Depresión y abuso de sustancias: hipótesis etiopatogénicas del trastorno dual.

Depresión y abuso de sustancias: hipótesis etiopatogénicas del trastorno dual.

(Depression and substance abuse: Etiophatogenic hypothesis of dual disorder. )

C. Alamo; F. López-Muñoz; B. Martín; P. García-García; E. Cuenca.

Departamento de Farmacología, Universidad de Alcalá, Madrid.

PALABRAS CLAVE: depresión, trastorno por Abuso de Sustancias, trastorno Dual, Etiopatogenia.

(KEYWORDS: Depression, Substance Abuse Disorder, Dual Disorders, Etiopathogenesis. )

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[otros artículos] [7/2/2002]


Resumen

Los estudios epidemiológicos han confirmado la estrecha relación existente entre los trastornos por abuso de sustancias y los trastornos depresivos. En este sentido, la vulnerabilidad constituye, con probabilidad, uno de los elementos básicos más importantes en el trastorno dual depresión-dependencia. Así, se ha comprobado como determinados factores implicados en la dependencia, como el estrés, los niveles de corticosteroides, la dopamina, entre otros, coinciden, además, como factores fisiopatológicos de los trastornos afectivos.

Del mismo modo, existen una serie de elmentos neurobiológicos comunes entre estos dos tipos de trastornos psiquiátricos, tanto a nivel de los sistemas de neurotransmisión, incluyendo el síndrome de abstinencia, como a nivel intraneuronal, que pueden hacer pensar en un substrato biológico, al menos, parcialmente compartido. Estos elementos biológicos comunes, descritos en el presente trabajo, tienden un puente para explicar el fenómeno del trastorno dual y el abordaje integral de su tratamiento.

Abstract

The epidemiologic studies have confirmed the close relation existing between the substance abuse disorders and the depressive disorders. In this sense, the vulnerability constitutes one of the most important basic elements in the depression-dependence dual disorder. In this way, it has been verified how some elements involved in dependence, such as the stress, the corticosteroid levels and the dopamine, among others, are also physiopathologic elements of affective disorders.

In the same way, there exist a series of common neurobiologic elements between these two types of psychiatric disorders, both at the neurotransmission (including withdrawal syndrome) and the intraneuronal systems, which may lead to think of a biological substrate, at least partially shared. These common biological elements described in the present work, help us to explain the dual disorder phenomenon and its integral treatment.

 
Introducción

Es un hecho contrastado y, como tal, recogido en la literatura científica, que los pacientes con trastornos mentales tienen mayor riesgo de abuso y de hacerse dependientes de sustancias. En este sentido, los datos epidemiológicos procedentes del estudio ECA (Epidemiological Catchment Area) son reveladores y confirman que el riesgo para desarrollar drogodependencia en individuos con trastornos depresivos es del 32%. En otros trastornos psiquiátricos este riesgo también es superior al de la población normal: 14, 6% en pacientes con trastornos de ansiedad, hasta un 47% en pacientes esquizofrénicos, llegando hasta el 83, 6% en los individuos con trastorno antisocial de personalidad (Regier y cols. , 1990; Robins y Regier, 1991). Por otra parte, estudios realizados en EE. UU. , en la década de los 80, pusieron de manifiesto que la tasa de depresión en adictos a opiáceos, a lo largo de la vida, era de un 54%, en alcohólicos alcanzaba un 38%, mientras que en cocainómanos se cifraba en un 32%. Estos datos eran llamativos, teniendo en cuenta que la posibilidad de padecer depresión, a lo largo de la vida, entre la población general era de un 7% (Myers y cols. , 1984; Robins y cols. , 1984; Rounsaville y cols. , 1987; 1991a; 1991b).

La alta comorbilidad entre patología psiquiátrica, en general, y depresión, en particular, y dependencia a drogas tiene tanta trascendencia, desde el punto de vista neurobiológico, diagnóstico y terapéutico, que ha dado lugar a una nueva entidad clínica, que se ha denominado patología, trastorno o diagnóstico dual (Stowell, 1991). Esta entidad, de nuevo cuño, es cada vez más prevalente en las consultas de Salud Mental. Sin embargo, las relaciones etiológicas entre la patología psiquiátrica y la dependencia están aún muy lejos de ser conocidas (Alamo y cols. , 1999). En la presente ponencia se tratará de analizar las bases neurobiológicas del trastorno comórbido entre la depresión y el trastorno por abuso de sustancias, a la luz de las aportaciones científicas más recientes.

 

Vulnerabilidad y patología dual

La vulnerabilidad o la propensión a la adquisición de una conducta adictiva comparte ciertas propiedades neurobiológicas con la vulnerabilidad a padecer un trastorno afectivo.

Esta vulnerabilidad, en relación con la drogodependencia, puede determinarse en el animal de experimentación (Yokel, 1987). Así, ha podido comprobarse que algunas ratas de una misma cepa (Sprague-Dawley) desarrollan la conducta de autoadministración de drogas y que esta propensión guarda relación con una mayor reactividad al estrés (Piazza y cols. , 1991). En este sentido, aquellos animales que muestran un aumento de la actividad locomotora ante una situación nueva, lo que supone para el animal un fenómeno estresante, se autoadministran anfetamina y cocaína en mayor cantidad y con mayor frecuencia que los animales que manifestaron menor nivel de estrés (Piazza y cols. , 1989; 1991).

