Última actualización web: 25/06/2021

Importancia de las citoquinas proinflamatorias en la fisiopatología de los trastorno depresivos. Artículo de revisión.

Autor/autores: Teraiza Mesa Rodríguez
Fecha Publicación: 01/03/2013
Área temática: Psicogeriatría y Trastornos Mentales Orgánicos .
Tipo de trabajo:  Comunicación

RESUMEN

Las alteraciones en el sistema inmune parecen contribuir a la fisiopatología de los trastornos depresivos. Diversos estudios han señalado la interrelación existente entre citoquinas y depresión. En la fisiopatología de la depresión inducida por citoquinas se señala los siguientes mecanismos: Las citoquinas pueden activar el eje HPA, ya sea directamente a través de sus efectos sobre el CRF, o indirectamente a través de resistencia de los receptores a los glucocorticoides, lo que puede llevar a hiperactividad del eje HPA, afectando su inhibición por retroalimentación. La hiperactividad del eje HPA/CRF, a su vez, puede contribuir a los disturbios del humor y comportamentales.

Las citoquinas proinflamatorias pueden alterar los neurotransmisores de monoaminas en múltiples regiones del cerebro contribuyendo de esta forma a la reducción en la disponibilidad de L-triptófano, lo que conduce a disminución de la serotonina en el SNC. Finalmente, los receptores de citoquinas se expresan en neuronas a través de todo el SNC, lo que genera la posibilidad de que las citoquinas funcionen como neurotransmisores y así ejerzan sus efectos directos sobre el SNC.

Objetivos: Realizar una actualización de los aspectos biológicos influyentes de las citoquinas proinflamatorias en la etiología de la depresión.

Método: Se realiza una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed, Bibliopsiquis y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves.

Conclusión: El creciente conocimiento sobre los efectos neuropsiquiátricos inducidos por las citocinas, así como de los mecanismos intracelulares involucrados, permitirá ampliar los tratamientos psicofarmacológicos futuros basándose en la etiología exacta de la enfermedad

Palabras clave: Citoquinas, Depresión, Sistema inmune

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Importancia de las Citoquinas proinflamatorias en la fisiopatología de los trastorno depresivos. Artículo de revisión.

Autor: Dra. Teraiza Mesa Rodríguez

Médico Cirujano Especialista en psiquiatría egresada de la Universidad de Los Andes Mérida-Venezuela. Miembro del Comité Científico Internacional psiquiatría. com e Interpsiquis España. Miembro titular de la Sociedad Venezolana de psiquiatría Venezuela. Miembro Titular del Colegio Venezolano de Neuropsicofarmacología Venezuela. Especialista adjunto al Área de psiquiatría del hospital Universitario Dr. Jesús María Casal Ramos Araure-Portuguesa. Venezuela. Consulta privada: Asociación de Damas Salesianas Colaboración con CARITA de Venezuela Arquidiocésis de Acarigua-Araure teraizamesa@hotmail. com Acarigua estado Portuguesa. Venezuela

Resumen: Las alteraciones en el sistema inmune parecen contribuir a la fisiopatología de los trastornos depresivos. Diversos estudios han señalado la interrelación existente entre citoquinas y depresión. En la fisiopatología de la depresión inducida por citoquinas se señala los siguientes mecanismos: Las citoquinas pueden activar el eje HPA, ya sea directamente a través de sus efectos sobre el CRF, o indirectamente a través de resistencia de los receptores a los glucocorticoides, lo que puede llevar a hiperactividad del eje HPA, afectando su inhibición por retroalimentación. La hiperactividad del eje HPA/CRF, a su vez, puede contribuir a los disturbios del humor y comportamentales. Las citoquinas proinflamatorias pueden alterar los neurotransmisores de monoaminas en múltiples regiones del cerebro contribuyendo de esta forma a la reducción en la disponibilidad de L-triptófano, lo que conduce a disminución de la serotonina en el SNC. Finalmente, los receptores de citoquinas se expresan en neuronas a través de todo el SNC, lo que genera la posibilidad de que las citoquinas funcionen como neurotransmisores y así ejerzan sus efectos directos sobre el SNC. Objetivos: Realizar una actualización de los aspectos biológicos influyentes de las citoquinas proinflamatorias en la etiología de la depresión. Método: Se realiza una búsqueda extensiva en Medline, Pubmed, Bibliopsiquis y Doyma utilizando combinaciones de las palabras claves. Conclusión: El creciente conocimiento sobre los efectos neuropsiquiátricos inducidos por las citocinas, así como de los mecanismos intracelulares involucrados, permitirá ampliar los tratamientos psicofarmacológicos futuros basándose en la etiología exacta de la enfermedad.

