El cáncer desde la perspectiva de la psiconeuroinmunología.

Marianella Castés Boscán; Pablo Canelones Barrios.

Cátedra de Inmunología, Instituto de Biomedicina, escuela J. M. Vargas, Facultad de Medicina, Universidad Central de Venezuela.

PALABRAS CLAVE: Psiconeuroinmunología. Cáncer. Inmunología. estrés, psicosomático, Intervención Psicosocial.

(KEYWORDS: Psychoneuroimmunology, Cancer, Immunology, Stress, Psychosomatic, Psychosocial intervention. )

Resumen

La Psiconeuroinmunología está desarrollando un cuerpo de evidencias experimentales aplicables tanto a la prevención como al tratamiento de las enfermedades. En esta comunicación se hace una revisión de los principales trabajos que demuestran que la conexión entre la psique, el cerebro, el sistema endocrino y el sistema inmunológico pueden tener importantes implicaciones para la promoción de la salud, mediante el rescate de ciertas dimensiones humanas relacionadas con su preservación y en el tratamiento de la enfermedad; con la aplicación clínica de las relaciones existentes entre acontecimientos vitales y su influencia en el sistema de defensa. Los aportes de la psiconeuroinmunología deben ser tomados en consideración cuando se piense que una enfermedad pueda estar relacionada con el estrés y particularmente en el acercamiento terapeutico integral a la persona con cáncer, ya que existen un importante volumen de evidencias experimentales que demuestran que variables psicosociales pueden influir en el desarrollo y la progresión de ciertos tipos de cáncer.

Así mismo existen sólidas investigaciones que demuestran que las intervenciones psicosociales reportan beneficios para a los enfermos de cáncer, al mejorar su forma de afrontamiento a la enfermedad su calidad de vida y auemntando el tiempo de sobrevida al diagnóstico. A pesar de la considerable relevancia de la psiconeuroinmunología para la salud y la enfermedad, su impacto actual en la práctica clínica es todavía marginal.

Se necesita urgente un cambio de actitud teórica en el modo de hacer ciencia y en el acercamiento filosófico a la persona con una visión integradora, que penetre en el enfoque clínico para permitir que los aportes de esta nueva disciplina, pueda proporcionar sus mejores frutos en beneficio de la humanidad, para trabajar en función de la salud, tanto en la promoción como en la asistencia con un modelo integrador desde el punto de vista teórico y práctico.

Abstract

The Psychoneuroimmunology is developing a body of experimental evidences applicable to the prevention of health, as well as to the treatment of various diseases. We will present scientific evidences that demonstrated that the connection between psyche, brain, endocrine and immune system can have important implications for the promotion of health, by the rescue of certain human dimensions related with its preservation and also in the treatment of the disease.

We will also address the clinical application of the existent relationships between crucial life events and their influence in the immune system. The contributions of psychoneuroimmunology should be taken in consideration when an stress related disease is suspected and particularly in the integral therapeutic approach to the person with cancer, since an important volume of experimental evidences demonstrate that psychosocial factors can influence the development and progression of certain types of tumors.

Furthermore, human investigations reported that psychosocial interventions in persons with cancer produce evident benefits: improving their capacities to cope with the disease, their quality of life and a significant increase of the survival time related to the time of diagnosis. In spite of the considerable relevance of psychoneuroimmunology for health and disease, its current impact to the clinical practice is still marginal. Hence, it is an urgent need to change the theoretical attitude in the way of performing science and in the philosophical approach to the integrative vision of the person. This considerations will influence the clinical approach in order for this new discipline to provide their best contribution in benefit of humankind, working in function of health, both in its promotion and assistance, with an integrative model from the theoretical and practical point of view.



Psiconeuroinmunología y salud

La Psiconeuroinmunología es una nueva disciplina científica interdisciplinaria que postula la interacción entre el sistema nervioso, el sistema endocrino, el sistema inmunológico y el ámbito psicológico.

El descubrimiento de esta interacción compleja bidireccional, constituye una de las evidencias científicas más recientes que ponen de manifiesto que la enfermedad no es “un sin sentido”, un accidente fortuito que irrumpe en la vida de la persona, sino que implica la participación del ser humano social como totalidad compleja en su proceso de salud o de enfermedad y plantea nuevamente la participación individual y colectiva para la autodeterminación de la vida y la salud, vista como un hecho con un profundo significado existencial. Esta disciplina ha generado un replanteamiento de temas de vital importancia para el discurso contemporáneo sobre la salud y la enfermedad.

