NEUROFISIOLOGÍA DEL trastorno BIPOLAR
A la luz de los descubrimientos tales como las alteraciones de los sistemas de neurotransmisión por los antidepresivos, estabilizadores del humor y TEC, la presencia de agentes farmacológicos eficaces en el tratamiento de trastornos afectivos, etc. , se propusieron hace 25 años las hipótesis monominérgicas de los trastornos afectivos.
La noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente en la depresión. Hemos de tener en cuenta, en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de la noradrenalina dirigido a éste último trastorno no ha sido tan fructífero.
En cuanto a la 5-HT, la mayoría de los trabajos se centran en la depresión monopolar. Los estudios en LCR, plasma y orina indican que la concentración de 5HIAA en LCR presentan en bipolares una tendencia a niveles más bajos.
Se ha postulado un exceso de dopamina en la manía: está bien documentada la capacidad de inducir episodios maníacos en sustancias tales como la l-dopa.
El sistema de neurotransmisión dependiente de la acetilcolina, ha sido mucho menos estudiado. Se ha propuesto, para la manía, un desequilibrio de los sistemas colinérgico y noradrenérgico, con un déficit relativo de ACTH en la manía.
Se ha demostrado un drástico descenso de los síntomas maníacos tras la administración de fisostigmina. Éstos efectos no se reproducen con neostigmina y son revertidos con atropina, implicando por tanto mecanismos muscarínicos centrales.
Aunque el origen de la GABA plasmática es díficil de precisar, se considera un indicador fiable de la actividad gabaérgica central. Tomados como grupo los pacientes bipolares (depresivos, maníacos, eutímicos) tienen niveles de GABA plasmáticos superiores a los controles. No obstante, también se identifica un subgrupo de bipolares, de aproximadamente 1/3 del total, con niveles inferiores al 95% de los sujetos controles.
El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es el principal sistema endocrino implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar. Se concluye que la alteración tiroidea más frecuente es un incremento plasmático de tiroxina.
La hiperactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal también se ha relacionado con el trastorno bipolar, con cierta controversia.
Otros factores implicados constituirían los neuropéptidos, alteraciones hidroelectrolíticas de membrana etc.
Neurofisiología del trastorno Bipolar. Introducción
A la luz de descubrimientos tales como las alteraciones de los sistemas de neurotransmisión, por los antidepresivos, estabilizadores del humor y TEC, la presencia de agentes farmacológicos eficaces en el tratamiento de trastornos afectivos etc. , se propusieron hace aproximadamente 25 años las hipótesis monoaminérgicas de los trastornos afectivos.
En los últimos años, la investigación se ha centrado en los cambios en la sensibilidad de los receptores, alteraciones de membrana, y canales iónicos, en la actividad de las proteinas G, AC, y segundos mensajeros tales como el AMP cíclico, calcio, inositol fosfato, que parecen controlar finalmente la expresión genética.
La interpretación de los datos obtenidos en las investigaciones presentan abundantes dificultades relacionadas con diferencias metodológicas, factores sociodemográficos, talla, peso corporal, técnica empleada, tejido estudiado, etc.
La enfermedad Bipolar es un trastorno recurrente y frecuentemente en las muestras se desconoce si los pacientes están en el mismo estadío evolutivo. Dentro de un mismo diagnóstico es conveniente precisar si hay o ha habido formas mixtas, ciclación rápida, gravedad, síntomas de ansiedad, ect. , como posibles variantes confundientes.
Una precisión importante es la presencia de un período libre de tratamiento, ya que se estima que los efectos de los psicofármacos sobre los sistemas de neurotransmisión pueden persirtir hasta 8 semanas tras la supresión, considerandose necesario 3 semanas de lavado.
También tiene relevancia subrayar las dificultades en la utilización de tejidos o fluidos. Por ejemplo: ¿Puede una única punción lumbar proporcionar datos fiables?. Tal vez existan variaciones individuales en el tiempo de recuperación del estrés, que supone una punción lumbar y se desconoce en qué medida tal estrés puede contribuir a las alteraciones en la concentración de monoaminas y su metabolitos.
Debido a su accesibilidad, hay muchos trabajos que utilizan células sanguineas periféricas para el estudio de receptores. La extrapolación de los datos así obtenidos a lo que se supone acontece en el sistema nervioso central debe hacerse con cautela.
