La psiconeuroinmunología, un enfoque de la salud y enfermedad.

LA PSICONEUROINMUNOLOGÍA, UN ENFOQUE DE LA SALUD Y ENFERMEDAD

PABLO A CANELONES BARRIOS
Psicólogo investigador del Laboratorio de Psiconeuroinmunología

Profesor de la Cátedra de Inmunología

Escuela de Medicina Dr. J. M. Vargas UCV

pablo. canelones@gmail. com

RESUMEN

La mirada y acción predominante en la atención médica, ha estado dirigida a las variables biológicas de la enfermedad, su desarrollo técnico es innegable, pero ha representado una hipertrofia del cuerpo a expensas de lo psicosocial. Como respuesta se ha generado un discurso centrado en la enfermedad como un fenómeno: biológico, psicológico, antropológico, y social, representado por el enfoque bio-psico-social de Engel. La psiconeuroinmunología se inscribe en esta visión amplia del proceso de salud-enfermedad. Las investigaciones han evidenciado la existencia de relaciones multidireccionales entre los diferentes sistemas, y las cualidades estructurales y dinámicas de la vinculación entre los sistemas: nervioso, endocrino e inmunológico. Este conjunto de evidencias se vieron coronadas con un hallazgo que las reunió en un solo proceso de integración; el condicionamiento de la inmunosupresión, realizado por Robert Ader y Nocholas Cohen, que constituye uno de los hallazgos más significativos en el área de las ciencias de la salud de los últimos 36 años, pues abrió la posibilidad de influir con técnicas psicológicas ese sistema. No obstante la Psiconeuroinumnología no es una especialidad asistencial, es un enfoque centrado en el estudio del conjunto de interacciones entre los diferentes sistemas, se aspira que pueda transformarse en el enfoque predominante de la asistencia a la persona con enfermedad y de acciones de promoción de la salud. En consecuencia no tiene métodos de exploración, ni terapéuticos propios, los médicos con su arsenal terapéutico guían su acción desde el enfoque, al igual que los psicólogos, los educadores y planificadores.

SUMARY

The look and predominant action on health care, has been directed to the biological variables of the disease, its technical development is undeniable, but it represented a hypertrophy of the body at the expense of the psychosocial. In response it has generated a speech focused on the disease as a phenomenon: biological, psychological, anthropological, and social, represented by the bio-psycho-social Engel. Psychoneuroimmunology is part of this broad vision of health-disease process. Research has proven the existence of multidirectional relationships between different systems, and structural and dynamic properties of the link between the systems: nervous, endocrine and immune systems. This body of evidence were crowned with a finding that the meeting in a single integration process, the conditioning of immunosuppression, by Robert Ader and Cohen Nocholas, which is one of the most significant findings in the area of ​​science health of the last 36 years, since opening the possibility of psychological techniques to influence that system. Notwithstanding Psiconeuroinumnología is not a specialty care, is a focus on the study of all interactions between different systems, which aims to become the predominant focus of assistance to the person with illness and promotion of health. Therefore no screening methods or therapeutic own physicians with therapeutic arsenal guide their action from the focus, like psychologists, educators and planners.

ANTECEDENTES DEL ENFOQUE PSICONEUROINMUNOLÓGICO

El modelo médico predominante, que guía la acción de los equipos profesionales que trabajan en las instituciones asistenciales atendiendo a las personas enfermas, es esencialmente biológico, centrado en: el sistema, órgano, tejido, células o mediadores químicos alterados, apoyados en los mecanismos de acción anatomo-fisiológicos normales o patológicos, de acuerdo al enfoque heredado de René Descartes y Julien de la Mettrie con su enfoque materialista-mecanicista y en la fisiología experimental de Claude Bernald. Su desarrollo teórico y técnico es innegable pero ha representado una hipertrofia del cuerpo y la enfermedad, a expensas del descuido del estudio de las variables psicosociales y la generación de un cuerpo teórico y técnico sobre la salud y el bienestar humano, desligado de la acción asistencialista o prescriptiva.