Todavía para la visión contemporánea la salud es un concepto teórico de gran amplitud pero en términos concretos, operativos, es referido a la ausencia de enfermedad, se le restringe estrictamente al ámbito individual, al espacio clínico hospitalario, al cuidado del cuerpo que padece. Su acción está centrada en el estudio y combate de la patología, es decir a su diagnóstico, pronóstico, terapéutica y prevención tal como ha sido considerada tradicionalmente por la medicina curativa, cuyo marco de referencia es biomédico, reduccionista, anatomoclínico, es decir, la medicina es vista como ciencia natural, a consecuencia de esta visión, desaparece la persona en toda su complejidad, como centro de estudio del campo de la medicina, para privilegiar la célula, los tejidos, los órganos. En ese miscroscópico espacio no tienen cabida las realizaciones cotidianas del hombre, su condición intrínsecamente social, ni su mundo interno, poblado de subjetividad, fantasía, sueños, creencias, su capacidad amatoria. La psiconeuroinmunología nos coloca ante el reto de poder rescatar al hombre y sus realizaciones en todos sus espacios de expresión, sin prescindir del tubo de ensayos que nos pone en contacto con unidades de análisis a un nivel molecular, pero distinguiendo que un alto nivel de adrenalina o cualquier neurotransmisor en sangre nunca será equivalente a la profunda conmoción que experimenta una madre ante la muerte de un hijo.

La psiconeuroinmunología nos aporta la base de apoyo para considerar a la salud como . . . ”esa tendencia a la armonización biopsicológica, que supone fuerzas, potencialidades, capacidades vitales humanas, expresiones de la dinámica biológica de ese sujeto, de su estructura y dinámica psíquica, que se han ido construyendo en su proceso muy concreto de historia vital, desde la misma concepción. Historia vital que es esencialmente social, por cuanto se construye en el compartir con los otros en una multiplicidad de relaciones, la satisfacción de las necesidades, el trabajo, la comprensión de la sociedad y de sí mismo”. . . (Pacheco E 1996). (1)

En este sentido no podemos hablar de profesionales dispensadores de salud ya que esta es una cualidad humana que la porta cada persona, en consecuencia es imposible otorgarla y mucho menos curarla; sólo se cura la enfermedad. La tarea esencialmente colectiva, de los profesionales que trabajen el al área de la salud, no de la enfermedad, es únicamente promoción, es decir, su tarea consiste básicamente en iniciar un movimiento para que la salud se exprese procurando su prosecución mediante el aseguramiento de las condiciones internas y externas que permiten o facilitan su expresión a cada persona del colectivo.

En consecuencia la promoción de la salud es responsabilidad de todas las instituciones y profesiones que tienen a la persona como eje central de su actividad, especialmente importante es la acción en ambientes psicológicos o psiquiátricos, en donde se pueda influenciar la formación de un estilo de vida dirigido a potenciar la salud, con la potenciación de los recursos internos que le permitan a la persona un afrontamiento adecuado de potenciales fuentes de estrés, tales como el diseño de comportamientos comunitarios fundados en la solidaridad y el intercambio afectivo dirigidos al logro de mejores condiciones ambientales, que rescate su poder para influir en el proceso transformador de realidades como núcleo del proceso de expresión de la salud.

La persona debe apropiarse tanto de su cuerpo como de su entorno, la expropiación de estas dimensiones niega la posibilidad de control de la persona sobre su situación lo que hace más difícil la expresión de su salud por medio de la movilización de sus capacidades de autorreparación interna.

En este sentido Langer y Rodin (1976) (2) publicaron un trabajo realizado en una residencia de ancianos en el que se manipularon el control que podían tener sobre algunas decisiones de su rutina diaria, a un primer grupo se le dio a escoger entre huevos revueltos o tortilla para el desayuno, se proyectaba película dos días a la semana y ellos podían elegir el día que querían asistir, se les dio a elegir una maceta con plantas para llevársela a su cuarto y hacerse responsable de cuidarlas convenientemente. El segundo grupo tenía los mismos alimentos y cuidados pero no podían decidir porque tenían pautados los días con un horario y hasta la maceta se las cuidaba el personal de la institución.

Transcurridos dieciocho meses se evaluó la experiencia con diferentes escalas y encontraron que el grupo que tenía algún control sobre las decisiones de rutina se mostraban más activas y felices que las del segundo grupo, además sorprendentemente su tasa de enfermedades y fallecimientos había disminuido en forma significativa.

Por los aportes de las ciencias sociales hoy sabemos que la salud y la enfermedad al igual que otras cualidades humanas se expresan diferencialmente en las personas y son producto de la vida del hombre en una sociedad concreta, como miembro de una determinada clase, con un tipo particular de relaciones sociales que van a condicionar en forma diferente la aparición de enfermedades cuyas causas se encuentran íntimamente ligadas a su forma de vida, como afirma el demógrafo Vera Pinto “el hombre no muere de muerte, muere de vida”. De este modo la salud y la enfermedad están inscritas en la cultura del hombre, en sus relaciones sociales, calidad de vida, manejo del poder, la competencia, etc. como fuentes potenciales de estrés en la vida cotidiana.

