la relación entre los factores neurobiológicos y los fenómenos psiquiátricos, así como hacia nuevas estrategias terapéuticas. ¿Realmente existe una comorbilidad casual entre esquizofrenia y enfermedad de Huntington o por contra los pacientes que son diagnosticados de enfermedad de Huntington años después de presentar clínica psicótica con o sin deterioro cognitivo se deberían diagnosticar de enfermedad de Huntington cuyo inicio ha sido con clínica neuropsiquiátrica? Por ello insistimos en que las líneas de investigación se deberían dirigir hacia la base neurobiológica de la enfermedad.

Al ser la enfermedad de Huntington una enfermedad neurodegenerativa, los síntomas psiquiátricos sufren importantes variaciones entre los pacientes y en un mismo paciente a lo largo del curso de la enfermedad. Esto es similar a lo que ocurre en los pacientes con síndrome de lóbulo frontal. Y es que como se ha descrito más arriba, la enfermedad de Huntington puede dar lugar a un síndrome frontal-subcortical. Los cambios de personalidad orgánicos suelen responder a alteraciones de los circuitos neuronales prefrontales (síndrome dorsolateral: bradicinesia, ánimo deprimido y pérdida de flexibilidad; síndrome orbitofrontal: impulsividad, euforia y tosquedad de los rasgos de personalidad). En la enfermedad de Huntington pueden estar implicados varios de estos circuitos aunque sin duda se debe seguir investigando.

CASO CLÍNICO

Nuestro caso clínico trata acerca de una mujer de 37 años de edad, que actualmente está diagnosticada de esquizofrenia hebefrénica y además es portadora de la mutación genética de la enfermedad de Huntington. La clínica productiva ha dado paso a una clínica defectual, a lo que se suma la presencia de movimientos involuntarios con predominio de alteración de la marcha junto con un deterioro cognitivo acelerado.

Como antecedentes psiquiátricos, diagnosticada de esquizofrenia desorganizada desde 1994 En el pasado ha tenido varios ingresos en Unidad de Hospitalización Psiquiátrica y actualmente se encuentra institucionalizada en un Centro para Enfermos Mentales (CEEM) desde el año 2003.

Pruebas neuropsicológicas: MMSE 2005 11/30 (déficit a nivel de la atención y cálculo, orientación espacio-temporal, escritura y construcción). En 2006 obtiene una puntuación similar en el mismo test y en un MEC que se realiza en 2010 obtiene una puntuación de 8/35. escala WAISS: CI deficiente.

Como antecedentes médicos: apendicectomizada. Portadora de la mutación asociada a la enfermedad de Huntington, en los últimos años con síntomas motores importantes (desde el 2010). Diagnosticada de Beta-talasemia minor. VHC positivo con hipertransaminasemia. Interrupción voluntaria del embarazo a los 20 años de edad.

Antecedentes familiares: padre fallecido por complicaciones de la enfermedad de Huntington. Madre sana. Cinco hermanos todos sanos excepto uno que también padece enfermedad de Huntington.

En los últimos dos años la paciente ha experimentado un empeoramiento importante a nivel cognitivo (destacan importantes dificultades para mantener atención y afectación grave de la memoria), psicopatológico (persiste de manera cronificada una ideación delirante de perjuicio muy poco sistematizada, a lo que se ha sumado en los últimos años clínica defectual: lenguaje empobrecido, desorganización conductual, grave alteración del afecto, alteración formal del pensamiento y un grave síndrome deficitario con apatía, abulia, aplanamiento afectivo, intereses restringidos, etc. ), y conductual (mayor apragmatismo, dificultad en realización de actividades de la vida diaria, inquietud psicomotriz). Además han aparecido movimientos involuntarios con predominio de alteración de la marcha.

En cuanto al tratamiento, la paciente ha sido tratada con una amplia variedad de medicación antipsicótica no desapareciendo completamente la clínica productiva. Actualmente está en tratamiento con: Rivotril 2mg/8 horas, Acomicil 200mg 1/noche, Zyprexa 10mg 1-0-2, Sinogán 100mg 1/8 horas, haloperidol 2mg 1/8 horas.

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