Trastorno de ansiedad generalizada: Etiopatogenia.

Trastorno de ansiedad generalizada: Etiopatogenia.

Pilar Alejandra Sáiz Martínez.

Profesora Titular de psicología Médica

Factores biológicos

Estudios genéticos

Hasta la fecha no existen pruebas fehacientes de la implicación de factores genéticos en la etiología del trastorno de ansiedad generalizada (TAG). El estudio realizado por Noyes et al (1987), pone de manifiesto que los familiares de pacientes con TAG tienen un mayor riesgo de padecer el trastorno que los familiares de sujetos control. No obstante, dicho riesgo no fue superior al riesgo de padecer TAG entre familiares de pacientes con trastorno de pánico. Por otra parte, dos trabajos que utilizan criterios de inclusión DSM-III (Torgersen, 1983; Andrews et al, 1990), realizados en Noruega y Australia, respectivamente, refieren tasas de concordancia similares para el TAG entre gemelos monocigotos y dicigotos. Dos estudios posteriores (Kendler et al, 1992; Skre et al, 1993), que utilizan criterios de inclusión DSM-IIIR, constatan que la heredabilidad del TAG se relaciona con la de la depresión y, sugieren, que ambos trastornos podrían compartir factores genéticos similares. Por último, otro estudio realizado recientemente (Chantarujikapong et al, 2001), que incluye a más de 3300 parejas de gemelos de sexo masculino, pone de manifiesto que TAG, trastorno de pánico (TP) y trastorno de estrés postraumático (TEPT) comparten factores genéticos comunes, de modo que el riesgo de que se produzca sintomatología de TAG es debida a un 37. 9% de contribución genética común a síntomas de TP y TEPT.

Los estudios de genética molecular son aún muy escasos, no obstante, se ha descrito la posible asociación entre un polimorfismo del gen del transportador de serotonina, que daría lugar a una disminución de la recaptación de la misma por parte de la célula presináptica, y determinados rasgos de ansiedad en pacientes y sus familiares (Lesch et al, 1996).
En definitiva, puede decirse que la causalidad genética del TAG está en entredicho, no existiendo una evidencia clara de que dicho trastorno se transmita de modo independiente. De modo que los factores ambientales podrían tener gran relevancia en su génesis (Nurnberger y Berretini, 1998).

Neurobiología

En la tabla 1 se resumen los principales hallazgos
realizados en esta área en relación al TAG.

Tabla 1 Estudios neubiológicos en el TAG


. Neuroanatomía

Flujo sanguíneo regional cerebral

En los estudios de neuroimagen no se constatan, en situación de reposo, diferencias en el flujo sanguíneo regional o global entre pacientes con TAG y sus correspondientes controles. Sin embargo, en los pacientes con TAG, ante situaciones de estrés psicológico, se detecta un descenso del flujo cerebral en la mayoría de las regiones cerebrales (Mathew et al, 1982).

Metabolismo regional cerebral

Hasta la fecha se han realizado varios estudios, que utilizando tomografía de emisión de positrones (TEP), miden el metabolismo de la glucosa como indicador de la actividad cerebral. Así, Wu et al (1991), refieren que durante la realización de tareas pasivas los pacientes con TAG presentan una mayor tasa metabólica que los controles en algunas áreas cerebrales como determinadas zonas de los lóbulos occipital, temporal y frontal, en el cerebelo, y en el tálamo. De igual modo, se ha descrito tanto un incremento (Buchsbaum et al, 1987), como un decremento de actividad en los ganglios basales (Wu et al, 1997).
Durante la realización de tareas activas se observa un incremento relativo de la tasa metabólica en ganglios basales (Wu et al, 1991). Por otra parte, el tratamiento con benzodiacepinas genera un decremento en el metabolismo del cortex occipital, del sistema límbico y de los ganglios basales (Buchsbaum et al, 1987).

Los escasos hallazgos existentes parecen sugerir la existencia de circuitos cerebrales hiperactivos en el TAG. En la figura 1 se resumen los circuitos cerebrales posiblemente implicados en el TAG, así como, su relación con la sintomatología de este trastorno.

Figura 1 Circuitos cerebrales y síntomas en el TAG


. Neuroquímica

Acido Gamma-aminobutírico (GABA)

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. El papel de las benzodiacepinas (BZ) como agentes ansiolíticos ha traído como consecuencia el interés en el estudio del sistema GABA/BZ en el TAG. Se ha hipotetizado que los pacientes con TAG podrían tener una deficiencia de dicho sistema, bien debido a una reducción de la sensibilidad receptorial, posiblemente debido a una reducción del número de receptores, o bien debido al déficit de neurotransmisores endógenos inhibidores (Nutt, 2001).