Por lo tanto, basados en la psiconeuroinmunología se plantea el rescate de ciertas dimensiones humanas tendientes a la preservación de la salud, y en tal sentido nos anima indagar en diferentes áreas para el reencuentro con la persona: 1) el rescate del sentido que la persona le otorga a su vida como núcleo del problema existencial y eje de la salud; 2) Valoración de las expresiones emocionales lúdicas que realiza el hombre dentro de ellas, el juego, el movimiento en todas sus formas de expresión corporal, como actividades conectadas con la risa y la liberación de endorfinas, la respiración profunda, que movilizan la energía vital y potencialmente propician el intercambio relacional; 3) Incursionamos en unidades de análisis que den cuenta de las relaciones sociales significativas y el amor, lo que se ha llamado soporte o apoyo social como expresión de la aceptación o reconocimiento de la individualidad como características que hacen posible el encuentro; 4) reconocemos a la nutrición como un derecho humano, desde una perspectiva global ecológica; 5) nos planteamos el rescate de las potencialidades creadoras del hombre, como expresión de salud, entre ellos el pensamiento creativo, sirviéndonos de técnicas tales como la relajación, meditación visualización y simbolización por cualquier medio, como expresión de las potencialidades intelectuales, que nos relacione con nuestra individualidad y el colectivo; 6) Incluimos la sexualidad como el despliegue de nuestra capacidad amatoria, que va más allá de nuestra genitalidad, que propicia el encuentro humano significativo y afectivo que involucra a la persona en toda su complejidad psicológica, cultural, social, biológica, espiritual, como un todo integrado en forma significativa.

Psiconeuroinmunología y enfermedad: modelo el cáncer

El pensamiento actual relacionado con las implicaciones de la psiconeuroinmunología (PNI) para la oncología está basado en una cadena de razonamiento cuyos eslabones se sustentan en las siguientes evidencias:

i) Evidencias de que factores de orden psicosocial afectan la incidencia y progresión de algunos tipos de cáncer;

ii) Evidencias de que las actividades del sistema inmune afectan la incidencia y progresión de algunos tipos de cáncer;

iii) Evidencias de que factores psicológicos afectan algunas actividades del sistema inmune, lo cual nos lleva a inferir que las influencias psicológicas en el sistema inmune, pueden mediar la influencia de factores psicológicos en la progresión del cancer. Ya que estudios directos de este último aspecto son raros, la cadena de razonamiento recae en la fuerza de las evidencias que apoyan cada uno de los eslabones que componen dicha cadena. El objeto de este trabajo es hacer una revisión de las investigaciones que apoyan cada uno de los eslabones de dicha cadena de razonamiento.

Evidencias que factores psicosociales afectan la incidencia y progresion de algunos tipos de cancer

. estrés y cancer

estrés es la respuesta de un sistema a influencias ambientales las cuales tienden a empujar las funciones del sistema fuera de su balance normal. Un estresante es un estimulo que induce una respuesta fisiológica anormal. En el caso de sistemas biológicos, el estresante no necesariamente es un evento externo al sistema, sino que puede originarse a partir de material pasado almacenado en el organismo.

Esta definición de estrés implica que cualquier enfermedad es un evento estresante. La enfermedad después de todo, es un estado particular del organismo adaptándose a las demandas ambientales, y es por lo tanto una función del organismo y del ambiente.

En el cáncer esto es particularmente cierto, y el estrés ocurre a varios niveles (Classen y col, 1994) (3). Primero, existe el estrés fisico de la enfermedad en sí, desarrollandose dentro del cuerpo. Segundo está el efecto físico de los tratamientos:

quimioterapia, redioterapia y tratamiento hormonal, con serios efectos secundarios como nauseas y depleción de la energía. Tercero, los síntomas físicos activan un tipo de estrés psicológico, relacionado con la posibilidad de una recurrencia o la aparición de metástasis.

La relación entre el estrés y la respuesta inmune fue propuesta por primera vez por Hans Selye (1936, 1950) (4) (5), quién observó involución linfática y una susceptibilidad aumentada a las infecciones en animales sujetos a procedimientos estresantes, lo cual ha sido confirmado ampliamente.

Estudios en modelos animales han demostrado que el estrés en animales aumenta el desarrollo del cáncer inducido por virus. También se ha demostrado que el estrés puede incrementar el potencial carcinogénico de ciertos mutágenos en animales. Un número de estudios humanos han demostrado una incidencia incrementada de eventos estresantes en la vida de las personas, que preceden la aparición de cáncer de pulmón (Horne & Picard, 1979)(6), cervical (Schmale & Iker, 1965)(7), gástrico (Leherer, 1980)(8) y pancreático (Fras y col, 1967)(9) y más recientemente también en el cáncer colorectal (Kune y col. 1991)(10) y de mama (Geyer, 1991)(11); (Forsen, 1991)(12) . Algunas investigaciones han asociado el estrés con recurrencia y progresión del cáncer (Funch & Marshall, 1983)(13).

En trabajos realizados en pacientes con cáncer de mama, Ramirez y colegas (1989)(14) encontraron, que el estrés se relacionaba con la primera recaida en un estudio restropectivo en 50 mujeres. Sin embargo, un estudio clínico realizado por Barraclough (1992)(15) en 246 mujeres con cáncer de mama, sin evidencias de metastásis, y que fueron evaluadas durante 42 meses luego de la cirugía primaria, no detectó un aumento en la recaidas de cáncer de mama, luego de severos eventos estresantes. Los autores señalan que estos datos negativos no necesariamente significan que el estrés no tiene ninguna influencia en el progreso del cáncer de mama. Puede ser que este efecto exista en un subgrupo especial de pacientes, por lo tanto son necesarias más investigaciones al respecto.