Un fenómeno similar se ha podido observar en animales, tanto ratas como ratones, con una mayor respuesta a la novedad, en los que la autoadministración de opiáceos está incrementada (Elmer y cols. , 1995; Ambrosio y cols. , 1995). De igual modo, parece existir una relación entre una mayor respuesta motora ante una situación estresante y el riesgo de dependencia en humanos. En efecto, se ha podido comprobar que hijos de padres dependientes, que presentan una mayor propensión a la adicción, desarrollan una mayor actividad motora ante una situación de estrés que el grupo control (Moss y cols. , 1992).

Diversos modelos experimentales parecen indicar que el estrés incrementa la vulnerabilidad al consumo de drogas (Piazza y Le Moal, 1998), de modo similar a la relación existente entre estrés y otras patologías psiquiátricas, como la depresión. En efecto, en algunos modelos experimentales de estrés (interacción y aislamiento social, pinzamiento de la cola en el ratón, choques eléctricos, restricción de comida, estrés prenatal), se ha podido observar un incremento de la autoadministración de psicoestimulantes (Maccari y cols. , 1991; Deminière y cols. , 1992; Goeders y Guerin, 1994; Miczek y cols. , 1994) y opiáceos (Shaham, 1993; Shaham y Stewart, 1994).

Asimismo, el aislamiento social incrementa la autoadministración de alcohol (Schenck y cols. , 1990). Además, el estrés puede hacer recaer en la autoadministración de heroína en animales con la conducta de autoadministración extinguida o durante la abstinencia (Shaham y Stewart, 1995).

El estrés constituye un puente de unión de gran relevancia en la patología dual. En efecto, diversos modelos experimentales de estrés, al igual que múltiples observaciones clínicas, ponen de manifiesto la participación del mismo en modelos experimentales de depresión (Secoli y Texeira, 1998) y en la fisiopatología clínica de trastornos ansiosos y depresivos (Dinan, 1996; Lechin y cols. , 1996; Wheatley, 1997). En este sentido, Hoffmann y Su (1998) han podido demostrar que determinados acontecimientos vitales estresantes afectan a la sintomatología depresiva, así como al abuso de substancias, si bien, en la muestra estudiada, estos efectos son solo manifiestos en las jóvenes adolescentes, pero no en los varones. Resultados similares fueron obtenidos por otros grupos de trabajo en los que, además, se manifiesta un componente genético en la relación entre estrés por acontecimientos vitales y depresión (Silberg y cols. , 1999).

En una línea no alejada del estudio del estrés, existen diversos hechos experimentales y clínicos que permiten relacionar a los corticosteroides con la vulnerabilidad al abuso de drogas y también al padecimiento de trastornos afectivos. De esta forma, se ha podido demostrar en diversos estudios la existencia de una correlación directa entre niveles de corticosterona y conducta de autoadministración de anfetaminas (Piazza y cols. , 1991), así como la correlación existente entre niveles de corticosterona, previos a la autoadministración de cocaína, con la cantidad de droga administrada (Goeders y Guerin, 1994).

Además, la administración de corticosterona facilita la adquisición y mantenimiento de conductas de autoadministración de anfetaminas (Piazza y cols. , 1991) y la recaída en animales con la conducta de autoadministración de cocaína extinguida (Piazza y cols. , 1994). Por el contrario, la adrenalectomía o la inhibición de la síntesis de corticoides, con metirapona, reduce la autoadministración de cocaína (Goeders y cols. , 1993) y de alcohol (Fahlke y cols, 1994a, b). Esta reducción del consumo es revertida por la administración de corticosterona (Fahlke y cols, 1994a; Piazza y Le Moal, 1996).

Pero, además, los corticosteroides “per se” pueden comportarse como drogas de abuso, ya que ratas no dependientes pueden adquirir la conducta de autoadministración de corticosterona hasta alcanzar unos niveles similares a los conseguidos por un estrés intenso (Piazza y cols. , 1993).

De todo lo expuesto parece poderse concluir que un incremento en los niveles de corticosterona, o una mayor sensibilidad a la misma, aumentaría la vulnerabilidad a las drogas y substancias de abuso. Además, el refuerzo positivo producido por los corticosteroides habla de un posible papel de estas sustancias, liberadas por el estrés, en los mecanismo de adaptación (Piazza y Le Moal, 1996). En este sentido, los corticoides, liberados por el estrés, actuarían fisiológicamente, disminuyendo el efecto aversivo del mismo y permitiendo al sujeto enfrentarse al mismo. Sin embargo, cuando existe una hipersensibilidad a la corticosterona, como sucede en animales con alto consumo de drogas, el incremento de la hormona predispone al consumo de las mismas, haciendo al sujeto más vulnerable a la dependencia (Piazza y Le Moal, 1996).

Si consideramos al estrés y el funcionalismo del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) como elementos básicos en la vulnerabilidad del individuo a las drogas, encontramos elementos comunes en los mecanismos fisiopatológicos presentes en la depresión y su correspondiente modificación por la administración de antidepresivos (Alamo y cols. , 1998a) (Fig. 1).

 

Figura 1. Representación esquemática del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal (HHA) y de sus mecanismos de control.

 

Se especifica, asimismo las anomalías de este eje HHA en la depresión y el efecto de los antidepresivos.

NA (noradrenalina); 5HT (serotonina); Ach (acetilcolina); GC (glucocorticoides); CRH (hormona liberadora de corticotropinas); AVP (arginina-vasopresina); ACTH (hormona adrenocorticotropa).