En pacientes con TAG se ha descrito la existencia de un menor número de lugares de unión de BZ en plaquetas (Weizman et al, 1987) y linfocitos (Ferrarese et al, 1990). Existiendo, de igual modo, dos estudios que ponen de manifiesto que el tratamiento con BZ produce un incremento del número de lugares de unión periféricos (Weizman et al, 1987; Rocca et al, 1991).

La medición de la velocidad de los movimientos sacádicos de los ojos constituye un modo adecuado de evaluación de la sensibilidad de los receptores benzodiacepínicos centrales. Utilizando este modelo, existen estudios (Cowley et al, 1993; Kroboth et al, 1998), que sugieren una hiposensibilidad de dichos receptores en el TAG.

Por otra parte, el estudio mediante SPECT de la distribución de los receptores benzodiacepínicos cerebrales pone de manifiesto que los pacientes con TAG presentan, respecto a los controles, una mayor homogeneidad en la distribución de dichos receptores, así como, un decremento de los mismos en el lóbulo temporal izquierdo (Tiihonen et al, 1997). Los autores concluyen que esos hallazgos son acordes con la hipótesis de que una heterogeneicidad en la perfusión, metabolismo y densidad de receptores es necesaria para mantener la adaptabilidad del organismo y, dicha capacidad, está ausente en los estados de ansiedad.
Noradrenalina (NA)

El complejo locus coeruleus-noradrenalina-sistema nervioso simpático desempeña un papel crítico en la respuesta ante situaciones de alarma y miedo. Numerosos investigadores han tratado de desvelar la existencia de posibles anomalías del sistema catecolaminérgico en el TAG.

Existen estudios que no encuentran diferencias, entre pacientes con TAG y controles, en los niveles plasmáticos de NA (Mathew et al, 1982), ni en los niveles de los enzimas responsables de la degradación de NA (catecol orto-metiltransferasa, dopamina b-hidroxilasa y monoamino oxidasa) (Khan et al, 1986). No obstante, un estudio más reciente (Kelly y Cooper, 1998), pone de manifiesto que los pacientes con TAG tienen niveles plasmáticos de NA superiores a los de los controles. Aunque dichas diferencias no alcanzaban una significación estadística podrían sugerir cierta hiperactividad noradrenérgica en el TAG.

La realización de una estimulación con clonidina (agonista alfa2-adrenérgico) da lugar, en pacientes con TAG, a respuestas planas de la hormona de crecimiento, mientras que en sujetos control estimula su liberación (Abelson et al, 1991). No obstante, se desconoce si esa respuesta anómala detectada en pacientes con TAG es debida a una regulación a la baja de los receptores a2 (consecuencia de la hiperactividad crónica del sistema noradrenérgico central que tienen los pacientes con TAG) o, sin embargo, es debida a la existencia de mecanismos de retroalimentación anómalos para la hormona de crecimiento (Abelson et al, 1991).

La clonidina es capaz, por otra parte, de suprimir el sueño REM sin causar una disrupción del sueño. Schittecatte et al (1995), estudian el efecto de la administración de clonidina en la latencia REM en pacientes con TAG, depresión mayor, depresión menor y un grupo control. En condiciones basales el tiempo de latencia REM1-REM2 se situó en torno a los 100 minutos en todos los grupos estudiados. Sin embargo, tras la administración de clonidina, el intervalo REM1-REM2 se eleva a, aproximadamente, 300 minutos tanto en los controles como en los pacientes con TAG y depresión menor, mientras que en los pacientes con depresión mayor ese incremento es mínimo. Este hallazgo parece sugerir que en los pacientes con TAG existe una sensibilidad normal de los receptores a2 (Nutt, 2001).

La administración de yohimbina (antagonista presináptico alfa2-adrenérgico) da lugar a una respuesta atenuada de 3-metoxi-4-hidroxifenilglicol en pacientes con TAG respecto a los controles (Charney et al, 1989), lo que sugeriría una disminución de la sensibilidad de los receptores alfa2-presinápticos.

Por último, citar que existen estudios que ponen de manifiesto la existencia de un menor número de lugares de unión a2-adrenérgicos en plaquetas de pacientes con TAG (Sevy et al, 1989; Cameron et al, 1990).
A pesar de posibles discrepancias, tomados en conjunto, los datos existentes podrían sugerir la existencia de una hiposensibilidad de los receptores noradrenérgicos en pacientes con TAG. Dicha hiposensibilidad podría ser consecuencia de una adaptación a largo plazo frente a una hiperactividad noradrenérgica crónica (Connor y Davidson, 1998; Nutt, 2001).

