Episodio depresivo tras administración de Inflixmab

EPISODIO DEPRESIVO TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE INFLIXMAB
DEPRESSIVE EPISODE AFTER ADMINISTRATION OF INFLIXIMAB
María Lucía Povedano García, Yolanda Morant Luján, Andrés Sanchéz Pavesi, Miguel Alcántara
Gutiérrez, Lorena Navarro Morrejón, Raquel Calles Marbán, Patricia Delgado García, María
Belén Arencibia Arencibia, María Rosario Cejas Mendéz.
lucgar92@gmail. com
Depresión, inflamación, citoquinas, marcadores, infliximab.
Depression, inflammation, cytokines, markers, infliximab.

RESUMEN
Varón de 55 años con antecedentes de enfermedad de Crohn y linfoma centrofolicular, entre
otros, que ingresa en psiquiatría por episodio depresivo. Estaba en tratamiento con
prednisona, hidrocortisona, metrotexate e infliximab, última administración de este último, 9
días previos al ingreso. A lo largo del ingreso, se instaurará tratamiento antidepresivo con
venlafaxina y se suspende la próxima administración de infliximab. El paciente mejora
sustancialmente y se va de alta con seguimiento ambulatorio. Hemos realizado una revisión de
la últimas publicaciones sobre la teoría etiopatogénica de la depresión en relación con la
inflamación hemos encontrado que abogan por una mejoría clínica al introducir tratamiento
antiinflamatorios, debido a la interacción del sistema nervioso y el sistema inmunitario.
Proponiendo, estos estudios, los marcadores de la inflamación como citoquinas proinflamatorias, entre ellas, IL-1, IL-6, factor de necrosis tumoral; y otros más inespecíficos como proteína C reactiva como posibles marcadores de vulnerabilidad para estados depresivos
y conductas suicidas. En nuestro caso hemos encontrado un ejemplo contrario a esto, ya que
el empeoramiento anímico de nuestro paciente concuerda cronológicamente con la fecha de
administración del tratamiento antiinflamatorio, en concreto anti-TNF alpha, estando esto
recogido como efecto secundario del mismo.

ABSTRACT
A 55-year-old man with a history of Crohn's disease and centrofollicular lymphoma, among
others, admitted to psychiatry due to a depressive episode. I was under treatment with
prednisone, hydrocortisone, metrotexate and infliximab, last administration of the latter, 9
days before admission. Throughout the admission, antidepressant treatment with venlafaxine
will be instituted and the next infliximab administration is suspended. The patient improves
substantially and goes on discharge with ambulatory follow-up. We have made a review of the
latest publications on the etiopathogenic theory of depression in relation to inflammation we

EPISODIO DEPRESIVO TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE INFLIXMAB
have found that they advocate a clinical improvement when introducing anti-inflammatory
treatment, due to the interaction of the nervous system and the immune system. Proposing,
these studies, the markers of inflammation as proinflammatory cytokines, among them, IL-1,
IL-6, tumor necrosis factor; and others more nonspecific as C-reactive protein as possible
markers of vulnerability for depressive states and suicidal behaviors. In our case, we found an
example contrary to this, since the mood deterioration of our patient is in chronological order
with the date of administration of the anti-inflammatory treatment, specifically anti-TNF alpha,
being this a secondary effect of it.

CASO CLÍNICO
Anamnesis
Antecedentes médico-quirúrgicos:

Sin alergias conocidas.

Enfermedad de Crohn. Enteritis-Colitis granulomatosa, regional o transmural.

Gastritis y duodenitis

Linfoma centrofolicular en remisión completa

Diverticulitis de colon

Intervenido de cataratas.

Antecedentes psiquiátricos:

En seguimiento en la Unidad de Salud Mental de referencia desde 2015 con diagnóstico
de trastorno paranoide de la personalidad, depresión e insomnio. Fue valorado por
primera vez por psiquiatría de enlace por alteraciones de conducta en el contexto de
brote de la enfermedad de Crohn que requirió ingreso hospitalario.