Palabras claves: depresión, citoquinas, sistema inmune.

Importance of the proinflammatory cytokines in the pathophysiology of depressive disorder. Review Article

Abstract: The alterations in the immune system appear to contribute to the pathophysiology of depressive disorders. Several studies have pointed out the interrelationship between cytokines and depression In the pathophysiology of depression induced by cytokines indicated the following mechanisms: Cytokines can activate the HPA axis, either directly through its effects on the CRF107, or indirectly through resistance receivers to glucocorticoids, which can lead to hyperactivity of the HPA axis, affecting their feedback inhibition. The hyperactivity of the axis HPA/CRF, in turn, can contribute to disturbances of mood and behavioral. The proinflammatory cytokines can alter neurotransmitters of monoamines in multiple regions of the brain contribute to the reduction in the availability of L-tryptophan, which leads to decrease in the availability of serotonin in the CNS. Finally, the cytokine receptors are expressed in neurons throughout the CNS, which raises the possibility that the cytokines function as neurotransmitters and thus exercise their direct effects on the CNS. Objectives: To make an update to the biological aspects of the influential pro-inflammatory cytokines in the etiology of depression Method: Is performed an extensive search in Medline, Pubmed, Bibliopsiquis and Doyma using combinations of the key words. Conclusion: The growing knowledge on the neuropsychiatric effects induced by cytokines, as well as the intracellular mechanisms involved, will expand on the psychopharmacological treatments future based on the exact etiology of the disease.

Key Words: Depression, cytokines, immune system

Introducción:

Basedovsky y Sorkin, observaron que la exposición a un antígeno eleva el cortisol plasmático y activa la respuesta inmune. Ellos propusieron el vínculo funcional de los sistemas inmune y nervioso mediante un mecanismo de retroalimentación negativa, en el cual: la activación de las células inmunes resulta en la producción de citoquinas, que le informan al cerebro el incremento de la función inmune; como respuesta, el cerebro activa el eje hipotálamo-hipofisoadrenal (HHA)(1, 2, , 3) y, éste a su vez, a través de la secreción de glucocorticoides suprime la respuesta inmune. Hans Selye(4), en 1936 y 1956, establecieron la teoría sobre el “síndrome general de adaptación”. Al demostrar la íntima conexión entre estrés y estímulo de la secreción de la corteza adrenal y, a la par, los efectos protectores de los extractos adrenales sobre el estrés, Selye vislumbró sus posibles nexos con las que denominó “enfermedades de adaptación” (5, 6, 7, 8). .

Varios descubrimientos realizados en los pasados 30 años han puesto en evidencia las interacciones fisiológicas entre el sistema neuroendocrino y el sistema inmune, llevada a cabo mediante un sistema de señales o lenguaje bioquímico común, en el cual participan neurotransmisores (péptidos y no péptidos), hormonas, factores de crecimiento, citoquinas y receptores. De hecho, las señales por excelencia del sistema neuroendocrino, neurotransmisores y hormonas, regulan la actividad celular del sistema inmune al actuar sobre sus receptores específicos, como son p. ej. : los receptores de glucocorticoides(9. 10, 11, 12). Efectivamente, muchos mediadores neuroendocrinos se comportan como ligandos para los receptores pareados con la proteína G (G-protein coupled receptor). Glucocorticoides, catecolaminas y citoquinas, modifican la sensibilidad de estos receptores al disminuir el nivel intracelular de la quinasa respectiva (G-protein coupled receptor kinase). Igualmente, los procesos inflamatorios o el estrés, modifican constantemente la sensibilidad de los receptores de las células inmunes; de tal modo, la respuesta inmune final guarda relación con la sensibilidad de esos receptores a los estímulos del sistema neuroendocrino(11, 12, 13, 14, 15, 16).