Serotonina (5-HT)

La 5-HT está implicada en la mediación de la ansiedad a través de las vías que se originan en los núcleos del rafe y que inervan, entre otras áreas cerebrales, el sistema límbico, el hipotálamo y el tálamo. Hasta la fecha se han descrito varios receptores 5-HT pre y postsinápticos. Al menos dos de ellos (5-HT-1A y 5-HT-2) han sido implicados en el TAG.

El efecto beneficioso de la buspirona (un agonista parcial 5-HT1A) en el TAG, puede explicarse a partir del hecho de que la activación de los receptores presinapticos 5-HT1A da lugar a una reducción inicial en la liberación de 5-HT, que se sigue de un incremento de la transmisión serotoninérgica.
Por otra parte, la estimulación de los receptores postsinápticos 5-HT-2 da lugar a conductas de evitación y ansiedad (Graeff, 1991). En este sentido, se ha comprobado los potenciales efectos ansiolíticos de las sustancias con acción antagonista 5-HT-2, tales como la nefazadona, trazadona o mirtazapina.

Otras evidencias de la implicación de la 5-HT en el TAG derivan de la comprobación de que los pacientes con TAG tienen menores niveles de 5-HT en LCR que los sujetos control (Brewerton et al, 1995). Además, en los pacientes con TAG se ha detectado un menor número de lugares de unión para paroxetina en plaquetas (Iny et al, 1994). De igual modo, la administración de m-clorofenilpiperacina (un agonista no específico 5-HT-1 y 5-HT-2), provoca un incremento de ansiedad y hostilidad en pacientes con TAG (Germine et al, 1992). Por último, recordar el ya mencionado posible papel de un polimorfismo del gen del transportador de serotonina en la génesis de determinados rasgos de ansiedad (Lesch et al, 1996).

En resumen, los hallazgos existentes parecen demostrar un anormal funcionamiento del sistema serotoninérgico en el TAG. Los hallazgos existentes sugieren, de igual modo, que los fármacos con efectos reguladores del sistema serotoninérgico (por ej. , agonistas 5-HT-1A, 5-HT-2 antagonistas o inhibidores selectivos de recaptación de serotonina) podrían tener un efecto beneficioso en este trastorno.

Colecistoquinina (CCK)

La CCK es un péptido abundante en el sistema nervioso central, que interactúa con otros neurotransmisores como el GABA, la NA y la 5-HT. La evidencia clínica de una posible implicación de este neurotransmisor en el TAG procede de un estudio en el que la inyección intravenosa de pentagastrina (un agonista del receptor tipo B de la CCK), es capaz de provocar ataques pánico en un mayor porcentaje de pacientes con TAG que de controles (Brawman-Mintzer et al, 1997). Sin embargo, la utilización de antagonistas de la CCK en pacientes con TAG ha generado resultados pocos esperanzadores (Adams et al, 1995). Por tanto, puede decirse que el papel de la CCK en el TAG es, en la actualidad, incierto.

Factor liberador de corticotropina (CRF)

El CRF está presente en numerosas regiones cerebrales relacionadas con las respuestas de ansiedad y miedo (amígdala, locus coeruleus, complejo dorsal vagal) (Butler y Nemeroff, 1990). Sin embargo, hasta la fecha no existen datos clínicos que apoyen la implicación del CRF en el TAG, ya que en un estudio realizado por Fossey et al (1996), no se encuentran diferencias en los niveles de CRF entre pacientes con TAG y el grupo control.

. Neuroendocrinología

Eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA)

La activación del eje HHA es un importante componente de la respuesta normal ante situaciones de estrés. Kelly y Cooper (1998) refieren niveles plasmáticos de cortisol normales en pacientes con GAD.

Una prueba muy utilizada para evaluar el funcionamiento del eje HHA es la prueba de supresión con dexametasona: la realización de esta prueba en pacientes con TAG (Avery et al, 1985; Tiller et al, 1988), pone de manifiesto unas tasas de no-supresión del 38% y 27%, respectivamente, sugiriendo la existencia de posibles anomalías en la regulación del HHA en este trastorno.

Neuroesteroides

Recientemente se ha puesto de manifiesto que parte de los efectos beneficiosos de los antidepresivos en el TAG podrían derivarse del incremento que producen de los efectos moduladores de los neuroesteroides sobre el GABA (Romeo et al, 1998). No obstante, para conocer la verdadera relevancia de los neuroesteroides en el TAG son necesarios más estudios.