Tratamiento previo al ingreso hospitalario.

Alprazolam 0. 5 mg 1/8h

Exenatida 2 mg 4 plumas precargadas 0. 65 ml 1/1s

Calcio carbonato 1500 mg (600mg calcio) - colecalciferol 400 ui 1-0-0-0

Prednisona 5 mg 1/24h

Ácido fólico 5 mg oral 1/24h

Hidrocortisona 20 mg 0, 75-0-0, 25-0

Lormetazepam 2 mg oral 1/24h

Metformina 850 mg oral 1-0-0-0

Metrotexate 25 mg/0. 5 ml 0. 5 ml 1/1s

Olanzapina 5 mg 0-0-1-0

Omeprazol 20 mg 1-0-0-0

Amisulpiride 400 mg (0-0-1)

Administración i. v. Infliximab cada mes, última 9 días antes del ingreso.

EPISODIO DEPRESIVO TRAS LA ADMINISTRACIÓN DE INFLIXMAB
Enfermedad actual:
Varón de 55 años que acude al Servicio de Urgencias acompañado por sus familiares por
sedación excesiva y tendencia a la clinofilia. El paciente comenta que desde hace unos días ha
empeorado su estado anímico abandonando sus actividades habituales y con sueño no
reparador que percibe como insomnio. A la entrevista dirigida niega factor estresante.
Refiere que era una persona extrovertida, alegre y divertida en su juventud pero que desde
hace 1-2 años comienza a sentirse más desganado, con tendencia creciente a la clinofilia y
abandono casi absoluto de las actividades básicas de la vida. Esto concuerda cronológicamente
con la ruptura de su matrimonio y el empeoramiento de su enfermedad digestiva de base pero
que el paciente no relaciona con el empeoramiento anímico.
Exploración psicopatológica al llegar al Servicio de Urgencias:
Consciente, orientado en las tres esferas. Pffeiffer: 1. Abordable y colaborador. Inhibido
psicomotrizmente, escaso pestañeo. Aspecto descuidado. Escaso contacto visual. Fascies
amimica. Euprosexico. No impresiona de déficit mnésicos ni cognitivos a la exploración
grosera. lenguaje parco en palabras con discurso pobre, que requiere entrevista directiva. No
ideación delirante ni alteraciones sensoperceptivas. En la esfera afectiva refiere hipotimia,
apato-abulia, no anhedonia. pérdida de apetito sin pérdida de peso. sueño no reparador. Ideas
pasivas de muerte no estructuradas sin ideación autolítica activa.
Pruebas complementarias:

Hemograma, hemostasia y bioquímica sin alteraciones de interés

Ácido fólico y vitamina B dentro de valores normales

Screening tiroideo sin alteraciones

Electroencefalograma, único hallazgo significativo, actividad cerebral lentificada.

Tomografía computarizada de cráneo: Mínimas hipodensidades parcehadas de
localización en sustancia blanca perivascular frontal en relación con leucopatía
de pequeño vaso. Sistema ventricular de tamaño y morfología normal sin
desplazamiento de la línea media.

Fos posterior sin anormalidades.

Ensanchamiento de surcos cerebrales.

Resonancia magnética cerebral. Se visualizan múltiples hiperintensidades pequeñas en secuencia T2 y Flair localizadas en sustancia blanca bifrontal,
ambos centros semiovales y coronas radiadas: No tienen traducción en la secuencia de difusión y no presentan realce tras administración de gadolina
intravenoso.

Hallazgos de propable etiología vascular crónica.

No se observan zonas focales de restricción de la difusión que sugieran proceso
isquémico aguado o subagudo. No se identifican lesiones ocupantes de espacio
intracraneales. Patrón de surcos, cisternas y sistema ventricular dentro de la
normalidad. Línea media centrada. Senos venosos durales y venas internas
permeables.

Test de MOCA y test de Barcelona con puntuaciones que corresponde con
deterioro cognitivo pero se debe reevaluar en una situación clínica estable.