Aunque los receptores alfa adrenérgicos plaquetarios y beta adrenérgicos mononucleares sean idénticos a los del sistema nervioso central, éstos están inervados y presumiblemente sometidos a influencias ambientales distintas de los receptores no inervados de las células sanguíneas periféricas.
La especificidad de los considerados ligandos selectivos está en entredicho. La interpretación de resultados de los estudios en tejidos post-mortem también presenta dificultades significativas: causa de muerte, tiempo transcurrido desde el fallecimiento hasta el procesamiento de la muestra, diagnóstico en ocasiones retrospectivo, historia toxicológica premórbida, etc.
La abundante cantidad de casuística e investigación realizada nos permite afirmar que los cambios anímicos en los pacientes bipolares se basan o representan alteraciones en la actividad de algunos sistemas básicos de neurotransmisores del cerebro, en consonancia a determinados neurupétidos.
Entre dichos factores biológicos implicados en la fisiopatología de la enfermedad y del curso de la misma, se encuentran neurotransmisores, neuromoduladores, hormonas, neuropétidos, iones, etc.
Importante es reseñar el hecho de que la mayoría de las anomalías biológicas halladas en pacientes bipolares corresponde a marcadores o signos de estado.
Por otra parte, la mayoría de los estudios mezcla pacientes unipolares con bipolares y no siempre analizan por separado los resutados. Aunque biológicamente ambos trastornos son semejantes, sí se aprecian algunas importancias de relevo.
Los neurotransmisores desempeñan un importante papel en la fisiopatología de la enfermedad y en sus recurrencias. Tenderemos a analizar los diversos sistemas de neurotransmisión por separado, teniendo en cuenta lo artificioso de dicha separación, ya que prevalecen en credibilidad las hipótesis integradoras
MONOAMINAS
Noradrenalina
La noradrenalina fue el primer neurotransmisor implicado fisiopatológicamente con la depresión. Hemos de tener en cuenta en lo que respecta al trastorno bipolar, que el estudio de la noradrenalina dirigido a éste último trastorno no ha sido tan fructífero.
Reseñar que los fármacos que actúan potenciando o inhibiendo éste neurotrasmisor, van a actuar en el curso de la enfermedad, haciéndola fluctuar. Por ejemplo: La yohimbina (antagonista alfa 2 adrenérgico) precipita episodios o fases maníacas en sujetos con una predisposición determinada, mientras que la clonidina (agonista alfa 2 adrenérgico) puede mejorar los síntomas de la fase maníaca.
Dado que los antidepresivos tricíclicos pueden precipitar fases maníacas, la hipótesis de la participación del neurotransmisor noradrenalina en los episodios o fases maníacas del trastorno bipolar se refuerza.
También es posible que pudieran precipitar ciclaciones rápidas, todo ello debido a un efecto inhibidor de la recaptación de noradrenalina, inclusive en pacientes no bipolares. ello valdría también para los antidepresivos más selectivamente noradrenérgicos.
Las fases maníacas tendrían niveles incrementados de 3metoxi-4OHfenilglicol (metabolito de la noradrenalina en líquido cefalorraquídeo), así como la misma noradrenalina.
También se ha podido observar en base a diversas investigaciones un cociente MHPG/NA elevado de modo post-mortem, en cerebros de pacientes bipolares.
noradrenalina y MHPH en plasma
Utilizando el paradigma de cambio ortostático, parece que existe acuerdo en una mayor producción de noradrenalina plasmática, en pacientes deprimidos, tanto uni como bipolares, en comparación con controles sanos. Además, los bipolares tienen una menor producción de noradrenalina en reposo, pero la respuesta a la bipedestación es más exagerada que en los monopolares.
noradrenalina y MHPG en LCR
Mayoritariamente se objetivan niveles de MHPG en LCR superiores en pacientes maníacos, comparados con sujetos deprimidos y sujetos control. Los niveles de MHPG en LCR disminuyen significativamente tras la administración de litio.
noradrenalina y Metabolitos en orina
Estudios longitudinales en pacientes bipolares han demostrado una excreción aumentada de MHPG urinario en fase maníaca, comparado con la fase despresiva, aunque no todos los autores replican este resultado. En un trabajo de Swann et al ( 94), se determina en orina la excreción de MHPG, AVM, NMN, metanefrina, adrenalina, noradrenalina. Tan solo encuentran diferencias significativas en la excreción de noradrenalina en los dos grupos de pacientes con manía, comparado con los grupos de pacientes con depresión agitada y no agitada. Así mismo, la excreción de noradrenalina fué significativamente superior en el grupo de manía mixta que en grupo de manía pura.