 

Todo ello aporta un argumento más a la hipótesis de la existencia de un substrato morfológico común en la patología dual. Esta idea viene apoyada, además, por la presencia de una hiperactividad del eje HHA en la depresión, manifestada por un incremento de niveles plasmáticos, urinarios y en líquido cefalorraquídeo (LCR) de cortisol, un aumento de la frecuencia, magnitud y duración de los episodios de secreción de cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH), resistencia a la supresión por dexametasona, aumento de los niveles de CRH (corticotropin releasing hormone) en líquido cefalorraquídeo (LCR), y disminución del control de retroalimentación negativo de glucocorticoides (Dinan, 1996; Price y cols. , 1996). Estos fenómenos, junto con un reconocimiento de la importancia del papel de los glucocorticoides en la función cerebral, pueden determinar, por ejemplo, el desarrollo de los efectos adversos cognitivos de los glucocorticoides o la sintomatología psiquiátrica que se presenta en el síndrome de Cushing. Además, la disminución de los receptores de CRH en la corteza frontal de pacientes suicidas avalan el interés terapéutico en este campo (Alamo y cols. , 1998a).

 

Por otra parte, se sabe que el tratamiento a largo plazo con antidepresivos aumenta la unión de los glucocorticoides a sus receptores cerebrales y, además, aumenta la expresión génica del receptor corticosteroide, a la vez que normaliza la hipercortisolemia (Dinan, 1994) (Fig. 2).

Figura 2

 

En esta línea, tres agentes inhibidores de la síntesis de corticosteroides, como son la metirapona, la aminoglutetimida y el ketoconazol, así como un antagonista del receptor glucocorticoide, la mifepristona, han sido estudiados. Desgraciadamente, los datos obtenidos no son concluyentes, debido a la falta de estudios controlados o el corto número de pacientes incluidos en los estudios realizados frente a placebo, lo que unido a la toxicidad y a una escasa eficacia hace que, por el momento, no podamos contar con estos agentes en el arsenal terapéutico antidepresivo. El desarrollo de nuevos agentes puede ser crítico para progresar en este terreno (Price y cols. , 1996), al igual que en el de la dependencia.

Por otra parte, la importancia de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas en el complejo de la dependencia es un hecho contrastado (Le Moal y Simon, 1991; Joseph y cols. , 1996). En lo referente a su papel en la vulnerabilidad, se sabe que existe una asociación entre la actividad de las proyecciones dopaminérgicas al núcleo accumbens y una mayor predisposición al consumo de drogas (Koob y Bloom, 1988).

Asimismo, una hiperactividad dopaminérgica del núcleo accumbens se asocia con una mayor vulnerabilidad a la autoadministración de psicoestimulantes (Hooks y cols. , 1992) y opiáceos (Glick y cols. , 1992). Esta hiperactividad se acompaña de un incremento en los niveles de la actividad adenilatociclasa y AMPc en el núcleo accumbens, lo que se asocia con una mayor propensión a la dependencia experimental (Terwillinger y cols. , 1991). Por consiguiente, la actividad dopaminérgica incrementada en el núcleo accumbens se acompaña de una mayor vulnerabilidad al consumo de drogas (Piazza y Le Moal, 1996).

En conclusión, el estrés, la corticosterona y las neuronas dopaminérgicas mesencefálicas parecen estar organizadas en una cadena fisiopatológica que determina la vulnerabilidad a las drogas (Piazza y Le Moal, 1996; 1998). En concreto, un aumento de la secreción de esta hormona, o una mayor sensibilidad a sus efectos, hecho presente de forma natural en algunos individuos, como por ejemplo en los sujetos deprimidos, determinaría una mayor vulnerabilidad del sujeto a desarrollar dependencia, a través de una potenciación del funcionalismo dopaminérgico mesencefálico (ver Alamo y cols. , 2002).

 

Bases neurobiolçogicas e hipótesis etiopatogénicas del trastorno comórbido depresión y abuso de sustancias

Las relaciones entre patología psiquiátrica y dependencia, pese a su alta frecuencia, no han sido perfectamente establecidas (Mueser y cols. , 1998). Sin embargo, son múltiples los estudios encaminados a identificar dicha relación, en especial en lo referente a la comorbilidad dependencia y depresión (para profundizar en más detalles, ver Alamo y cols. , 2002).

La dependencia y los trastornos psiquiátricos, sobre todo la depresión, guardan una serie de similitudes que podrían explicarse, desde una perspectiva neurobiológica, a través de diferentes hipótesis (Markou y cols. , 1998; Mueser y cols. , 1998). Una primera teoría, que sería un modelo de factores comunes, indicaría que ciertos trastornos psiquiátricos y la dependencia constituirían dos manifestaciones sintomatológicas de un mismo proceso de base, con componentes genéticos y neurobiológicos (vulnerabilidad) similares.

Una segunda hipótesis, correspondiente a un modelo de alteración psiquiátrica secundaria al consumo de drogas, se basaría en que la administración continuada de drogas provocaría cambios neuroadaptativos, que llevarían a un trastorno psiquiátrico. Una hipótesis, que concilia las dos primeras propuestas, se basaría en un modelo de consumo de drogas secundario a una alteración psiquiátrica. En este modelo, las drogas intentarían revertir las anomalías basales de la patología psiquiátrica o provocadas como consecuencia del consumo continuado de drogas de abuso. El modelo bidireccional se basa en que cada uno de los trastornos puede incrementar la vulnerabilidad del otro. Estas hipótesis pueden convivir entre sí, ya que existen múltiples mecanismos bioquímicos comunes.

Finalmente, una última hipótesis se basaría en la independencia biológica entre el trastorno psiquiátrico y el abuso de drogas, que, en la actualidad, parece tener menor argumentación (Loas y cols. , 1998).