Diagnóstico diferencial:
- tristeza normal. En nuestro caso, no encontramos situaciones reactivas al cuadro clínico y
tener repercusiones importantes en la vida del paciente tanto en la esfera social como en los
biorritmos.
- depresión de origen orgánico. Con los importantes antecedentes somáticos del paciente, se
descartó de forma oportuna y con la colaboración de otros Servicios del hospital,
descompensación de origen orgánico que pudiera empeorar el cuadro, obteniendo todas las
evaluaciones dentro de la normalidad.
- psicosis esquizofrénicas con predomino de síntomas negativos. No hay datos previos de
sintomatología positiva esquizofrénica, ni en el momento actual. No impresionaba de bloqueo.
Además de datos epidemiológicos como la edad del paciente más propia de los cuadros
afectivos, aunque habría que seguir evolución en el tiempo.
- demencia. En estos casos, puede ser un diagnóstico diferencial complicado debido a que la
depresión por sí misma, puede causar déficit en la capacidad de atención y de concentración
dando esto como consecuencias disminución de la memoria y fallos en la orientación. Pero en
nuestro caso, hubo una mejoría rápida en el cuadro del paciente, lo que sugiere un cuadro
depresivo más que una demencia avanzada.
- trastorno de angustia. El cuadro principal del paciente, no incluía hiperreactividad a
estímulos, ni temor o amenaza a que suceden acontecimientos negativos, ni fobias ni crisis de
angustia, por lo que hace menos probable este diagnóstico clínico.
- depresión inducida por el tratamiento
Diagnóstico principal:
Episodio depresivo moderado sin síntomas psicóticos (CIE-10 F32. 2)1.
Evolución:
A su llegada a la planta el paciente estaba consciente, orientado, con una fascies amímicas
donde destacaba el escaso pestañeo. Discurso parco y pobre en contenido. afecto hipotímico
con tendencia a la clinofilia, además de referir un sueño no reparador.
Se comienza con tratamiento antidepresivo con venlafaxina 150 mg, además de Olanzapina
10mg y su tratamiento habitual. Se pone límites a su estancia en la cama, permitiendo solo
una hora por la mañana y otra por la tarde. En los primeros días de ingreso el paciente
colabora escasamente en las entrevistas, refiriendo cansancio físico y mental pero termina
accediendo a las mismas. Se solicitan pruebas complementarias para despistaje orgánico y
determinar si el proceso mental actual podría estar en relación con su enfermedad de base
(Enfermedad de Crohn- Linfoma centrofolicular), estando dentro de límites normales.
Se realiza interconsulta al Servicio de Digestivo quienes señalan la posibilidad de que el
empeoramiento en los días previos al ingreso del paciente sea debido a la introducción de un
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nuevo tratamiento (infliximab) para su enfermedad de Crohn el 10 de agosto; reintroducen
tratamiento (metrotexate y corticoides).
Durante los últimos días de su estancia en hospitalización, y con las medidas conductuales
mencionadas anteriormente, el paciente va progresivamente estando más activo, con más
contacto con los compañeros y desapareciendo la angustia asociado a no estar encamado.
Afecto cada vez menos hipotímico con mejor resonancia afectiva, un discurso más espontáneo
aunque continua siendo pobre en contenido.

Tratamiento al alta:

Venlafaxina 150mg

Olanzapina 10mg

Trazodona hidrocloruro 100mg

Alprazolam 1mg/día

Amisulpiride 400mg/día

Omeprazol 20mg/día

Metformina 850mg/día

Prednisona 5mg/día

Hidrocortisona 200mg/día

Metrotexate 15g semanal

DISCUSIÓN
La depresión se considera una alteración del estado de ánimo. Este se define como el tono
emocional y afectivo dominante y mantenido en el tiempo que el sujeto experimenta
interiormente e influye en su conducta y en la percepción de la realidad. El afecto es la
expresión externa del estado de ánimo. El estado de ánimo puede ser normal, expansivo o
deprimido2. El término depresión se puede utilizar en varios sentidos: síntoma, síndrome y
enfermedad3. La depresión abarca todas las esferas del funcionamiento tanto somático como
psicológico, siendo los síntomas predominantes los sentimientos de tristeza, desesperanza e
infelicidad, junto a una disminución de la energía vital y un desentendimiento en mayor o
menor medida del entorno. La astenia o fatiga vital con mejoría vespertina (cuadros
endógenos) propia de una variabilidad circadiana, la cual no se aprecia en los cuadros
reactivos, es una de las principales manifestaciones psicopatológicas. Derivados a esta,
presentan síntomas como la apatía o desinterés generalizado, la anhedonia, pudiendo llegar en
casos extremos a la inhibición emocional completa. En el ámbito psicomotor, es frecuente
encontrar inhibición, tanto en la expresividad facial (fascies hipomímicas) como en el lenguaje
(bradifasia) y en los movimientos. No debemos olvidar que estas alteraciones psicopatológicas
tienen una traducción en alteraciones de tipo neurovegetativo, incluyendo el apetito y estado
ponderal, el sueño, la variación diurna o estacional de los síntomas y el funcionamiento en la
esfera sexual

4. En el campo del pensamiento, la lentitud y los contenidos de tonalidad
negativa marcan la pauta. Las vivencias de desánimo e incapacidad ocupan el pensamiento de
estos enfermos, vivencias que en casos especialmente graves (como en ciertas depresiones
endógenas) pueden cristalizar en auténticas ideas deliroides, cuyo contenido gira alrededor de
la culpa, la ruina y la hiponcondría3.
Pero, ¿cuáles son los aspectos fisiológicos que están alterados para que se produzca este
cuadro clínico? No sabemos, en la actualidad, el mecanismo exacto por el que ocurren estas
alteraciones, pero se han plantado una serie de hipótesis para intentar explicarlo. Una de las
teorías más conocidas implica la participación de tres neurotransmisores cerebrales(noradrenalina, serotonina y dopamina) lo que comprende el sistema de neurotransmisión monoaminérgico

5. Esta teoría se basa en que la depresión resulta de una deficiencia de una o más de estas
monoaminas. Según esto, la persona retorna a su estado normal con antidepresivos que
incrementen la acción de monoaminas sinápticas, tales como las que bloquean los
transportadores presinápticos de las monoaminas (también llamados bombas de recaptación).
La disminución de la actividad de la neurotransmisión monoaminérgica causaría una
retroalimentación negativa en relación con los receptores, aumentando el número de estos.
Uno de los neurotransmisores implicado en la depresión es la serotonina o 5-hidroxi-triptamina
o 5HT, que es sintetizada a partir del ácido triptófano6. La serotonina está implicada en
múltiples funciones tales como la regulación hormonal, el estado de ánimo, la ansiedad, la
cognición, el patrón de sueño, de alimentación, ritmo circadiano, etc7. El segundoneurotransmisor implicado en esta hipótesis sería la noradrenalina. Esta es producida a partir del aminoácido tirosina5.

La noradrenalina tiene una de sus funciones más importantes en relación con el locus coeruleus, estructura del encéfalo que está en relación con la vigilia y los episodios de estrés, estando aumentada la actividad de las neuronas del mismo. La carencia
de este neurotransmisor o su desequilibrio en relación con la serotonina pueden estar
involucrado en la patogenia de la depresión8. Otras de las funciones importantes en las que
está implicada la noradrenalina es en el mantenimiento de la atención, regulación del sistema
nervioso autónomo y efecto sobre el estado motivacional y energético 9. El tercero de los
neurotransmisores que hemos mencionado, es la dopamina, la cual es sintetizada a partir del
aminoácido tirosina en las neuronas de la pars compacta del locus niger y en neuronas de la
parte ventral del tegmento mesencefálico7. La dopamina es un neurotransmisor que participa
en el mantenimiento del estado de alerta, en patrones de conducta y en la función motriz 8.
Muchos de los tratamientos antidepresivos que se utilizan hoy en día apoyan esta teoría.
Otra de las teorías sobre la etiopatogenia de la depresión se basa en las interacciones
existentes entre el sistema inmune y el sistema nervioso central (SNC). Esto juega un papel
importante en el mantenimiento de la homeostasis y el desarrollo de enfermedades,
incluyendo enfermedades mentales10.
Las reacciones inmunológicas, cuya vía final es la activación de los mediadores de la
inflamación, pueden ser puestas en marcha por reacciones de estrés. La inflamación puede
definirse como una reacción desencadenada por cualquiera de los agentes etiológicos
conocidos, que cursa clínicamente con manifestaciones locales y un número variable de
manifestaciones sistémicas, en la que participan sistemas amplificadores y que sonmodificadas por factores individuales11. La función principal del sistema inmune es reconocer y destruir patógenos externos e internos.