Neurofisiología

Función autonómica

Hoehn-Saric et al (1989), refieren que los pacientes con TAG presentan ante situaciones de estrés una menor actividad electrodérmica (evaluada a través de la conductancia de la piel), frecuencia respiratoria, presión arterial y variabilidad de la frecuencia cardíaca, que los pacientes controles. Sin embargo, dichas diferencias no se observan en situación de reposo. Estos resultados indicarían la existencia de una inhibición (en vez de un incremento) simpática en los pacientes con TAG (Nutt et al, 1998). Por su parte, Cameron et al (1990), refieren una menor presión arterial sistólica, en situación de reposo, en los pacientes con TAG que en controles. Así mismo, Thayer et al (1996) refieren una menor variabilidad de la frecuencia cardíaca en pacientes con TAG.

Los resultados de esos estudios sugieren que el TAG se asocia a una disminución de la flexibilidad autonómica, posiblemente debido a una reducción del tono vagal (Connor y Davidson, 1998).
Hoehn-Saric et al (1997), refieren que los pacientes con TAG presentan, en situación de reposo, un incremento de la tensión muscular respecto a los controles. Ese incremento de la tensión muscular podría constituir un mejor reflejo de la mayor activación del sistema nervioso central que otras medidas fisiológicas periféricas (Nutt et al, 1998).

Electroencefalograma (EEG)

Los datos existentes en situación de reposo son equívocos. Se ha sugerido que la actividad hemisférica derecha, que se supone relacionada con el procesamiento de emociones negativas, podría estar intensamente relacionada con el incremento del tono muscular periférico, facilitando de este modo los comportamientos de fuga asociados a los estados de ansiedad (Hoehn-Saric et al, 1997). La realización de EEG durante las últimas horas de la mañana pone de manifiesto la existencia de una hipervigilancia en los pacientes con TAG (Saletu-Zyhlarz et al, 1997).

Psicofisiología

En el estudio mencionado con anterioridad (Saletu-Zyhlarz et al, 1997) se demuestra, así mismo, que los pacientes con TAG tienen una disminución de la actividad motora fina, una disminución de la respuesta de parpadeo y un deterioro del tiempo de reacción.

Sueño

El insomnio es un síntoma frecuente en el TAG, de modo que más del 70% de estos pacientes refieren problemas de sueño.
En los pacientes con TAG se evidencia una disminución del tiempo total de sueño (Saletu-Zyhlarz et al, 1997), una peor eficiencia del mismo (Saletu-Zyhlarz et al, 1997), una mayor latencia de sueño (insomnio de conciliación) y mayor frecuencia de fracturas de sueño (insomnio de mantenimiento) (Reynolds et al, 1983). Sin embargo, la latencia de sueño REM y el porcentaje de sueño REM respecto al tiempo total de sueño son normales (Reynolds et al, 1983).

Resumen
Lo expuesto con anterioridad pone de manifiesto que el conocimiento de las bases neurobiológicas del TAG, es aún incipiente. No obstante, en la mayoría de evaluaciones realizadas en situación basal (reposo), los pacientes con TAG no difieren de los controles normales, aunque, sin embargo su respuesta a estresores es anómala. De modo que esas anomalías incluyen, entre otros, a los sistemas de neurotransmisión gabaérgico, noradrenérgico, serotoninérgico, eje HHA y algunas respuestas psicofisiológicas (Nutt et al, 1998).
Un modo de integrar los hallazgos anteriormente descritos es mediante el Sistema Inhibidor de la conducta de Gray (1991) (figura 2)

Figura 2: modelo neuroanatómico de Gray en el TAG (Sistema Inhibidor de la Conducta) Modificado de Nutt et al (1998)


Se ha hipotetizado que dicho sistema se activa ante determinadas señales (estímulos aversivos, novedosos o ausencia de la recompensa esperada), produciendo una inhibición de la conducta en marcha (llegando al extremo de la paralización completa), un aumento del análisis sensorial del medio (dirigiendo la atención preferentemente al estímulo nuevo y potencialmente peligroso) y una potenciación de la conducta de defensa resultante. Se trataría de una respuesta que mimetizaría los estados de ansiedad continua, tal y como ocurre en el TAG (Brawman-Mintzer y Lydiard, 1997).

La base neuroanatómica de este sistema estaría integrada por el circuito de Papez (formado a su vez, por el área septal, la formación hipocámpica, los cuerpos mamilares, el tálamo anteroventral y el cortex cingulado) junto con el cortex prefrontal y las vías ascendentes noradrenérgicas (sobre todo, el fascículo dorsal que sube desde el locus coeruleus), dopaminérgicas y serotoninérgicas que inervan estas estructuras del proencéfalo (Díez y Sánchez, 2000).