Desde una perspectiva neurobiológica, e incluso clínica, no siempre es fácil imbricar a un determinado individuo en una de estas hipótesis concretas. Sin embargo, en relación con la hipótesis unitaria del trastorno dual existen una serie de datos clínicos y farmacológicos que la sustentan (Alamo y cols. , 2002). Así, como se pone de manifiesto, por ejemplo, en el caso de la depresión, se sabe que los antidepresivos, a la vez que mejoran la depresión, disminuyen el consumo de drogas (Markou y cols. , 1998).

Además, la disminución del consumo es superior en pacientes deprimidos que en aquellos en los que la dependencia no se acompaña de depresión. Asimismo, apoyaría esta hipótesis unitaria la observación de que, en pacientes sometidos a programas de mantenimiento con metadona, los antidepresivos son más eficaces que el placebo en la prevención de las recaídas a los opiáceos (Woody y cols. , 1982; Kleber y cols. , 1983).

Del mismo modo, en pacientes depresivos consumidores de cocaína, la administración de agentes antidepresivos, como la imipramina (Nunes y cols. , 1995) o la desmetilimipramina (Ziedonis y Kosten, 1991), reduce el consumo de cocaína en mayor medida que en pacientes abusadores de esta droga no deprimidos.

Por otra parte, existen también algunos datos farmacológicos que hablan a favor de una base con elementos neurobiológicos comunes entre la depresión y la dependencia alcohólica (Alamo y cols. , 2002). En efecto, diversos antidepresivos, entre los que se encuentran la imipramina, la fluoxetina y el citalopram, disminuyen la tasa de recaídas y el ansia de beber, tanto en alcohólicos deprimidos como sin depresión (Naranjo y cols. , 1992; Nunes y cols. , 1993; Cornelius y cols. , 1995). Asimismo, se ha observado que, en pacientes deprimidos alcohólicos, la administración de fluoxetina disminuye la dependencia a otras sustancias, como el consumo de cigarrillos y el de marihuana.

Las modificaciones en el consumo de tabaco pueden ser también un indicador de la existencia de una base neurobiológica común en el trastorno dual. De hecho, es llamativa la mayor frecuencia de fumadores habituales entre pacientes que han padecido algún episodio depresivo, frente a la población no psiquiátrica (Glassman y cols. , 1990).

Además, se ha comprobado que las mujeres depresivas no tratadas tienen menores posibilidades de reducir o dejar de fumar que las sometidas a tratamiento antidepresivo (Covey y cols. , 1994). Por otra parte, se ha observado que diversos antidepresivos, como la fluoxetina, la doxepina, la moclobemida o el bupropion, tienen una eficacia modesta en el síndrome de abstinencia a la nicotina, pero procuran una tasa de abstención superior al placebo a las cuatro semanas de tratamiento. Sin embargo, los resultados a los 3 y 6 meses no son significativos (Robbins, 1993; Ferry y Burchette, 1994; Dalack y cols. , 1995; Aubin y cols. , 1996).

A modo de sumario, podemos concluir que los pacientes deprimidos con dependencia al alcohol, a la cocaína o a la nicotina, responden mejor a los antidepresivos que los individuos no depresivos dependientes a estas substancias. Estas observaciones permiten postular que el uso de antidepresivos mejora la sintomatología depresiva y el paciente disminuye sus necesidades de automedicación con las drogas de abuso.

Elementos neurobiológicos comunes entre el síndrome de abstinencia a las drogas y la depresión

El síndrome de abstinencia tiene lugar al suspender forma brusca la administración de una droga o cuando se administra un fármaco antagonista de la misma. Por otra parte, la presencia de sintomatología depresiva durante el síndrome de abstinencia a diversas drogas, como alcohol, opiáceos, psicoestimulantes y cocaína, es un hecho contrastado (American Psychiatric Association, 1994; West y Gossop, 1994). Es muy significativo que el humor disfórico sea un fenómeno común en la abstinencia y en la depresión, lo que hace pensar que constituya un aspecto de trascendencia en la dependencia a las drogas (Markou y cols. , 1998). En este sentido, se sabe que la readministración de la droga revierte la sintomatología, lo que se conoce como refuerzo negativo. De hecho, se ha podido constatar que aquellos individuos que exhiben una mayor sintomatología depresiva durante la abstinencia a la cocaína, obtienen un mayor efecto subjetivo ante una nueva administración de la droga. Por tanto, la aparición de síntomas depresivos durante la abstinencia constituye un elemento de mayor riesgo para el fracaso del tratamiento de la dependencia a cocaína.

Los mecanismos responsables del refuerzo provocado por la administración de una droga durante el síndrome de abstinencia y los causantes de la depresión pueden tener puntos comunes, ya que en ambos se presenta una base neuroadaptativa importante. Además, las alteraciones en los procesos responsables de la recompensa y de la sintomatología motivacional, tanto a nivel neurobiológico como conductual y psicológico, parecen constituir una característica definitoria, con elementos comunes, de la patología dual (Alamo y cols. , 2002) (Fig. 3).

 

Figura 3. : Influencia del tratamiento antidepresivo sobre la sintomatología del trastorno dual.