Para llevar a cabo está función cuenta con dos sistemas intercomunicados, que son la inmunidad innata o inespecífica y la inmunidad
adquirida o específica, que a su vez esta se puede dividir en inmunidad celular y humoral 12.
Unos de los mediadores solubles o celulares de la inflamación son las citoquinas proinflamatorias, entre otros, que fomentan y median los procesos inflamatorios, además de otras funciones biológicas. Estas son sintetizadas y liberadas por múltiples estirpes celulares
(inmunológicas y no inmunológicas), aunque su principal fuente son las células del sistema
mononuclear fagocítico. Entre las más importantes se encuentran la interleuquina 1 (IL-1),
interleuquina 6 (IL-6) y el Factor de necrosis tumoral (TNF). La interleuquina 1 tiene múltiples
acciones biológicas entre las que destaca su papel en la inflamación como inductor en la
producción de otras citoquinas y proacogulante, acciones directas sobr hematopoyéticas y linfoides y acciones a nivel sistémico

11. las células. El factor necrosis tumoral (TNF),

interviene en la apoptosis de ciertas líneas celulares e inicia la cascada de otras citoquinas
proinflamatorias12. La interleuquina 6 (IL-6) interviene sobre el tejido nervioso de forma
directa y a través de la secreción de factor de crecimiento neural de las astrocitos, por lo que
interviene en la reparación de lesiones en el sistema nervioso central. Además interviene en la
liberación de hormonas a nivel hipofisario (hormona adrenocorticotropa)

11. Estas son las principales citoquinas que intervienen en el proceso inflamatorio pero a tener en cuenta, que
existen muchas más que completan el proceso.
Los sistemas nervioso e inmunitario representan dos redes dentro del cuerpo con interacciones
entre ellas. Se ha demostrado que los procesos de aprendizaje y el estrés psicológico pueden
influir sobre la función inmunológica. Los acontecimientos estresantes pueden aumentar la
probabilidad de sufrir enfermedades infecciosas. Se ha observado también en pacientes con
trastorno depresivo mayor la presencia de concentraciones séricas elevadas de las citoquinas
proinflamatorias IL-1 e IL-6, así como aumento de proteínas de fase aguda10. Se ha visto
también una relación entre las citoquinas y el comportamiento suicida. Una de las hipótesis
que se plantea en este caso es que los niveles elevados contribuyen a la psicopatología del
comportamiento suicida. Los estresores inducen una disregulación en el eje hipotálamopituitaria-adrenal (HPA), dando como resultado una alteración en los niveles de citoquinas. Por
otro lado, esto induce la inflamación que interviene en la producción de ácido quinolínico que
forma parte de la vía de la quinurenina. Está vía es la principal ruta de degradación del
triptófano, aminoácido esencial para la síntesis de varios de los neurotransmisores mencionados anteriormente y podría conducir a síntomas de suicidio

13.Como ya hemos mencionado, las citoquinas son uno de los elementos que intervienen en el
proceso inflamatorio, pero no el único. Otros estudios abogan por que los incrementos en los
niveles de proteína C reactiva (PCR), un marcador inespecífico de inflamación a nivel sistémico
sintetizada por el hígado, pueden ser un marcador de vulnerabilidad suicida