Las aferencias noradrenérgicas y serotoninérgicas hacia el área septohipocámpica son fundamentales para la activación de este sistema. Concretamente, Gray propone que la inhibición de movimiento inducida por el miedo y las respuestas comportamentales ante castigo estarían mediados por el sistema serotoninérgico, mientras que las respuestas comportamentales ante la ausencia de recompensa estaría mediada por el sistema noradrenérgico.

Factores psicosociales

Relaciones familiares

En adultos, se ha descrito una asociación entre elevados niveles de ansiedad y antecedentes de bajo nivel de cuidados por parte de los padres y de sobreprotección paterna (Parker 1979, 1986; Silove et al, 1991). Concretamente, las personas con TAG refieren, frecuentemente, relaciones con los padres aberrantes, incluyendo una ausencia de cariño, y padres sobreprotectores pero negligentes (Nutt et al, 1998).
Estos hallazgos son consistentes con los referidos por Angst y Vollrath (1991), que, en su estudio de seguimiento a largo plazo, encuentran que las personas con depresión o ansiedad (TAG o trastorno de pánico), o ambas patologías, refieren más frecuentemente que los controles antecedentes de relaciones conflictivas entre los padres, conflictos con los progenitores, falta de atención o cuidados por parte de los mismos y traumas sexuales.

Acontecimientos vitales

Diversos estudios ponen de manifiesto que los acontecimientos vitales pueden tener importancia en la etiología del TAG. Así, los pacientes con TAG refieren una pérdida parental precoz más frecuentemente que los pacientes con trastorno de pánico (Torgersen, 1986). Por otra parte, el TAG es más frecuente en personas que han sufrido experiencias estresantes o traumáticas (Blazer et al, 1987; Roemer et al, 1996/97). Steketee y Foa (1987), ponen de manifiesto que el TAG es una secuela frecuente en sujetos que han estado sometidos a acontecimientos vitales específicos tales como violación o participación en combate. Brown et al (1996), concluyen que es frecuente encontrar en los 6 meses previos al desarrollo, tanto de trastornos depresivos como de trastornos de ansiedad (incluyendo el TAG), la existencia de un acontecimiento vital grave. De igual modo, se ha demostrado que en los trastornos depresivos son más frecuentes los acontecimientos relacionados con pérdida, mientras que en los trastornos de ansiedad la asociación es más intensa con acontecimientos peligrosos o amenazadores.

Es posible que los acontecimientos vitales, en particular los asociados con daño, tengan un papel causal en el desarrollo de algunos de los aspectos psicopatólogicos centrales del TAG, tales como ansiedad anticipatoria crónica y constante percepción amenaza. Además, una vez establecido el TAG, los acontecimientos traumáticos podrían facilitar el mantenimiento de elevados niveles de ansiedad (Finlay-Jones, 1989).

Modelo cognitivo

Beck y Emery (1985) proponen que la ansiedad patológica deriva de una percepción errónea del peligro. La inexactitud se genera por medio de la atención selectiva a los detalles negativos del entorno, de las distorsiones en el procesamiento de la información, y a la desmesurada percepción negativa de la persona de sus capacidades de afrontamiento.
Las cogniciones ansiosas interactuarían con otros procesos manteniendo la espiral de la ansiedad (figura 3).

Figura 3: Espiral cognitiva de la ansiedad. Modificado de Nutt et al (1998)


La preocupación reduciría la reactividad somática, impididiendo un adecuado procesamiento emocional (Roemer y Borkovec, 1993), lo cual contribuiría, a su vez, al mantenimiento de las respuestas y sensaciones de ansiedad (Borkovec, 1994). Por último, las personas con TAG refieren una falta de control sobre los estímulos aversivos, lo cual incrementaría las propiedades aversivas de dichos estímulos (Harvey y Rapee, 1995).
Otras evidencia que corroboraría este punto de vista sería la utilidad de las terapias cognitivas y cognitivo-conductuales en el tratamiento del TAG (Durham y Allan, 1993).

Conclusiones

A pesar de los esfuerzos realizados hasta la fecha, es necesaria una mayor investigación que sirva para un mayor esclarecimiento de las bases etiopatogénicas del TAG. Los modelos y teorías propuestos para explicar la etiopatogenia del TAG describen a menudo fases parciales de un mismo proceso o los mismos fenómenos desde diferentes puntos de vista. Los distintos mecanismos por los que se puede provocar TAG (biológicos y psicológicos) no son excluyentes, sino que probablemente representan diferentes etapas de un proceso psicofisiológico único y complicado que puede fallar a distintos niveles.

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