. Estados afectivos

La asociación de estados afectivos, particularmente la depresión, con la aparición del cáncer ha sido un área activa de investigación. El trabajo más citado por muchos años como apoyo de la asociación entre síntomas depresivos y aumento de riesgo de cáncer, es un estudio epidemiológico de 2020 hombres empleados de la Western Electric, el cual reportó que síntomas depresivos, medidos mediante la prueba de MMPI (“Minesota Multiphasic Personality Inventory”) se asociaba con el doble de riesgo de morir de cancer 17 años después, y con una incidencia mayor que lo normal en los primeros diez años (Shekelle y col. 1981)(16). Este hecho persistía en el seguimiento realizado a los 20 años (Persky y col. 1987)(17).

Sin embargo, algunos trabajos mas recientes no reportan resultados similares (Hahn & Petitti, 1988)(18); (Kaplan & Reynolds, 1988)(19).

Greer y col. (1979)(20), demostraron que pacientes con cáncer de mama que mostraban un espíritu de lucha o que negaban la enfermedad, presentaban una mayor sobrevida que aquellas con una aceptación estoica o que expresaban depresión y desesperanza. Algunos trabajos también han demostrado que la depresión en algunos casos es el síntoma precedente del cáncer pancreático, apareciendo mucho antes de que los síntomas del tumor se hagan evidentes (Fras y col. , 1967)(21). Así mismo, otras investigaciones han confirmado que la depresión ocurre con mayor frecuencia y severidad en pacientes con cáncer pancreático, que en otros tipos de canceres gastrointestinales (Shakin & Holland, 1988).

. ¿Puede el apoyo psicosocial influenciar la sobrevida de los pacientes con cancer?

Un estudio publicado en Science (House y col. , 1988)(22) examinó la relación entre aislamiento social y mortalidad, el cual demostró que el aislamiento social incrementa el riesgo de morir por diferentes causas. En un estudio en particular el riesgo relativo fue 2. 8 veces mayor.

Con respecto al cáncer (Spiegel y col 1983)(23), (Spiegel y col 1989)(24), estudiaron 89 mujeres con cáncer metastásico de mama. Diez años después 83 habían muerto por causas relacionadas con su cáncer de mama. Sin embargo, al estudiar la sobrevida se observó que al cabo de 48 meses las mujeres del grupo control, sin apoyo psicosocial habían muerto todas, mientras que un tercio de las mujeres del grupo experimental, que habían recibido apoyo psicosocial semanal, todavía estaban vivas. En promedio, las mujeres del grupo control habían vivido 19 meses luego que el estudio comenzó, mientras que las mujeres del grupo experimental vivieron un promedio de 36. 6 meses, siendo esta diferencia estadisticamente significativa.

Los autores proponen cuatro mecanismos que pueden ser los causantes de este aumento en la sobrevida. El primero tiene que ver con la dieta, el ejercicio y el sueño. Es posible que las mujeres al estar menos anxiosas y deprimidas, cuiden su cuerpo mejor y enfrenten mejor la enfermedad. La segunda explicación es que las pacientes podían interactuar mejor con sus doctores cumpliendo mejor sus tratamientos. El tercer mecanismo involucra al sistema endocrino. El sistema endocrino interactúa con el sistema inmunológico, a través de la hipersecreción de ACTH y cortisol que ocurre durante el estrés y la depresión, provocando una supresión de la respuesta inmunológica. El cáncer de mama es un tumor sensible a las hormonas. Es por esto que el Tamoxifen, que es un bloqueador de los receptores de estrógeno es efectivo en el tratamiento de la enfermedad. Estos receptores de estrógeno y progesterona pueden estar activados por hormonas relacionadas con los esteroides como el cortisol, el cual es secretado en altas cantidades durante el estrés (Rose, 1984)(25). Por lo tanto tiene sentido que una alteración del ambiente interno hormonal que resulte en una reducción de los niveles de corticosteroides endógenos, pueda reducir la rata de progresión del tumor . La cuarta explicación es que al mejorar el humor y disminuir la depresión se aumenta la actividad del sistema inmunológico como ha sido demostrado en numerosos trabajos.

También es importante mencionar aquí el trabajo de Fawzy y col. (1994)(26) quienes evaluaron ochenta pacientes con diagnóstico de melanoma maligno dividiendolos en dos grupos. El grupo experimental además de recibir el tratamiento médico convencional participó una vez a la semana en un programa de intervención psicoterapeutica, durante un periodo de seis semanas. El grupo control sólo recibió el tratamiento médico convencional. La intervención estuvo dividida en cuatro segmentos: 1) educación; 2) solución de problemas en el grupo; 3) ténicas de relajación; y 4) apoyo social a través de la apertura e intercambio de experiencias. Todo ello con el objetivo de reducir el estrés inherente a la enfermedad. Seis años después se examinó la sobrevida y la recurrencia. En el grupo control 13 personas presentaban recurrencias, comparado con 7 en el grupo experimental. Además, 10 de los sujetos del grupo control murieron, comparado con sólo tres en el grupo de intervención. Esta diferencia fué estadisticamente significativa.