El sistema inmune (SI)identifica con gran sensibilidad y especificidad a microorganismos patógenos, tumores y alérgenos, a la par que detecta y responde a los cambios emocionales del propio individuo. La participación del sistema nervioso central y periférico, resulta de vital importancia para mantener el delicado balance entre la respuesta inmune mediada por células (Th1) y la respuesta inmune humoral (Th2)(17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26) .

Hay abundante evidencia de que el SI puede modular tanto la respuesta de los neurotransmisores a nivel central como la respuesta del sistema endocrino(28, 29, 30, 31, 32). Esta interrelación entre esos tres sistemas podría explicar no sólo los cambios vistos posteriormente al impacto de un agente estresor, sino también los síntomas que se observan en pacientes con depresión(33, 34).

Muchas investigaciones han podido establecer cierto tipo de relación entre la depresión y el SI. Como era de esperar esta relación entre ambas no sería una relación directa, causal y simple, sino se trataría de una relación compleja en la que existe un interjuego entre ambas, es decir es una relación bidireccional(35, 36, 37).

Inflamación:

La inflamación es un proceso bioquímico que puede ser originada por numerosos factores endógenos o exógenos, de hecho cualquier fenómeno inmunológico capaz de afectar a la estabilidad del sistema puede ser considerado como un estresor y al proceso denominarlo como estrés inflamatorio(38, 39, 40, 41). El SI tiene como función el reconocer y destruir tanto a patógenos externos como internos. Para realizarlo posee dos sistemas intercomunicados: la inmunidad innata o inespecífica y la inmunidad adquirida o específica que se suele subdividir en dos grupos complementarios: inmunidad celular e inmunidad humoral(42, 43, 44, 45, 46, 47).

Son las células del sistema inespecífico (neutrófilos, macrófagos y dendríticas) las que inician la respuesta inmune a través de la fagocitosis y la inflamación(43, 44). La inmunidad inespecífica induce la inmunidad específica, y como resultado se genera una respuesta especializada con memoria. La intensidad, duración y características peculiares de las inflamaciones dependerán del área afectada, del estado previo y de la causa que la provoca(45, 46).

La inflamación crónica se produce como resultado de la presencia durante un tiempo prolongado de algún agente infeccioso, antígeno o por causa de un trastorno del sistema inmunológico. Cada vez disponemos de más datos que sugieren que la inflamación puede contribuir al desarrollo de enfermedades como el Alzheimer (Tan et al, 2007), el cáncer (Pikarsky et al, 2004), la ateroesclerosis (Piñon & Kaski, 2006), y la diabetes (Rosado y Mendoza, 2007), además en aquellas donde los procesos inflamatorios son la misma base de la enfermedad como el Crohn o la artritis reumatoide(47, 48, 49, 50, 51). La inflamación crónica se caracteriza por la formación de tejido fibroso y que el infiltrado celular está compuesto sobre todo por macrófagos, linfocitos y células plasmáticas. Entre los mediadores de la inflamación debemos destacar el papel de las citocinas especialmente la IL-1ß y la TNFα capaces de activar numerosas cascadas humorales de mediadores que perpetúan la activación del sistema(52, 53, 54). Las citocinas forman un grupo importante de proteínas que actúan como mediadores de la comunicación entre células vivas. Para entender el papel de las citocinas es necesario comprender sus mecanismos de acción que lo son tanto a nivel local como general (Watkins el al, 1995)(55, 56, 57, 58, 59, 60).