Estudios post-mortem
Se comparó niveles de noradrenalina, Serotonina, Dopamina, y sus metabolitos en cerebros post-mortem de pacientes diagnosticados de trastorno bipolar con controles apareados por edad, sexo, tiempo tras la muerte. Los resultados no difieren entre pacientes tomadores de litio y no tomadores.
Estos resultados deben ser comparados, para ser significativos.
Serotonina
La mayoría de los trabajos se centran en la depresión monopolar.
En cuanto a los estudios en LCR, plasma y orina, los primeros de ellos de 5HIAA en LCR parecen presentar en bipolares, una tendencia a niveles más bajos de 5HIAA que los monopolares. Pudiera existir un subgrupo de pacientes con bajos niveles de 5HIAA relacionado con características clínicas de impulsividad, agresividad, etc.
No existen estudios en orina, siendo en plasma reducidos a depresión, generalmente unipolar.
En estudios post-mortem se evidenció, en comparación a controles, una disminución en pacientes maníacos de 5HIAA en cortex prefrontal y parietal, más una reducción del recambio de serotonina en cortex parietal.
En cuanto a estudios de Serotonina plaquetaria en Bipolares depresivos, éstos demostraron ser superiores que los sujetos controles y que en la depresión Monopolar.
En el tema de la fijación de la 3H-IMIPRAMINA, ésta se ha utilizado para el estudio de los mecanismos neuronales del transporte de Serotonina. Los resultados de diversos estudios sobre distintos parámetros son dispares. Salvo excepciones no hay diferencias entre grupos de pacientes con depresión bipolar y unipolar .
Se han investigado también los cambios en la liberación de Prolactina y Cortisol inducidos por buspirona y Fenfluramina, y la respuesta del Cortisol plasmático a la Fenfluramina y al 5-HTP.
Últimamente la investigación ha centrado mucho su labor en éste neurotransmisor, en cuanto ha posible participación en los mecanismos fisiopatológicos del trastorno bipolar.
La teoría de su participación en los mecanismos íntimos de la ciclación manía-depresión es antigua. Ambas fases se caracterizaron por una baja actividad serotoninérgica central. Esto viene apoyado por datos procedentes de estudios de metabolitos en LCR y mecanismos de acción de litio.
Las modificaciones en el componente tímico sufridas por los pacientes con trastorno del estado de ánimo de tipo estacional parecen unir o correlacionar con modificaciones en la actividad del neurotransmisor serotonina a nivel del sistema nervioso central.
Drogas agonistas del tipo de triptófano, 5-OHtriptófano, fenfluramina, clomipramina, fluoxetina, así como fármacos cuyo mecanismo de acción suponga antagonizar al mencionado neurotransmisor del tipo de la ciproheptadina, han sido empleadas en una gran diversidad de estudios como marcadores de trastorno afectivo endógeno o recidivas del trastorno bipolar.
El mecanismo de acción sobre la amplia gama de receptores para la serotonina, de los inhibidores de la recaptación de serotonina y otros tipos de antidepresivos, pudieran ser responsables directos de las hipomanías y todo el conjunto de manías de índole yatrogénica o farmacológica.
Se han podido observar bajos niveles de serotonina post-mortem en cerebros de enfermos bipolares.
Dopamina
Se ha postulado un exceso de dopamina en la manía. Está bien documentada la capacidad de inducir episodios de manía de sustancias tales como la l-dopa.
Por otra parte, la administración crónica de antidepresivos tricíclicos, TEC aumentan la función dopaminérgica, particularmente en el sistema mesolímbico, debido al decremento de la sensibilidad del auto receptor dopaminérgico presináptico, y al incremento en la sensibilidad del receptor doparminérgico postsináptico.
Es en general aceptado, que los niveles de HVA en LCR reflejan el recambio de Dopamina cerebral, siendo éste un foco importante de estudio en la actualidad.