14.Otros estudios también han demostrado que las citoquinas propias de la inflamación que
mencionamos anteriormente suelen estar elevadas en estados depresivos y se pueden asociar
a la resistencia monoaminérgica del tratamiento. Encontrando como resultado que los
tratamiento anti-citoquinas y más concretamente los que intervienen en el factor de necrosis
tumoral como adalimumab, etanercept, infliximab y tocilizumab pueden producir mejoría en
los síntomas depresivos. Estos hallazgos indican un papel potencialmente causal para las
citoquinas en la depresión y que los tratamientos para estos pueden tener un papel en los
sujetos con inflamación crónica. Por lo que según esta teoría, dirigir la inflamación, en
particular las citoquinas inflamatorias, podría proporcionar un beneficio terapéutico para los
pacientes con depresión. Estos fármacos, podrían aclarar la relevancia de la inflamación en el
tratamiento de la depresión15. Estos estudios, también plantean la opción de que si le mejora
de la depresión depende también de la mejora física de posibles enfermedades somáticas que
pudieran presentar las personas que estaban con tratamiento antiinflamatorio 16, 17.
En nuestro caso, el paciente estaba en tratamiento con infliximab, anticuerpo monoclonal IgG1
humanomurino quimérico contra el factor de necrosis tumoral- producido en las células de
hibridoma muerino mediante tecnología de ADN recombinante 17. Según la teoría de la
inflamación respecto a la depresión que acabamos de exponer, estos tratamientos podrían
formar parte principal del abordaje principal terapéutico o como adyuvantes y mejorarían el
estado anímico15. Pero tanto en la ficha técnica del mismo como otros estudios han visto que
el infliximab y otros inmunosupresores, pueden producir de novo trastorno depresivos y ansiedad en pacientes que estén expuestos al tratamiento 17,

18.Es importante tener estopresente porque una de las complicaciones más graves de la depresión es el suicidio, como ya
hemos comentado anteriormente. Por lo que conviene valorar el riesgo frente al beneficio al
comenzar tratamiento inmunosupresores por los efectos secundarios reconocidos a nivel
neuropsiquiátrico, tanto el insomnio, como la depresión, como amnesia como un síndrome
confusional, entre otros19. Además la depresión en un paciente diagnosticado de enfermedad
de Crohn en tratamiento con infliximab es un factor de riesgo para las recaídas y la no
remisión de la misma.

Esto se ve agravado porque la depresión, en concreto la depresiónmayor, es el diagnóstico psiquiátrico más frecuente en pacientes con enfermedad de Crohn, ya sea como efecto secundarios del tratamiento como por una posible etiología similar 20, 21.
Por lo que, no queda muy claro, si en nuestro caso, el empeoramiento anímico del paciente,
que concuerda de forma cronológica con la administración de infliximab y estando recogido en
su ficha técnica como efecto secundario, pudo ser el desencadenante del cuadro, no habiendo
estresores vitales importantes ni otros cambios en la vida del paciente y tras haberse
descartado un empeoramiento de su enfermedad somática de base por el Servicio de
Digestivo. Este, decidió suspender el tratamiento con infliximab, tras haber valorado riesgo/
beneficio y con la consecuente mejoría anímica del paciente.
Dentro de las limitaciones con la cuenta nuestra exposición, en forma de esta pequeña revisión
de las publicaciones en cuanto a las teorías de la interacción entre el sistema inmune, en
nuestro caso por medio de la depresión y las alteraciones psiquiátricas que puede producir, se
encontraría que partimos de la base de un caso puntual con lo cual no se puede establecer de
forma exacta la relación de causalidad entre estas variables. Aun así, nos pareció de
importancia la realización de esta revisión y aportar dicho caso al conjunto bibliográfico
científico, por las complicaciones relevantes de la depresión, la más grave de ellas el suicidio,
sin olvidar otras como la pérdida de peso, el insomnio, (pudiendo acarrear esto un estado de
vulnerabilidad para otras enfermedades), y siendo una de las principales causas de
incapacidad laboral a nivel mundial, con las pérdidas económicas que conlleva22.

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