Las IL-1ß y la TNFα están presentes desde el inicio en la secuencia de actividades que buscan la liberación y utilización de la glucosa para la reparación del tejido o la elevación de la temperatura corporal, induciendo la producción de una segunda ola de citocinas, IL-1, IL-6, IL-8 y el Macrophage Chemotactic Protein, derivados del ácido araquidónico o eicosanoides, factor activador de las plaquetas (PAF), la liberación de radicales libres y la producción de óxido nítrico (NO), también citocinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) y la liberación de otras sustancias mediadoras de la inflamación (Nonaka, 2001) como las bradiquininas, histamina… La IL-1 y la IL-6 actúan sobre el eje HPA (Chrousos, 1995) aumentando la secreción de ACTH y de cortisol(61, 62, 63, 64, 65, 66, 67). La función reguladora-supresora de la respuesta inmune dependerá entonces del balance entre la síntesis de distintas citocinas con acciones diversas(68, 69, 70, 71, 72, 73, 74). Si la inflamación se prolonga se activarán además otros sistemas: el Endocrino, el noradrenérgico, el Serotoninérgico y el Dopaminérgico (Kronfol & Remick, 2000)(75, 76, 77, 78, 79, 80, 81).

El estrés inflamatorio es inmunomodulador, en este sentido se ha hipotetizado la existencia de un posible patrón de inhibición de la respuesta inmune celular (Th1) mientras se incrementa la inmunidad humoral (Th2) o viceversa (Singh et al, 1999; Agarwal & Marshall, 1998)(81, 82). Las Th1 producen (IFN-γ, TNF-β) activadores de macrófagos, en contrate las Th2 producen IL-4, IL-5, IL-10, y IL-13 activadoras de la respuesta de los anticuerpos, también podrían existir otros modelos. Sin embargo los resultados observados en procesos clínicos como el Lupus Eritomatoso Sistémico (Chang et al, 2002) o en cáncer de próstata (Filella et al, 2000) han sido calificados de ambiguos(83, 84, 85). Acumulamos datos que sugieren que las citoquinas proinflamatorias son capaces de: activar tanto el Eje HPA como el sistema locus Coeruleus – Norepinefrina(84, 85, 86). Estimular las concentraciones plasmáticas de glucocorticoides, alterando la actividad de las neuronas noradrenérgicas hipotalámicas, disminuyendo la norepinefrina en el bazo. Los glucocorticoides por su parte inhiben la secreción de IL-2, IFNγe IL-12 mientras incrementan la secreción de IL-4 e IL-10. La inflamación crónica o intermitente que se genera por la presencia de un foco infeccioso puede así asociarse al estrés, siendo capaz de iniciar la cascada de procesos bioquímicos que la hacen formalmente indistinguible del propio proceso psicobiológico(85, 86, 87).

El SNC tiene particularidades respecto a su respuesta inmune; aunque no exhibe la “clásica respuesta inflamatoria” marcada por la invasión de macrófagos y leucocitos, su reacción incluye el edema, la activación de macrófagos residentes (microglias), la invasión local de células inmunes circulantes y la producción de citocinas —que pueden ser secretadas tanto por neuronas como por microglias y astrocitos—. (88, 89, 90) Se han postulado cuatro mecanismos de disponibilidad de las citocinas en el SNC: a. pasivo, de zonas adyacentes a regiones del SNC carente de barrera hematoencefálica (BHE); b. unión de citocinas al endotelio vascular y activación de mensajeros como prostaglandinas y óxido nítrico; c. paso mediado por un transportador a través de la BHE; y d. conducción desde un terminal nervioso aferente hasta el lugar donde son liberadas)91, 92, 93, 94, 95). Cumpliendo en el SNC con funciones diversas, como: inmunológica (por ejemplo, IL-1 se asocia con aumento de microglias), neuroquímica (por ejemplo, infusión de IL-1β intraperitoneal mostró aumento en los metabolitos de serotonina y noradrenalina en ratones), neuroendocrina (por ejemplo, IL-1 asociada con aumento de factor liberador de corticotropina (CRF), ACTH y corticoesteroides) y modulación conductual (por ejemplo, IL-1 y FNT-α asociadas con somnolencia)(95, 96, 97, 98, 99, 10, 101).

Acción de las citoquinas en el SNC:

Tanto la infección periférica como la inflamación llevan a la activación de macrófagos y de las células endoteliales con un aumento resultante de las citoquinas circulantes. Sin embargo, aparecen también ciertos síntomas gobernados por el SNC, por lo cual el cerebro de alguna manera se encuentra comunicado con el resto del organismo. Las citoquinas son moléculas grandes e hidrofílicas que no pueden atravesar la barrera hematoencefálica, por lo cual se ha propuesto que las citoquinas circulantes actúan directamente o indirectamente en el cerebro en sitios donde la barrera hematoencefálica se encuentra incompleta, como en el OVLT, o que las citoquinas periféricas, vía activación de fibras aferentes que se proyectan en el cerebro, inducen la síntesis de citoquinas centrales que actúan directamente en el cerebro vía sus propios receptores(100, 101, 102).