Además, pacientes del grupo control que tenían tumores recurrentes, empezaron a morir a los 14 meses. Sin embargo, la primera muerte en la condición experimental no ocurrió hasta los 56 meses. De hecho, nueve pacientes en el grupo control ya habían muerto, cuando el primer paciente en el grupo experimental murió. Los autores también demostraron que los pacientes del grupo experimental habían disminuido significativamente el estrés a lo largo del tiempo, y esta situación se mantenía en el tiempo. Resultados similares se observaron con respecto a la depresión y la falta de vigor. También estos autores demostraron en el grupo de intervención un aumento significativo de ciertos parámetros de la respuesta inmune (Fawzy y col. , 1990)( 27 ).

Evidencias de la actividad anti-tumoral del sistemna inmune

Las evidencias científicas sobre la existencia de una actividad anti-tumoral del sistema inmune se enumeran a continuación:

i) La presencia de un inflitrado linfocitario en los examenes histológicos de algunos tumores (por ejemplo en el carcinoma mamario) sugiere que la reacción inflamatoria puede influenciar el crecimiento tumoral.

ii) Se han observado regresiones espontáneas de tumores en pacientes con melanomas malignos, carcinoma renal, neuroblastomas, hipernefroma, y coriocarcinoma, implicando por lo tanto la existencia de una presión efectiva inmunológica sobre estas enfermedades malignas (Currie, 1974)(28).

iii) Individuos inmunosuprimidos tienen un mayor riesgo de desarrollar, algunos tipos, no todos, de neoplasias. El riesgo de cáncer en pacientes alo-transplantados es al menos 100 veces mayor que en la población en general, siendo los canceres principalmente de origen linforeticular, con un mayor riesgo de linfoma del sistema nervioso central. La incidencia de Sarcoma de Kaposi y cáncer epitelial de la piel se encuentra también incrementada en estos pacientes. Estos tipos de cáncer a menudo se han asociado con virus oncogénicos, ls cuales son presumiblemente, mantenidos reprimidos por un sistema inmune efectivo.

Ejemplos son el virus de Epstein-Barr, el linfoma no-Hodgkins, y el virus del papiloma humano en la piel y cancer urogenital. Estos mismos tipo de cáncer se encuentran aumentados en los pacientes con el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (Groopman & Broder, 1989)(29).
Iv) Manipulaciones efectivas del sistema inmunológico pueden inducir regresión del tumor, como en el caso de los melanomas, mieloma multiple y carcinoma de células renales (Atzpodien y col. 1990)(30); (Stein y col. , 1991)(31); (Mandelli y col. 1988)(32).

. Mecanismos antitumorales de la respuesta inmune

Explicaremos brevemente los mecanismos de que dispone la respuesta inmune para el control del crecimiento de células malignas a fin de entender la importancia de mantener un sistema inmunológico activo y funcional.

- Respuesta no-específica

Unas de las células más efectivas de que disponemos en la respuesta anti-tumoral son las celulas NK (“natural killer”), que se piensa han evolucionado como celulas anti-virales. Las celulas NK son linfocitos grandes granulares que expresan granulos azurofílicos intracitosplasmaticos y portan los antígenos CD56, pero no el CD3 (Karre y col. , 1991)(33).

Los argumentos a favor de un posible papel anti-tumnoral para las celulas NK son los siguientes:

i) En el envejecimiento se evidencia una incidencia incrementada de tumores, que correlaciona con una disminución de la actividad de las células NK;

ii) Ratones desnudos con células NK intactas, pero sin linfocitos T o B, son capaces de eliminar pequeños inóculos tumorales;

iv) Se ha demostrado que las células NK juegan un papel anti-tumoral sólo cuando el tamaño del tumor es pequeño, sugiriendo que pueden prevenir el sembrado de metástasis que viajan por sangre, pero que tienen poco efecto en tumores ya establecidos;

v) La citotoxicidad mediada por células NK es aumentada por varias horas de incubación in vitro con interferón-gamma e IL-2. La acción de estas citoquinas probablemente involucra la transformación de precursores no-citopáticos NK, en células LAK (células asesinas activadas por linfoqui-nas) aumentando también la capacidad citolítica de las células ya activadas.

Así mismo, las células NK pueden producir INF- e IL-2. Estudios clínicos previos usando una infusión de células LAK expandidas in vitro con altas dosis de IL-2 se ha asociado con remisiones espectaculares de pacientes con melanoma maligno y carcinoma de células renales. Sin embargo, posteriormente se demostró que el tratamiento con células LAK añadía poco a la eficacia del tratamiento con IL-2 sólo, y que bajas dosis de IL-2 eran tan efectivas como dosis toxicas mayores (Palmer y col. , 1992)(34).

- Macrófagos

Los macrófagos pueden estar involucrados en el control tumoral a varios niveles. Los macrófagos pueden participar en la muerte tumoral, pero también pueden ayudar al tumor en su proceso de evasión de la respuesta inmune.