Definir un proceso concreto como responsable de las alteraciones sintomatológicas motivacionales no resulta fácil, ni a nivel clínico ni experimental, pero conocer los elementos neurobiológicos comunes de la dependencia a las drogas y la depresión puede resultar de interés inicial para, en un futuro, llegar a delimitar la fisiopatología del diagnóstico dual. En este sentido, llegar a comprender los elementos neurobiológicos comunes implicados en la sintomatología afectiva y motivacional observada durante el síndrome de abstinencia a diferentes drogas y la depresión es del máximo interés, en relación a la patología dual. La tabla I recoge las principales modificaciones neurobiológicas, a nivel de los sistemas funcionales de neurotransmisión, observadas en el síndrome de abstinencia a las drogas y en la depresión.

 

 

Tabla I. Modificaciones neurobiológicas observadas en la depresión y durante el síndrome de abstinencia a diversas drogas.


5-HT (serotonina); NA (noradrenalina); Ach (acetilcolina); DA (dopamina); GABA (ácido gamma-amino-butírico); CRF (hormona liberadora de corticotropina); NPY (neuropéptido Y); CCK (colecistokinina); SS (somatostatina); OP (opioides).

 

En relación con el síndrome de abstinencia a los psicoestimulantes, se ha podido comprobar que éste se asocia con una disminución del funcionalismo serotoninérgico y dopaminérgico en el núcleo accumbens (Parsons y cols. , 1991; Weiss y cols. , 1992; Parsons y cols. , 1995), acompañado de un incremento de la transmisión de CRF en estructuras mesolímbicas y en la amígdala (Goeders y cols. , 1990), así como un descenso en el funcionalismo del neuropéptido Y (NPY) en el núcleo accumbens y en la corteza cerebral (Wahlestedt y cols. , 1991) (Tabla I).

Es interesante destacar que las citadas alteraciones funcionales han sido implicadas también en la depresión. Además, el descenso en el funcionalismo dopaminérgico está relacionado con algunos aspectos motivacionales observados durante el síndrome de abstinencia a psicoestimulantes (Koob y cols. , 1994a). Así, la administración de bromocriptina, agonista dopaminérgico, revierte algunos aspectos de la abstinencia a la cocaína (Markou y Koob, 1992). La implicación serotoninérgica parece tener también trascendencia, ya que, durante la abstinencia a la cocaína, el descenso de los niveles de serotonina fue superior y más precoz que el descenso de los niveles de dopamina (Parsons y cols. , 1995).

Durante el síndrome de abstinencia a opiáceos se produce una disminución del funcionalismo opioide en el núcleo accumbens y la amígdala (Acquas y DiChiara, 1992; Rossetti y cols. , 1992), que se acompaña de un incremento de la neurotransmisión CRF en esta estructura (Heinrichs y cols. , 1995), junto con un intenso incremento del funcionalismo noradrenérgico (Aghajanian, 1978; Maldonado y Koob, 1993) (Tabla I).

Ambos fenómenos pueden constituir elementos neurobiológicos comunes de los componentes motivacionales del síndrome de abstinencia a opiáceos y de la depresión. Por otra parte, la disminución del funcionalismo dopaminérgico en el núcleo accumbens, descrita en la abstinencia a opiáceos, si bien está menos investigada, parece relacionarse con determinados aspectos somáticos de la abstinencia opioide y de la depresión (Markou y cols. , 1998).

La abstinencia al alcohol en sujetos dependientes se acompaña de un descenso en la neurotransmisión noradrenérgica, serotoninérgica y gabérgica, junto con un incremento del funcionalismo CRF (Rossetti y cols. , 1992; Weiss y cols. , 1996; Roberts y cols. , 1996; Merlo Pich y cols. , 1996) (Tabla I). Todos estos cambios son coincidentes con los observados en la depresión, lo que abre un punto de contacto entre la patología citada y la dependencia alcohólica (Markou y cols. , 1998).

El conocimiento de los mecanismos implicados en los efectos de los antidepresivos puede aportar alguna luz en la neurobiología del trastorno dual. En efecto, los antidepresivos son capaces de iniciar su efecto terapéutico a través de mecanismos iniciales muy diversos, que ponen en marcha fenómenos de adaptación comunes en diversas áreas cerebrales. Estos fenómenos adaptativos guardan mejor relación cronológica con la evolución de la patología depresiva (Alamo y cols. , 1998a).

Entre estos fenómenos, descritos con diferentes grupos de agentes antidepresivos, con mecanismos iniciales diferenciados, destaca una potenciación de la transmisión serotoninérgica en zonas cerebrales como la corteza frontal, el hipocampo, el núcleo estriado y el diencéfalo (Chaput y cols. , 1991; Blier y De Montigny, 1994). Esta potenciación permite postular que en la depresión existiría una hipofunción serotoninérgica. Es de destacar que esta hipofunción serotoninérgica ha sido descrita, asimismo durante el síndrome de abstinencia al alcohol, a los psicoestimulantes y a las benzodiazepinas, lo que sugiere un elemento común en el trastorno dual. Además, el citado déficit serotoninérgico podría ser revertido por la administración de psicoestimulantes o de alcohol, lo que constituye un substrato potencial para la automedicación de la depresión con estas drogas (Markou y cols. , 1998).

En relación con la noradrenalina, hemos de señalar que su implicación en la depresión constituye una teoría clásica, en la que se ha postulado una hipofunción noradrenérgica (Schildkraut, 1965). Sin embargo, no parece claro si el funcionalismo noradrenérgico está incrementado o disminuido en esta patología. De hechos, existen datos experimentales y clínicos que parecen indicar que, al menos algunos tipos de depresión unipolar, estarían asociados a un incremento del funcionalismo noradrenérgico (Schatzberg y Schildkraut, 1995), pese a que existan algunos puntos discordantes. Está hiperfunción noradrenérgica parece ser una constante observada en el síndrome de abstinencia a opiáceos y a nicotina, lo que indicaría un substrato biológico común entre la depresión y la dependencia a estas dos drogas.