La interleuquina 1 (IL1) circulante puede también actuar en neuronas del organum vasculosum de la lamina terminalis (OVLT) que contienen COX-2 (ciclooxigenasa 2) para inducir la secreción local de prostaglandinas, que difunden a otras áreas induciendo la liberación de IL1 dentro del cerebro. La liberación de prostaglandinas del lado del cerebro de la barrera puede actuar como un mediador central de los efectos periféricos de las citoquinas(103, 104, 105, 106).

Se ha sugerido que las citoquinas circulantes pueden entrar en órganos circuventriculares e interactuar con células blanco que transducen la señal inmune en una señal secundaria en forma de prostaglandina que difunde libremente a otras células blanco vecinas(106, 107, 108).

Ciertas citoquinas como IL1 y IL6, y el factor tumoral de necrosis alfa (TNFα) aunque en principio fueron reconocidas por sus propiedades de señalización entre células inmunocompetentes, también son sintetizadas en el cerebro. Existen receptores en el cerebro para estas moléculas que llevan a cambios importantes en la actividad neuronal(109). Las citoquinas tienen gran influencia en procesos del cerebro como actividad endocrina, sueño, comportamiento y neurodegeneración(109, 110, 111).

Estudios in vitro han demostrado que las células de la glía, astrocitos y microglía, expresan receptores para IL1, IL6 y TNFα; estos receptores también se encuentran en neuronas del hipocampo, hipotálamo y OVLT. IL1 y IL6 causan la liberación del factor de liberación de CRF en el hipotálamo y en la pituitaria, la liberación de la hormona adrenocorticotrófica; lo cual da evidencia de que en el cerebro hay receptores para las dos citoquinas en cuestión(112, 113). Las citoquinas proinflamatorias afectan las funciones monoaminérgicas centrales y también activan el eje HPA40, IL1, IL6 y TNF alfa; a su vez incrementan los cambios inflamatorios en el cerebro estimulando COX-2 para que produzca prostaglandina E2 que es capaz de modular la liberación de monoaminas en el cerebro. El estrés involucra estímulos que disturban el estado físico del organismo y resultan en una respuesta general y somática conocida como síndrome de adaptación general(113, 114, 115).

El eje HPA juega un rol muy importante en la coordinación del sistema nervioso, endocrino e inmune. La cascada neuroendocrina es disparada en neuronas vasopresinas y/o neuronas arvocelulares que expresan CRF del núcleo PVN, en células corticotrópicas de la pituitaria anterior que expresan ACTH y en células productoras de glucocorticoides de la corteza adrenal(116, 117, 118, 119). La producción de glucocorticoides por la glándula adrenal produce una down regulación de la activación del eje HPA y afecta la producción periférica de citoquinas proinflamatorias a nivel de transcripción y de traducción(120, 121).

Estas citoquinas sobre-expresadas en el cerebro, a la vez conducen a una situación conocida como sickness behaviour(122, 123, 124, 125, 126, 127). También está demostrado que el eje HPA puede ser activado mediante la aplicación exógena de citoquinas como ser IL1, IL6 y TNFalfa. Es decir, que existe una regulación bidireccional, el eje HPA es capaz de ejercer influencia sobre el sistema inmune y consecuentemente sobre moléculas proinflamatorias, y a la vez las citoquinas proinflamatorias son capaces de influenciar la liberación de hormonas relacionadas al eje HPA(128, 129, 130, 131, 132).

Además de sus efectos neuroquímicos, las citoquinas, como estresores, pueden influir en procesos importantes para la neuroplasticidad y así influir en el funcionamiento de procesos cognitivos y afectivos. Estos efectos sobre la plasticidad podrían ser consecuencia de los efectos de las citoquinas sobre el eje HPA y viceversa. Ambos sistemas, el inmune y el endocrino se encuentran alterados en la enfermedad depresiva(133, 134, 135, 136).