Los macrófagos no son citotóxicos hasta que son activados, por agentes que incluyen endotoxinas, complejos inmunes y citoquinas como el INF- . El mecanismo de la muerte tumoral implica componentes citostáticos y citolíticos, que involucran la secreción de enzimas lisosomiales en la membrana celular del tumor y fagocitosis de las células opzonizadas por los anticuerpos (Rosemberg, 1990)(35) ; (Mantovani, 1992)(36).

. Factores especificos implicados en la inmunidad tumoral

- Inmunidad celular mediada por células T.

Existe hoy consenso en que la inmunidad mediada por células T es de importancia crítica en el rechazo de tumores solidos (Lotze & Finn, 1990)(37). Esto ha sido demostrado claramente contra tumores inducidos por virus (Leclerc, 1973)(38) ; (Kast y col. , 1989)(39).

Las células T citotóxicas se cree que son críticas en el rechazo de tumores, ya que éstas células reconocen antígenos de histocompatibilidad de la clase I, presentes en todas las células nucleadas del organismo, en contraste con los antígenos de histocompatibilidad de la clase II, que sólo son expresados por las células presentadoras de antígenos (CPA). Así, la inducción de una respuesta de células T restringida por antígenos HLA clase I es muy beneficiosa contra todo tipo de células tumorales que se originan a partir de diferentes lineas celulares, y no solamente de las CPA (Crowley, 1990)(42).

Otra forma como actúan la inmunidad específica es a través de la liberación de mediadores en respuesta a un antígeno específico. Las citoquinas se pueden describir como un sistema interconectado de mensajeros proteicos involucrados en la regulación de las actividades celulares asociadas con la inflamación, reparación del tejido, y la respuesta inmune.

Las citoquinas asociadas con una respuesta anti-tumoral incluyen las interleuquinas 1, 2, 4, 6, 7, 10, 12, TNF-(factor de necrosis tumoral) y los interferones, alfa, beta, gamma. (Revisado por Balkwill, 1991)(40). Sin embargo, la mayoría de estos estudios han sido realizados en modelos experimentales, no siempre encontrandose una buena correlación con los resultados en humanos. El papel de las citoquinas en los tumores es mas impresionante cuando los genes de citoquinas son transfectados en las células tumorales y re-infundidas de nuevo en el hospedador animal. Esta aproximación tiene importantes implicaciones futuras para el tratamiento del cáncer en humanos. En la actualidad combinaciones de citoquinas estan siendo utilizadas en diversos protocolos clínicos especialmente la combinación de INF- e IL-2 y de IL-2 + IL-4.

- Inmunidad humoral

La citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC) es mediada por anticuerpos específicos contra el antígeno cuya porción Fc se une a los receptores Fc de las diferentes células asesinas (macrófagos, neutrofilos, NK, eosinófilos).

La respuesta humoral se ha demostrado que es efectiva contra linfomas no-Hodgkin in vivo (George & Stevenson, 1990)(41). De hecho, se ha comprobado que el tratamiento de este tipo de linfoma con un anticuerpo monoclonal contra el antígeno de diferenciación CDw52, expresado en todos los linfocitos y monocitos, es de una gran potencialidad terapeutica (Hale y col. , 1988)(42). Aparte de esta neoplasia específica, la respuesta inmune humoral no parece correlacionar con una resistencia demostrable del hospedador a tumores solidos, en modelos animales o humanos. Mas aún, los anticuerpos pueden ser dañinos en algunas situaciones ya que pueden enmascarar antígenos del sistema inmune o modular la expresión de los antígenos tumorales en la superficie celular.

En la proxima década, se pondrán en práctica un gran número de nuevos intentos anti-tumorales basados en el entendimiento de como el sistema inmune interactúa con los tumores, poniendo en acción el enorme potencial del sistema inmunológico para controlar el cáncer.

. Estrategias de las células tumorales para escapar del control inmunológico: implicaciones para la psicoinmunoterapia.

Hemos visto la diversidad de respuestas inmunológicas antitumorales como mecanismos potenciales para la destrucción tumoral, sin embargo, también existen evidencias que sugieren que las células tumorales pueden evadir y subvertir estas respuestas para sobrevir.

Son innumerables las evidencias que demuestran, tanto en modelos experimentales (Blumenthal, 1942)(43), como en pacientes con cáncer avanzado, una supresión generalizada de su respuesta inmológica (Hughes y col. , 1965) (44). Algunos de los mecanismos que implementan las células tumorales para evadir la respuesta inmune del hospedador son los siguientes:

- Heteregeneidad tumoral

Las células tumorales que adquieren la capacidad para evadir el reconocimienyto inmunológico o inactivar dichas respuestas, son las que tienen éxito en establecer un verdadero tumor, las otras son eliminadas, ya que la misma respuesta inmunológica ejerce una presión selectiva que elimina aquellas células tumorales que inducen una respuesta inmune (revisado por Fidler & Hart, 1982)(45).

- Papel de la expresión de las células HLA clase I.
Alteración de las células del sistema mayor histocompatibilidad clase I, bajo la forma de una reducción o perdida de estas moleculas, proporciona un mecanismo de las células tumorales para escapar del reconocimiento de los linfocitos T citotóxicos específicos para los antígenos tumorales (Doherty, 1984)(46).