La dopamina juega un papel primordial en los mecanismos de incentivo, recompensa y motivación cerebrales. De hecho, en algunos subtipos de depresión se ha podido observar un déficit dopaminérgico (Caldecott-Hazard y cols. , 1991; Kapur y Mann, 1992), aunque estos datos no han sido confirmados de forma continuada. No obstante, la administración crónica de antidepresivos tricíclicos o atípicos incrementa los niveles de dopamina en el núcleo estriado (Nomikos y cols. , 1991), así como la sensibilidad a los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, de forma secundaria a un incremento de la función en el núcleo accumbens (Maj y cols. , 1987; Willner y cols. , 1991). Estos datos, que indican una hipofunción dopaminérgica en algunos cuadros depresivos, pueden guardar una similitud con las modificaciones observadas en áreas límbicas durante el síndrome de abstinencia a psicoestimulantes, opiáceos y alcohol (Markou y cols. , 1998). En términos de automedicación, la administración de psicoestimulantes, etanol u opiáceos podría restaurar el hipotético déficit dopaminérgico observado en la depresión.

El CRF es un péptido hipotalámico que, además, se distribuye en áreas límbicas y en núcleos del tronco cerebral, encargado de liberar la hormona corticotropa (Swanson y cols. , 1983). Este péptido, adicionalmente a sus acciones endocrinológicas, como ya se ha comentado, juega un importante papel en las respuestas a diferentes situaciones de estrés implicadas en la patología depresiva y ansiosa (Koob y cols. , 1994b; Curtis y cols. , 1999). De hecho, el CRF se encuentra elevado en LCR de individuos deprimidos y en víctimas de suicidio, respecto a los sujetos control (Nemeroff y cols. , 1984; Arato y cols. , 1989). Además, diversos antidepresivos, como la fluoxetina (DeBellis y cols. , 1993), o la electroconvulsivoterapia (Banki y cols. , 1992), disminuyen los niveles de CRF en LCR de pacientes depresivos, lo que parece indicar un papel potencial de este péptido en el mecanismo de acción de estos agentes.

En la actualidad, se encuentran en desarrollo diversos agentes antidepresivos con capacidad de antagonizar los receptores de CRF que, dentro del terreno de las hipótesis podrían jugar algún papel en la etiología de la patología dual. De hecho, resulta interesante señalar, para el tema que nos ocupa, que durante el síndrome de abstinencia a opiáceos, psicoestimulantes, etanol o benzodiazepinas se observa un incremento de la neurotransmisión CRF (Tabla I), hecho que parece indicar la existencia de una alteración neurobiológica común entre depresión y dependencia (Markou y cols. , 1998).

En pacientes deprimidos se ha podido detectar una disminución de los niveles de NPY en LCR (Gjerris y cols. , 1992), existiendo tasas opuestas entre este neuropéptido y el CRF (Tabla I), por lo que un desequilibrio entre ambos puede conllevar una patología psiquiátrica (Heiling y cols. , 1994). No obstante, el papel del NPY en los procesos de recompensa y motivación no ha sido estudiado, ni tampoco su implicación en el síndrome de abstinencia a drogas.

Pese a ello, se sabe que, de modo similar a lo que sucede en la depresión, durante la abstinencia a cocaína se produce una disminución de la neurotransmisión mediada por el NPY (Wahlestedt y cols. , 1991).

Del conjunto de todos los datos expuestos parece poderse concluir que existe, al menos en parte, una base neurobiológica común en la depresión y la dependencia.

Relación entre adiccion y trastornos afectivos a nivel de mecanismos bioquímicos intraneuronales

La psicofarmacología ha puesto de manifiesto, en los últimos años, la existencia de mecanismos comunes en las cascadas bioquímicas que tienen lugar en las neuronas en sujetos drogodependientes y en pacientes psiquiátricos tratados con diferentes herramientas psicofarmacológicas, básicamente antidepresivos (Hyman y Nestler, 1996).

Independientemente de las interrelaciones que los distintos sistemas de neurotransmisión tengan con las drogas de abuso a nivel de receptores situados a nivel sináptico, muchas de las acciones de estos neurotransmisores están mediadas por modificaciones bioquímicas que se producen a nivel intracelular. Estas modificaciones intracelulares tienen lugar a través de una serie de segundos mensajeros que van a provocar los efectos que, a largo plazo, estos fármacos ejercen sobre las funciones celulares (Fig. 4).

Figura 4. Sistema intracelular de transducción de las señales externas.


En este sentido, son numerosos los datos que nos informan de las acciones que las drogas ejercen a nivel de estas vías metabólicas intracelulares (Alamo y cols. , 1996). Además, es importante tener presente que tanto el alcohol como la cocaína producen efectos muy diferentes en distintas regiones cerebrales, así como en tejidos periféricos. Sin embargo, cada vez existe un mayor número de evidencias que muestran que las acciones de estas drogas convergen en el sistema dopaminérgico mesolímbico (Hyman y Nestler, 1996).

En la actualidad, existen cada vez más evidencias que ponen de manifiesto un papel de las proteínas G, como las GI y GO, en las acciones agudas y crónicas de las drogas de abuso en el sistema dopaminérgico mesolímbico (Hyman y Nestler, 1996). En primer lugar, la manipulación directa de estas proteínas G en el núcleo accumbens regula la conducta de autoadministración de cocaína y de heroína (Nestler y cols. , 1993).