En un determinado estudio post-mortem en pacientes maníacos (comparados con controles), los niveles de HVA estaban disminuidos en el cortex parietal, y el recambio de Dopamina estaba también significativamente disminuido en el cortex occipital.
Resulta evidente la implicación de la actividad del receptor de la dopamina del sistema nervioso central en el trastorno bipolar. El ácido homovalínico (HVA), metabolito de la dopamina, se ha hallado en concentraciones elevadas en el líquido cefalorraquídeo de pacientes maníacos.
La modificación sintomatológica y la viración hacia la fase maníaca se precede de un incremento de los niveles de dopamina en orina.
En aquellos pacientes con cierta predisposición a esta enfermedad, el hecho de administrar drogas con capacidad agonista selectivo de la actividad dopaminérgica del sistema nervioso central, puede precipitar con rapidez un episodio maníaco, cosa que no sucede en pacientes sin antecedentes de bipolaridad.
En otro orden de cosas, los fármacos con capacidad antagonista de la dopamina, mejoran la sintomatología clínica maníaca.
Aunque existe casuística y casos descritos e investigados así como teorías que defienden que los fármacos neurolépticos solo disminuyen la hiperactividad psicomotriz sin afectar a los síntomas centrales de la manía, existen datos claros de que sus mecanismos de acción son más amplios. En un estudio se demostró una capacidad antimaníaca general del fármaco pimocide, el cual se sabe ejerce una acción de inhibición selectiva de los receptores dopaminérgicos.
Estas respuestas tan obvias a la acción de fármacos agonistas y antagonistas dopaminérgicos refuerzan la hipótesis de la implicación de la dopamina en la patogénesis de las recaídas y cambios de fase.
Sin embargo los estudios de tipo genético que se fundamentan en la hipótesis de una alteración de receptores neuronales específicos para la dopamina como sustrato de la enfermedad han dado, en su mayor parte, resultados negativos.
ACETILCOLINA
Éste sistema de neurotransmisión ha sido mucho menos estudiado.
Se ha propuesto, para la manía, un desequilibrio de los sistemas colinérgicos y noradrenérgicos, con un déficit relativo de ACTH en la manía. Se ha demostrado un drástico descenso de los síntomas maníacos tras la administración de fisostigmina. Estos efectos no se reproducen con neostigmina y son revertidos con atropina, implicando por tanto mecanismos muscarínicos centrales.
Tanto la fisostigmina como arecolina (agonista directo) pueden provocar síntomas depresivos en pacientes eutímicos bipolares, con /sin tratamiento con litio.
Se ha utilizado la medición de la concentración de colina eritrocitaria como indicador de la función colinérgica central. Diversos autores han comunicado incrementos discretos no significativos estadísticamente, pero constantes de niveles de colina eritrocitaria en pacientes bipolares.
En algunas investigaciones se ha postulado una posible relación o imbrincación entre el neurotransmisor acetilcolina y la enfermedad o trastorno maníaco-depresivo (incremento de dicho neurotransmisor acetilcolina en asociación a la fase depresiva y descenso asociado a la fase maníaca).
Las primeras observaciones y datos de investigación respecto a ésto, realizaban una descripción de la inducción de la sintomatología clínica depresiva por inhibidores de la enzima colinesterasa, enzima encargada de la degradación del neurotransmisor acetilcolina.
En otro trabajo se advirtió que la fisostigmina, un inhibidor de ámbito central de la enzima colinesterasa, producía una disminución abrupta, aunque breve y transitoria (lo más probable secundario a su vida media corta), de la sintomatología clínica de la fase maníaca, dato el cual ha sido reafirmado y verificado por otros investigadores con posterioridad.
Así mismo se ha observado que la droga fisostigmina puede dar lugar o precipitar una fase clínica depresiva en pacientes bipolares en ese momento eutímicos, que estaban llevando tratamiento con sales de litio y, en voluntarios sanos.
El fármaco agonista muscarínico de acción directa arecolina también es capaz de producir sintomatología clínica depresiva en pacientes afectos de trastorno bipolar en ese momento eutímicos, así como en voluntarios sanos.
Los fármacos de acción anticolinérgica parecen poseer cierto efecto euforizante, no sólo en pacientes padecedores de trastornos afectivos en general, sino en pacientes esquizofrénicos, enfermos de Párkinson y consumidores habituales de sustancias de acción psicoactiva.