Depresión y citoquinas:

Las células inmunitarias tienen receptores y producen neurotransmisores y hormonas, entre estas sustancias están las derivadas del eje HPA, incluyendo el ACTH, la B-endorfina, el cortisol y sustancias derivadas del SNA como las catecolaminas, indicando una interrelación muy estrecha entre los sistemas lo cual hace muy difícil el análisis por separado del efecto en cada uno de los sistemas(137, 138).

Las diversas investigaciones que intentan encontrar una relación entre el TDM y el SI, se realizan fundamentalmente sobre dos planos de análisis:

1. Enumerativas o cuantitativas: estas investigaciones intentan medir el número total de algunos subgrupos celulares inmunitarios (eg. NK, Tc, Th, etc. )

2. Funcionales: estas investigaciones intentan relacionar el TDM con la actividad de las diferentes células en el SI. Uno de los ensayos mas comunes y usados, es la medición de la respuesta proliferativa de linfocitos ante la estimulación con mitógenos. Otro ensayo es el de la medición de la citotoxicidad de las células NK involucradas en el reconocimiento y destrucción de células malignas o infectadas por virus(139, 140, 141, 142, 143).

Con respecto a las medidas cuantitativas o enumerativas del sistema inmune, los pacientes depresivos muestran un alto número de células blancas, entre ellas, un alto porcentaje de neutrófilos. El número de linfocitos es menor, dentro de éstos, un número más bajo de células T tanto cooperadoras (helpers) como citotóxicas o supresoras (Pecino, 2002)

Pecino señala que en los pacientes depresivos la respuesta a mitógenos es más baja que en los sujetos controles, presentando un generalizado y marcado detrimento en la respuesta linfocitaria a mitógenos en los pacientes depresivos en comparación con sujetos similares sin depresión que se han tomado como control(144, 145, 146).

La hipercortisolemia observada en algunos pacientes depresivos puede resultar de una hipersecreción de CRF inducida por citoquinas pro-inflamatorias, tales como la IL-1 o IL-6. Se han reportado en pacientes depresivos incrementos en la concentración en plasma de citoquinas, principalmente IL-1, IL-6 e TNFá. (Connor & Leonard, 1998)(147, 148)

Las citoquinas proinflamatorias como la IL1, IL6 y la TNFá que son secretadas por la activación de macrófagos en presencia de agentes bacterianos o infecciones virales, se correlacionan negativamente con la concentración de glucosa en sangre y positivamente también con la depresión. Además se ha encontrado evidencia que estas citoquinas inducen a la fatiga que es característica del TDM. (Leonard, 2000) Se han hallado en numerosos estudios que en sujetos diagnosticados con depresión mayor se destacan la elevación plasmática o en cultivos de IL1, IL6 y TNF á, esto se ha visto que concuerda positivamente con la hiperactivación del eje adrenal que también es conocido su rol en la depresión. (Lopez – Mato, 2004)(149, 150).

La incidencia del CRH en la respuesta inmune se ha comenzado a investigar, encontrando que éste podría ser un factor en la reducción de la respuesta inmune tanto funcional como cuantitativa. Se ha señalado también que en pacientes con TDM existe una concentración aumentada de CRH siendo este aumento una consecuencia del aumento de dos citoquinas como IL1 e INFá (interferón alfa). (Leonard, 2000) Se ha investigado y encontrado que en tratamientos de ciertas patologías como hepatitis C y algunas formas de cáncer (melanoma), se hace uso de INFá e IL2. Este tratamiento es beneficioso aunque se percibió que el mayor efecto secundario son los acentuados síntomas de depresión que trae asociado, cambio de estado de ánimo, fatiga, hipersomnia, pérdida del apetito, irritabilidad, como también algunos cambios cognitivos. Se han observado también cambios a nivel del SNC, en los niveles de 5-HT y excitación del eje adrenal. (Maes & Wichers, 2002)(150, 151, 152, 153, 154, 155)