Además, se ha podido comprobar que la administración crónica de opiáceos o cocaína provoca una disminución de los niveles de proteína GI y GO de forma selectiva en el núcleo accumbens (Terwilliger y cols. , 1991). Tomados de forma conjunta estos estudios, se puede postular que las proteínas G median muchos de los efectos reforzantes de las drogas de abuso y que la adaptación crónica de estas proteínas puede ser una parte fundamental de los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la drogodependencia.

El funcionalismo de distintas fracciones de estas proteínas G también es modificado por diferentes psicofármacos, siendo los más estudiados los antidepresivos (Alamo y cols. , 1998a; 1998b). A modo ilustrativo, podemos señalar que la administración crónica de amitriptilina o iprindol, así como la electroconvulsivoterapia, elevan el acoplamiento entre la subunidad  de la GS y la unidad catalítica de la adenilatociclasa. Diversos estudios han demostrado que los antidepresivos tricíclicos, en administración crónica, disminuyen la expresión de la GS (estimuladora) y de la subunidad de la GI (inhibidora) en cerebro de rata, especialmente en corteza cerebral.

También se han detectado cambios en la expresión del RNA mensajero (RNAm) de diversas unidades de proteínas G bajo tratamiento con fluoxetina (Lesch y cols. , 1991).

Ahondando más en estos estudios, en la actualidad existen evidencias directas para apoyar la hipótesis de que la vía de fosforilización de proteínas dependientes del AMPc regula las propiedades reforzadoras agudas de las sustancias de abuso, y que la adaptación crónica de esta vía intracelular puede representar parte de los mecanismos fisiopatológicos implicados en la drogodependencia, así como del mecanismo de acción de los antidepresivos (Hyman y Nestler, 1996).

En definitiva, la regulación crónica y aguda, por distintas drogas, de las proteínas G y de las vías en las que participa el AMPc puede provocar cambios en la función dopaminérgica mesolímbica a través de la fosforilización, mediante proteinkinasas dependientes de AMPc, de numerosos tipos de substratos proteicos (Alamo y cols. , 1996).

En la actualidad, un foco importante de investigación consiste en la identificación de substratos proteicos específicos, cuya fosforilización medie los mecanismos de refuerzo en el eje del área tegmental ventral y núcleo accumbens, tras la administración de drogas, tanto aguda como crónicamente.

Por otro lado, se sabe, como hemos señalado, que la vía de transducción dependiente del AMPc es regulada, tras la administración de antidepresivos, por la estimulación de receptores serotoninérgicos y/o noradrenérgicos. Así, se ha demostrado que la administración prolongada, aunque no aguda, de antidepresivos puede modificar los sistemas de fosforilización AMPc dependiente en áreas cerebrales concretas. Esto se realiza mediante la activación de proteinkinasas, que regulan factores de transcripción que influyen en la expresión de proteínas específicas adicionales (Brunello y Racagni, 1998) (Fig. 4).

Entre los múltiples posibles substratos implicados en los mecanismos de la drogodependencia debemos también considerar aquéllos que están regulando la expresión génica. Existen dos tipos de evidencias que sugieren que la alteración en la expresión génica puede contribuir de forma importante a la drogodependencia (Hyman y Nestler, 1996). En primer lugar, varias proteínas dianas (proteínas G, proteínas de la vía de AMPc), identificadas en el sistema dopaminérgico mesolímbico, son reguladas por drogas, y esta regulación se produce por medio del RNA mensajero. En segundo lugar, se conoce, desde hace bastantes años, que muchos fenómenos importantes de la adicción, tanto en el humano como en el animal de laboratorio, pueden persistir por un período prolongado de tiempo, incluso toda la vida, tras la discontinuación de la exposición a la droga. Estas consideraciones han estimulado a muchos investigadores a examinar directamente la regulación de la expresión génica por drogas de abuso.

Estos estudios se han enfocado hacia una serie de proteínas reguladoras nucleares, denominadas factores de transcripción, que se unen de forma específica a secuencias de DNA localizadas en las regiones promotoras de algunos genes y que, en realidad, aumentan o disminuyen la tasa de transcripción de dichos genes (Fig. 4).

Los factores de transcripción más conocidos son el CREB, el FOS y proteínas relacionadas.

En esta línea, se puede comprobar que las drogas que producen alteraciones en las vías intracelulares de mensajeros pueden provocar alteraciones en la función de los factores de transcripción, ya sea a través de una fosforilización directa de dichos factores, o a través de la regulación de su expresión. Esta regulación de los factores de transcripción puede alterar la expresión de proteínas diana específicas, que serían responsables de los cambios adaptativos de la función celular que conducen a la adicción (Hyman y Nestler, 1996).

Así, es importante detectar cambios que se producen como consecuencia de la administración de drogas a largo plazo. Es conocido que la administración crónica de opiáceos regula proteínas dependientes del AMPc, en el núcleo accumbens y en otras regiones cerebrales implicadas en las propiedades reforzadoras de los opiáceos. Además, la adaptación de estas vías y núcleos puede contribuir a cambios en los mecanismos de refuerzo que caracterizan la adicción a los opiáceos (Alamo y cols. , 1996).

Uno de los próximos objetivos de las disciplinas neurocientíficas será determinar que genes son los implicados en estos hechos, así como conocer su relevancia en la etiopatogenia de los diferentes trastornos psiquiátricos, en la respuesta clínica al tratamiento psicofarmacológico y en el fenómeno de la dependencia a las drogas de abuso (Alamo y cols. , 1998b).