- Factores bloqueantes

La existencia de factores bloqueantes se ha inferido a partir de la observación de que in vitro, la acción citolítica efectiva de los linfocitos de pacientes con tumores puede ser bloqueada por la adición de suero alogénico (Hellstrom y Col. , 1974)(47).

- Generación de linfocitos T supresores

Se han identificado linfocitos T supresores específicos y no específicos que son inducidos en hospedadores portadores de tumores y actúan inhibiendo los ensayos in vitro de respuestas inmunológicas. (Fujimoto, 1976 a, b)(48).

- prostaglandinas

Ha sido ampliamente documentado el papel de las protaglandinas, particularmente la E2, en la supresión de una amplia variedad de respuestas inmunológicas (revisado por Eisenthal, 1990)(49), y se ha relacionado con la inmunosupresión inducida por las propias células tumorales. De hecho se ha descrito, el tratamiento de pacientes con melanoma, con indometacina, que es un inhibidor de la ciclooxigenasa (Balch y col. , 1984)(50), cuyo efecto se ha atribuido a la eliminación de las prostaglandinas secretadas por los linfocitos.

- Inmunosupresión mediada por el tumor

La relación entre inmunosupresión y el tamaño del tumor ha permitido postular la hipótesis de que el tumor puede ser la fuente de factores inmunosupresores (revisado por Kamo y Friedman, 1977)(51). Las células tumorales secretan una variedad de factores de crecimiento proteícos que son necesarios para la proliferación continua y el mantenimiento del fenotipo maligno (Revisado por Tomes 1983)(52), los cuales han sido demostrados en cultivos primarios y también en cultivos continuos de células tumorales humanas.

De todo lo expuesto anteriormente se puede concluir que además del papel que juegan las células inmunológicas en la destrucción tumoral, pareciera que las células tumorales pueden adaptarse de tal forma, y evadir o subvertir las respuestas inmunológicas dirigidas contra ellas.

La secreción de factores por las células tumorales puede ser un posible mecanismo mediante el cual las células tumorales toman la ventaja sobre las respuestas inmunológicas anti-tumorales. No pareciera que esta inmunosupresión sea solo debido a los factores supresores del tumor y se piensa que otros mecanismos deben estar en juego. Sin embargo, aún no existe, información sobre la influencia que tienen en estas importantes interacciones los parámetros psico-neurológicos y neuro-endocrinos. Si queremos capitalizar al maximo los delicados balances que existen in vivo, se necesita información urgente sobre las interrelaciones entre los aspectos psico-neurológicos de la inmunidad tumoral y la progresión del tumor.

Evidencias de que factores psicologicos pueden afectar el sistema inmune

Se revisarán las complejas interacciones entre el CNS, el sistema endócrino y el sistema inmunológico desde la perspectiva de la inmunología del comportamiento, explorando la hipótesis de que estresantes psicológicos pueden tener su impacto en el SNC, con la resultante modulación de la respuesta inmunológica por parte del CNS y sus implicaciones para la salud.

Existe una literatura relativamente consistente que sugiere que individuos que experimentan cambios negativos en su vida reciente tienen un mayor riesgo de contraer una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades infecciosas (Cohen & Syme, 1985)(53).

Duelo

Estudios epidemiológicos han demostrado claras diferencias entre individuos casados y no casados tanto en la salud mental, como en la física. Además se ha demostrado que viudos (a) generalmente tienen una mayor morbilidad y mortalidad que los controles apareados casados, y experimentan una mayor incidencia de mortalidad por cáncer que la población general (Blomm y col. , 1978)(54); (Verbrugge, 1979)(55). Los datos de laboratorio demuestran además que el duelo se asocia con una disminución de algunos componentes de la respuesta inmune (Schleiter y col. , 1983)(56).

Divorcio

Datos epidemiológicos también sugieren que individuos separados o divorciados tienen mayor riesgo de enfermedad física y mental. De hecho, hay un mayor riesgo de salud asociado con la separación y divorcio que con el duelo (Bloom y col. , 1978)(57) ; (Verbrugge, 1979)(58).

Kiecolt-Glaser y col. (1987)(59) estudiaron las posibles alteraciones inmunológicas asociadas con divorcio y separación. En 16 mujeres separadas/divorciadas por 1 año o menos tenían una respuesta inmunológica significativamente deprimida comparado con 16 mujeres apareadas que estaban casadas. En otro estudio similar (Kiecolt-Glaser, 1985)(60) encontraron que 32 hombres divorciados o separados reportaban un aumento significativo de enfermedades recientes comparado con hombres casados, que se asociaban con sentimientos de distrés y soledad. Su respuesta inmunológica también se encontaba significaticamente disminuida.

Depresión crónica

Aunque existe una gran variabilidad en los datos, pacientes deprimidos generalemnte presentan una respuesta inmunológica más pobre que los controles no deprimidos. Por ejemplo, algunos datos sugieren que pacientes deprimidos tienen menores porcentajes de linfocitos T ayudadores (Denney y col. , 1988)(61); Krueger y col. , 1984)(62), disminución de los linfocitos T totales y supresores (Denney y col. , 1988)(63) y una respuesta deficiente de las células T en respuesta a mitógenos (Kronful & House, 1984)(64); ( Schleifer y col. , 1984)(65), que sus contrapartes apareados no deprimidos.