ÁCIDO GAMMA AMINO BUTÍRICO (GABA)
Aunque el origen del GABA plasmático es difícil de precisar, se considera un indicador fiable de la actividad gabaérgica central. Tomados como grupo, los pacientes bipolares (depresivos, maníacos o eutímicos) tienen niveles de GABA plasmáticos superiores a los controles. No obstante, también se identifica un subgrupo de bipolares, de aproximadamente 1/3 del total, con niveles inferiores al 95% de los sujetos controles. Esta condición ha sido también identificada en pacientes con trastornos depresivos mayores y alcoholismo, pero no en trastornos de ansiedad, trastornos de la alimentación o esquizofrenia
El GABA es sin lugar a dudas el principal neurotransmisor con acción inhibitoria sobre el sistema nervioso central
Uno de los indicios más claramente relevantes en cuanto a su participación en la fisiopatología de la enfermedad bipolar y su curso proviene de todo el conjunto de estudios acerca del mecanismo de acción de algunos fármacos que se han demostrado de muy alta eficacia en los tratamientos y la prevención del conjunto de recaídas de la enfermedad.
Tanto el litio como los anticonvulsivantes carbamacepina, ácido valproico, clonacepán y el propanolol incrementan la transmisión gabaérgica.
También se ha postulado un posible mecanismo participativo de dicha molécula del GABA a nivel del sistema nervioso central, en la acción a nivel terapéutico de los fámacos antidepresivos y la TEC.
Otro antiepiléptico, como es la gabapentina, de estructura molecular muy semejante al neurotransmisor GABA, se ha mostrado relativamente eficaz a nivel del tratamiento de pacientes bipolares refractarios, según resultados preliminares de diversos estudios. .
NEUROENDOCRINOLOGÍA
Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides
Es el principal sistema endocrino implicado en la fisiopatología del trastorno bipolar. Se concluye que la alteración tiroidea más frecuente es un incremento plasmático de Tiroxina.
También se ha descrito alteraciones en el patrón circadiano de liberación de TSH en bipolares, tanto en condiciones basales como tras deprivación del sueño.
Existe abundante literatura que implica a las hormonas de éste eje en la fisiopatología de la enfermedad bipolar y, sobre todo, en el curso clínicode la misma. Se han descrito tanto aumentos como decrementos en los niveles de las hormonas tiroideas circulantes triyodotirorina y tiroxina.
Se han hallado hipotiroidismos moderados en un 10% de muestras de depresivos.
Algunos de éstos también presentan anticuerpos antitiroideos.
Mediante el test de estimulación con administración del factor TRH, factor hipotalámico estimulador de la secreción de TSH (también llamado protirelina), varios estudios han descrito respuestas aplanadas de TSH en pacientes unipolares y aumentadas en pacientes bipolares.
En fases clínicas maníacas, sin embargo, se aprecia como norma general un aplanamiento de la respuesta.
Ciertas anomalías en la función tiroidea se han correlacionado con tratamientos con sales de lítio aunque en ocasiones éstas han existido preliminarmente a la instauración del tratamiento. Ciertos autores han descrito un peor pronóstico para los pacientes que desarrollan éstas alteraciones como consecuencia de dicho tratamiento con lítio.
Sin embargo, el descubrimiento de mayor relevancia en lo que respecta a la evolución del trastorno ha sido la potencial asociación de hipotiroidismo subclínico a los cicladores rápidos.
Es por ello que la tiroxina ha elevadas dosis se ha mostrado realmente eficaz en el tratamiento de algunos casos de trastorno bipolar con ciclación rápida, en los que no existía respuesta a los tratamientos habituales, inclusive en ausencia de hipotiroidismo suclínico.
Eje hipotálamo-hipófisis-adrenal
Su hiperactividad también se ha relacionado con el trastorno bipolar, con cierta controversia.
En el trastorno bipolar se han descrito incrementos del cortisol en LCR, plasma y orina, pérdida de supresión con Dexametasona y alteración del patrón de secreción circadiana de cortisol.
Los niveles de CRF en LCR, en contraste con los niveles incrementados en la depresión monopolar, son normales en la manía, y no hay diferencia en bipolares eutímicos (con/sin litio) comparados con controles.