Pese a lo expuesto, desde la perspectiva farmacológica, en la actualidad, los tratamientos que poseemos para abordar el problema de la adicción, así como el de los principales problemas psiquiátricos, siguen realmente utilizando mecanismos extracelulares, empleándose agonistas parciales o antagonistas de los diferentes neurotransmisores implicados en la acción primaria de las drogas de abuso.

Bibliografía

Acquas E, DiChiara G. Depression of mesolimbic dopamine transmission and sensitization to morphine during opiate abstinence. J Neurochem 58: 1620-1625, 1992.

Aghajanian GK. Tolerance of locus coeruleus neurones to morphine and suppression of withdrawal response by clonidine. Nature 276: 186-188, 1978.

Alamo C, López-Muñoz F. Aspectos neurofarmacológicos de la dependencia a opiáceos. En: Avances en Toxicomanías y alcoholismo (Valbuena A, Alamo C, eds. ). Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, Alcalá de
Henares, 39-56, 1996.

Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Contribución de los antidepresivos y reguladores del humor al conocimiento de las bases neurobiológicas de los trastornos afectivos. Psiquiatria. COM (revista electrónica), 2 (3), Sept. (www. psiquiatria. com/psiquiatria/vol2num3/artic_7. htm),  1998a.

Alamo C, López-Muñoz F, Sanz-Galeote J, Cuenca E. Nuevas perspectivas en psicofarmacología. En: Historia de la Neuropsicofarmacología (López-Muñoz F, Alamo C, eds). Ediciones Eurobook, S. L. y Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, Madrid, 513-544, 1998b.

Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Fundamentos neurobiológicos del trastorno dual: hipótesis etiopatogénicas. En: Avances en patología dual. Aspectos diagnósticos, clínicos, terapéuticos y asistenciales (R. Salvanés, C. Alamo, eds. ). Servicio de Publicaciones de la Universidad de Alcalá, Madrid, 143-162, 1999.

Alamo C, López-Muñoz F, Cuenca E. Bases neurobiológicas del trastorno dual: hipótesis etiopatogénicas. En: Trastornos psiquiátricos y abuso de sustancias (G. Rubio, F. López-Muñoz, C. Alamo, J. Santo-Domingo, eds. ). Editorial Médica Panamericana, S. A. , Madrid, 107-131, 2002.

Ambrosio E, Goldberg SR, Elmer GI. Behavior genetic investigation of the relationship between spontaneous locomotor activity and the acquisition of morphine self-administration behavior. Behav Pharmacol 6: 229-237, 1995.

American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical Manual of Mental Disorders IV. Washington DC, American Psychiatric Association, 1994.

Arato M, Banki CM, Bissette G, Nemoroff CB. Elevated CSF CRF in suicide vistims. Biol Psychiatry 25: 355-359, 1989.

Aubin HJ, Tilikete S, Barrucand D. Depression and smoking. Encephale 22: 12-22, 1996.

Banki CM, Karmacs L, Bissette G, Nemeroff CB. CSF corticotropin-releasing hormone and somatostatin in major depression: response to antidepressant treatment and relapse. Eur Neuropsychopharmacol 2: 107-113, 1992.

Barden N. Modulation of glucocorticoid receptor gene expression by antidepressant drugs. Pharmacopsychiatry 29: 12-22, 1996.

Blier P, de Montigny C. Current advances and trends in the treatment of depression. Trends Pharmacol Sci 15: 220-226, 1994.

Brunello N, Racagni G. Rationale for the development of noradrenaline reuptake inhibitors. Hum Psychopharmacol 13: S13-S19, 1998.

Caldecott-Hazard S, Morgan DG, DeLeon-Jones M, et al. Clinical and biochemical aspects of depressive disorders. II. Transmitter/receptor theories. Synapse 9: 251-301, 1991.

Chaput Y, de Montigny C, Blier P. Presynaptic and postsynaptic modifications of the serotonin system by long-term administration of antidepressant treatments: ans in vivo electrophysiologic study in the rat. neuropsychopharmacology 5: 219-229, 1991.

Cornelius JR, Salloum IM, Cornelius MD, et al. Preliminary report: double-blind, placebo-controlled study of fluoxetine in depressed alcoholics. Psychopharmacol Bull 31: 297-303, 1995.

Curtis AL, Pavcovich LA, Valentino RJ. Long-term regulation of locus coeruleus sensitivity to corticotropin releasing factor by swim stress. J Pharmacol Exp Ther 289: 1211-1219, 1999.

Dalack GW, Glassman AH, Rivelli S, et al. Mood, major depression, and fluoxetine response in cigarette smoking. Am J Psychiatry 152: 398-403, 1995.

DeBellis MD, Gold PW, Geracioti TD Jr, et al. Association of fluoxetine treatment with reductions in CSF concentrations of corticotropinreleasing hormone with arginine vasopressin in patients with major depression. Am J Psychiatry 150: 656-657, 1993.

Deminière JM, Piazza PV, Guegan G, et al. Increase locomotor response to novelty and propensity to intravenous amphetamine self-administration in adult off-spring of stressed mothers. Brain Res 586: 135-139, 1992.

Dinan TG. Glucocorticoids and the genesis of depressive illness: a psychobiological model. Br J Psychiatry 164: 365-371, 1994.

Dinan TG. Noradrenergic and serotonergic abnormalities in depression: stress-induced dysfunction?. J Clin Psychiatry 57 (suppl. 4): 14-18, 1996.

Elmer GI, Pieper JO, Goldbe

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