En otra investigación en la cual se hizo uso de INFá, se han encontrado severos trastornos neuropsiquiátricos como depresión con ideación suicida, ideación paranoide y algunos estados confusionales. Se ha comprobado que la INFá tiene fuerte incidencia en cambios hormonales, y sirve como modulador de los circuitos de 5-HT y DA. (Schaefer, 2002)(156, 157, 158) Estos resultados de las investigaciones no son una excepción, ya que el mismo efecto depresivo se da en otras patologías (cáncer, enfermedades autoinmunes, etc. ) al administrar moduladores inmunes. Estas investigaciones demuestran la existencia de síntomas como tristeza, disforia, anhedonia, desesperanza, fatiga, anorexia, pérdida de peso, retardo psicomotor, hipersomnia, y disminución de la concentración. (López-Mato, 2004)(159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170)

Maes y col. hallaron en pacientes con síndromes depresivos, un aumento de la actividad antifosfolipídica (anticuerpos anticardiolipinas, antifosfatidilserina y antitromboplastina) comparado con los controles normales, por lo que postulan que altos grados de depresión tendrían una relación con la autoinmunidad. A su vez recordemos que muchas enfermedades autoinmunes suelen cursar con episodios importantes de depresión, especialmente en lupus eritematoso sistémico, independientemente de la medicación con glucocorticoides. (171, 172, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179)

Conclusión:

La etiología de la depresión mayor demuestra la intervención de múltiples factores, lo que hace de esta enfermedad una patología compleja. Actualmente existe un mayor conocimiento de los factores biológicos, debido al avance de las investigaciones. En la presente revisión se ha detallado de manera amplia la relación entre el sistema nervioso central y el sistema inmunológico, demostrando que una perturbación en un sistema puede ser reflejada en el otro, siendo de importancia el hecho que los pacientes deprimidos muestran elevados niveles de citocinas proinflamatorias y esta condición de ánimo puede influenciar el desarrollo o crecimiento de las enfermedades neoplásicas. Más allá de los resultados heterogéneos de los estudios en relación con las citocinas, actualmente existe una mayor evidencia respecto a la asociación de la depresión y la respuesta inflamatoria, lo cual explicaría la alta prevalencia de la depresión en pacientes oncológicos, con enfermedades infecciosas crónicas, autoinmunes y cardiovasculares, o con tratamientos inmunológicos. Lo anterior ha abierto nuevos caminos en el área de la psicofarmacología, orientada a tratar los efectos biológicos de los factores psicosociales, por ejemplo mediante el empleo de antagonistas de CRF que ya se encuentran en la etapa de estudio clínico en seres humanos. Por lo tanto, el diagnostico y el tratamiento de la depresión mayor deberá basarse en la compresión completa de su etiología multicausal.

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En síntesis, los hallazgos inmunológicos encontrados en los pacientes con TDM son:

1. Incremento en suero de linfocitos y fagocitos, receptores de IL-2, proteínas de fase aguda positivas, y citoquinas proinflamatorias como IL-1, IL-2, IL-6 e INF-γ. (180, 181, 182, 183, 184, 185)

2. Aumento de los niveles séricos de IL-1β que se relaciona con la edad de inicio y duración del trastorno distímico . (186, 187, 188, 189, 190)

3. Una correlación positiva entre la producción de IL-1β y los valores de cortisol posteriores a la administración de dexametasona, y entre el cortisol sérico basal y la concentración de IL-6. (191, 192, 193, 194, 195, 196)

4. Las citoquinas inflamatorias TNF-α, IL-1β e IL-6 pueden inducir la hiperactividad del eje HPA, al alterar la retroalimentación negativa de los corticosteroides sobre dicho eje, induciendo la resistencia de los receptores glucocorticoideos a nivel de hipotálamo e hipófisis. (197, 198, 199, 200)

5. El aumento del INF-γ actúa como inductor de la enzima indolamina-2, 3-dioxigenasa (IDO), que degrada el triptófano, precursor de la 5 hidroxi-triptamina (5-HT), disminuyendo así sus niveles como es característico en la depresión. (201, 202, 203, 204, 205, 206, 207, 208, 209)

6. Alteraciones en la proliferación linfocítica inducida por mitógenos y citotoxidad de NK (NK, del inglés natural killers) siendo la disminución d

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