Los principales hallazgos que correlacionan este eje con el conjunto de los trastornos bipolares son la hipercortisolemia, que es frecuente en la fase clínica depresiva de la enfermedad, el incremento de la concentración de metabolitos del cortisol en orina, la falta de supresión mediante dexametasona de la secreción de cortisol.
También se ha verificado hipercortisolemia inducida por la admnistración oral de 5-OHtriptófano, así como él aplanamiento de la respuesta de corticotropina (ACTH) a la administración de factor liberador de corticotropina.
Con posterioridad se ha verificado también que la respuesta aplanada de ACTH a la administración de dicho péptido, podría tener valor pronóstico para la fase depresiva, y que un ascenso del área bajo la curva de respuesta de ACTH al CRF conportaría un riesgo elevado de presentar una fase maníaca.
Eje hipotálamo-hipófisis-gonadal
Los efectos de los estrógenos y los andrógenos sobre el estado de ánimo, la irrupción de la manía aguda postparto, el empeoramiento de la enfermedad bipolar relacionada con el ciclo menstrual y las alteraciones de la líbido sugieren disfunciones en éste eje.
En mujeres con una predisposición a trastorno bipolar, el momento de la vida de mayor riesgo para desarrollar una fase maníaca es durante las dos primeras semanas tras un parto.
Los antecedentes de manía postparto aumentan el riesgo de recurrencia tras el siguiente parto, aunque estas pacientes suelen permanecer libres de síntomas por más tiempo que aquellas que no presentan la enfermedad vinculada al período puerperal.
Una posible explicación para dicha manía postparto es un brusco y acusado decremento de los niveles de estrógenos circulantes tras el fenómeno del alumbramiento. Éstos estrógenos disminuyen la respuesta neuronal a la dopamina, y el tratamiento a largo plazo con estradiol provoca un incremento de los receptores dopaminérgicos en el corpus estriatum de animales de experimentación.
Del modo anteriormente expuesto un descenso brusco inmediantamente posterior al parto de los niveles estrogénicos podría en cualquier caso, provocar una sensibilización de receptores del neurotransmisor dopamina en la zona mesolímbica, con la consiguiente hiperactivación dopaminérgica, que daría lugar al mencionado episodio maníaco.
Por otra parte, cambios de fase asociados a la mestruación, y las notables modificaciones de la líbido que se producen en la enfermedad, sugieren también una implicación de las hormonas sexuales en el curso del tratamiento.
NEUROPÉPTIDOS
Los neuropéptidos constituyen parte primordial del conjunto de sustancias con capacidad neuromoduladora y activas del sistema nervioso central. Todas ellas tienen cabida o participan en la regulación del componente emocional de la psique humana.
Aunque no se han hallado marcadores de rasgo de la enfermedad, sí es cierto que diversas investigaciones han hallado alteraciones de éstas sustancias en pacientes clínicamente deprimidos o en fase maníaca.
Los opiáceos endógenos tipo endorfínas y encefalinas, han sido implicados, si bien poco consistentemente, en la fisiopatología de la enfermedad, e incluso en la de algunos síntomas concretos.
La somatostatina, la vasopresina, la oxitocina, el factor inhibidor de la hormona estimuladora de los melanocitos, la calcitonina, el factor P, la colecistocinina, el péptido vasoactivo intestinal, la neurotensina, el neuropétido Y, y por supuesto, el TRH y el CRF han sido vinculados en algunos estudios a la fisiopatología del trastorno bipolar.
Vasopresina
Los datos al respecto son poco congruentes. No parece haber diferencias en los niveles de LCR entre pacientes bipolares eutímicos y controles.
Somatostatina
Los datos disponibles son también controvertidos, habiéndose encontrado niveles bajos de somatostatina en LCR en pacientes afectivos, así como no diferencias e incluso niveles aumentados de somatostatina en pacientes maníacos.
Péptidos opioides
Faltan estudios que permitan corroborar una actividad opióide baja en la depresión y alta en la manía.
ALTERACIONES HIDROELECTROLÍTICAS Y DE MEMBRANA
La membrana del eritrocito ha sido ampliamente empleada en el estudio de diversas enfermedades, debido a su disponibilidad, a su facilidad de ser aislada, y procesada, y a la existencia en el cerebro humano de proteínas eritroides y no eritroides de la estirpe proteica de membrana eritrocitaria.