Para explorar la posible relación entre estrés psicológico y cáncer, Kiecolt-Glaser y col (1985)(66) evaluaron la respuesta inmunológica de 28 pacientes no-psicóticos, no-medicamentados y con diagnóstico de depresión. Los pacientes fueron divididos en dos grupos con alto y bajo distrés. Los linfocitos fueron expuestos a radiaciones X para dañar el ADN celular y así inducir mecanismos de reparación del ADN. Los linfocitos obtenidos de los pacientes más estresados tenía una reparación del ADN significativamente más disminuida que los linfocitos de pacientes con un nivel menor de estrés. Este hecho es sumamente importante ya que la deficiencia en la reparación del ADN se asocia con una incidencia incrementada de cáncer: la mayoría de los carcinógenos inducen cáncer justamente dañando el ADN de las células, es decir produciendo células mutantes. (Setlow, 1978)

Estrés crónico

El deterioro progresivo característico de la enfermedad de Alzheimer conlleva una necesidad elevada de cuidados por parte de la familia del afectado. Ya que el tiempo de sobrevida de estos pacientes es de 8 a 20 años, el largo tiempo de cuidado al cual están sometidos los familiares puede ser conceptualizado como un estrés crónico (Fiore y col. , 1983)(67).

Para investigar las posibles consecuencias inmunológicas de este estresante crónico, se recolectaron datos psicológicos y se realizaron pruebas de laboratorio de familiares de 34 pacientes con Alzheimer y 34 sujetos sociodemograficamente comparables. Los familiares de pacientes con Alzheimer estaban mas estresados y su función inmunológica se encontró deprimida en cinco ensayos inmunológicos que se realizaron.

Estos datos sugieren que la respuesta inmunológica y la función psicológica provocadas por un estrés crónico como al que están sometidos los familiares de pacientes con Alzheimer, no mejora con el tiempo ni se iguala al de los grupos controles aparedaos.

Los datos de este estudio y de otros (Baum y col. , 1983)(68) sugieren que el estrés crónico en humanos no conlleva a una adaptación inmunológica comparable a los sujetos apareados utilizados como controles.

estrés agudo (estrés académico)

También se ha evaluado la posibilidad que eventos estresantes agudos puedan asociarse con supresión de la respuesta inmunológica y evaluar si esta supresión puede tener implicaciones de riego para enfermedades infecciosas. A este efecto se evaluaron estudiantes de medicina del primer y segundo año en la Universidad de Ohio, durante los períodos de intensos exámenes, comparados con los períodos sin exámenes. Se encontró una disminución de la actividad de células NK (Kiecolt-Glaser, 1984)(69), así como cambios significativos en la relación CD4/CD8, en la respuesta a mitógenos y en la producción INF- (Glaser, 1985)(70), (1986)(71). También se han reportado cambios en los títulos de anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (Henle & Henle, 1982)(72) y disminución de los niveles de IgA secretora en saliva que se asociaba con un incremento de las infecciones respiratorias.

Así mismo, se demostró una alteración de la apoptósis o suicidio celular programado, en el estrés inducido por los exámenes. Apoptósis es un proceso de auto-destrucción molecular que ocurre por insultos celulares, tales como bajos nivel de radiación o exposición a químicos tóxicos (Williams y col. , 1981)(73). Estos datos proporcionan evidencias adicionales sobre un mecanismo mediante el cual el estrés psicológico puede contribuir a aumentar defectos en la inmunidad celular y riesgo de cáncer a través de la modificación del suicidio celular programado. Considerando el estrés relacionado con cambios en las células NK, unido a cambios en la reparación del ADN asociado con el estrés psicológico, es posible que alguno de estos defectos ya sea sólo o en combinación puedan aumentar el riesgo de cáncer.

Conclusiones

Se ha hecho una revisión de los principales trabajos que demuestran que la comunicación bidireccional entre la psique, el sistema nervioso, endocrino y el sistema inmunológico pueden tener importantes implicaciones para la salud y la enfermedad. Las consideraciones psicoinmunológicas deben ser tomadas en consideración a la hora de plantear el rescate de ciertas dimensiones humanas tendientes a la preservación de la salud. Así mismo, deben considerarse siempre que se piense que una enfermedad pueda estar relacionada con el estrés, siendo esto particularmente relevante para el cáncer. A pesar de la considerable relevancia de la psiconeuroinmunología para la salud y la enfermedad, su impacto actual en la práctica clínica es todavía marginal.

Se necesita un cambio de actitud filosófica para permitir que esta extraordinaria disciplina aunque relativamente nueva, pueda proporcionar sus mejores frutos en beneficio de la humanidad, para trabajar en función de la salud, no solo en términos de ausencia de enfermedad. Sino en su promoción, cuya actividad es responsabilidad de todas las instituciones y profesiones que tienen a la persona como eje central de su actividad.

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