Se ha supuesto una alteración en la regulación del intercambio iónico, secundario a alteraciones en las membranas. Como ejemplo de dicha alteración de membranas incluiríamos: cambios en el citoesqueleto, en pacientes bipolares, incremento de vesículas en membrana eritrocitaria durante fases maníacas, con disminución en fases depresivas y alteraciones cualitativas en la formación de dímeros actina-espectrina.
La permeabilidad al agua parece aumentada en la enfermedad bipolar, y el sodio corporal total y su concentración intracelular está aumentada en la manía aguda.
La concentración de calcio libre intracelular está aumentada en pacientes bipolares .
La activación de la bomba sodio-potasio ATP asa es menor en pacientes bipolares sin tratamiento que en controles, especialmente en el subgrupo de pacientes maníacos o hipomaníacos, normalizándose tras el tratamiento con litio.
Otros investigadores, por otra parte, encontraron que la cantidad total de sodio-potasio ATP asa estaba disminuida en pacientes maníacos.
La participación de diversos electrolitos en la comunicación interneuronal, condujo, a partir de los años 60, al estudio pormeronizado de dichas sustancias en los pacientes afectos de trastornos afectivos.
La generalización del descubrimiento de las propiedades eutimizantes de litio, un simple catión de características fisicoquímicas similares a las de los cationes implicados en la transmisión sináptica, no hizo sino revitalizar aquel impulso emergente.
Las hipótesis respecto a una posible anomalía de membrana formuladas entonces siguen plenamente vigentes y explicarían cuál es el sustrato etiopatogénico transmisible por vía genética.
Aunque se siguen haciendo aportaciones valiosas, las teorías sobre disfunciones en la membrana neuronal siguen pendientes de confirmación.
Algunos estudios han encontrado una concentración incrementada de sodio intracelular en pacientes bipolares descompensados, aunque otros no han podido replicar éste hallazgo.
Los niveles intraeritrocitarios de potasio podrían estar aumentados durante la fase depresiva, pero la mayor parte de trabajos no encuentran diferencias entre pacientes y controles.
Las alteraciones en la concentración intracelular de éstos iones condujo a la formulación de hipótesis que postulaban una alteración en la bomba sódio-potasio en la membrana neuronal como sustrato fisiopatológico del trastorno bipolar.
Con posterioridad, estas hipótesis se concretaron en teorías que implicaban a la distribución del litio a través de la membrana celular, ya que ésta depende del gradiente electroquímico generado por un sistema de contra transporte tipo bomba sódio-litio.
Otros estudios han encontrado alteraciones en esta bomba de transporte a través de membranas.
El magnesio podría encontrarse en concentraciones más elevadas de lo normal en la sangre de pacientes deprimidos y maníacos aunque no se observaron diferencias en las concentraciones en LCR en un estudio previo.
El calcio también parece desempeñar papel en la fisiopatología del trastorno maníaco depresivo.
ALTERACIONES EN LA SEÑAL DE TRANSDUCCIÓN
En los últimos años, la investigación se ha venido centrando de forma exponencial en la otra gran categoría general del modelo dendrítico o postsináptico, que se centra en el papel de las proteínas G y segundos y terceros mensajeros (AC, calcio, fosfatidilinositol).
Diversos autores han comunicado elevaciones de proteínas G en bipolares en comparación a controles en células sanguíneas y en estudios post-mortem.
La cantidad de proteínas G en leucocitos es superior en pacientes bipolares que en aquellos con depresión unipolar.
Así mismo, la función de las proteínas G está aumentada en pacientes maníacos comparado con controles y congruentemente, tanto el litio como el valproato disminuye la actividad de las proteínas G.
Fosfatidilinositol
Los estudios, escasos, se centran en los efectos del litio en la vía del fosfatidilinositol.
Los estudios post-mortem, ofrecen resultados contradictorios, con algunos investigadores que proponen una hiperactividad, mientras otros postulan un desequilibrio en pacientes bipolares de las dos vías de transducción de señal intracelular (hiperactivación del sistema AMP cíclico, e hipofunción de la vía del fosfatidilinositol.
Calcio
Se ha observado hiperactividad por calcio ATP asa, incremento de la concentración de calcio libre intracelular, su acción sinérgica en actividad de la PKC y el papel de la fosforilación de sustratos.
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