Paralela a esta mirada, se ha generado un discurso alternativo proveniente del ámbito de la clínica médica, específicamente de la medicina interna relacionadas con otras disciplinas como: la antropología, psicología, sociología, cuya teorización se ha centrado en la enfermedad como un fenómeno que pone en evidencia la participación de las cualidades psicológicas, antropológicas, sociales y espirituales. Los soportes colectivos de este enfoque son: la medicina antroposófica, de Rudolf Steiner, con su énfasis en la espiritualidad del hombre; los postulados de la medicina antropológica, representada por Weizsacker, su fundador, quien introduce al ser humano como centro de la acción médica, la medicina psicosomática de Franz Alexander y Flanders Dunbar en los Estados Unidos, influenciados por los avances teóricos del psicoanálisis de Freud, la fisiología experimental, con los trabajos sobre el estrés, de Cannon y Selye y los importantes aportes de la escuela de Pavlov, con el enfoque cortico visceral, y el condicionamiento de las funciones fisiológicas, conjuntamente con los aportes de la sociología, para explicar la influencia de variables sociales en la morbi-mortalidad de los grupos humanos, que se materializó con la epidemiología social, término acuñado en 1950 (1)

Como fruto de estos planteamientos teóricos y experimentales, se introdujo dentro de la medicina, una actitud psicosomática, que no logró materializarse como forma científica y técnica predominante de comprender y tratar al enfermo, por la dificultad de expresar sus postulados en un código bioquímico (lenguaje inteligible de la ciencia médica positiva), no obstante quedó latente como una actitud general ante la persona enferma, e influyó en la formulación de un nuevo paradigma en la medicina; el enfoque bio-psico-social de Engel, propuesto para explicar la salud y enfermedad en un contexto más amplio de variables y aplicarlo a los diferentes niveles de atención (2)

Hubo que esperar al desarrollo de la biología celular, las neurociencias, la inmunología y la demostración de un enlace reproducible experimentalmente en condiciones controladas de laboratorio, para legitimar con un modelo explicativo, de base molecular, los hallazgos obtenidos con modelos teóricos, cuasi-experimentales, correlacionales, o clínicos, por medio de una nueva disciplina científica, la psiconeuroinmunología.

La psiconeuroinmunología ha generado un importante cúmulo de información sobre múltiples variables relacionadas con el sistema inmune, que pueden nutrir una visión amplia del proceso de enfermedad y de salud, como dos cualidades sustantivas. La primera investigación que reporta la literatura científica dentro del campo de la psicoinmunología, fue realizada en 1919 por Ishigami, en Japón, sobre la influencia de las actitudes psicológicas, en el sistema inmune de las personas con tuberculosis pulmonar (3) Esta enfermedad fue un excelente modelo para la investigación de las interacciones entre las variables biológicas y las psicológicas, sociales y antropológicas, que se pusieron de manifiesto en la actividad clínica y fueron igualmente ilustradas en la literatura desde el siglo XIX con la publicación de “La Dama de las Camelias” de Alejandro Dumas. En 1951 Day publicó una serie de observaciones sobre la influencia de variables psicológicas en la evolución de la tuberculosis (4). En la década de los 20 ocurrió un hecho que precedió a la conformación de la medicina antropológica y psicosomática, pero que pasó inadvertido por la comunidad científica de la época, y fue la elaboración de un protocolo de investigación, que puso en evidencia por primera vez la posibilidad de establecer un condicionamiento del sistema inmunológico, realizado por los soviéticos Metalnicov y Chorine, en el instituto Pasteur de París, quienes demostraron en un modelo experimental con cobayos, el aumento de la respuesta inmunológica ante un estímulo condicionado y la resistencia a una dosis letal de cólera (5) En la década de los 50 y 60 se hicieron aplicaciones psicoterapéuticas para controlar alteraciones somáticas relacionadas con el sistema inmune, como la utilización de la hipnosis para hacer desaparecer las verrugas, protocolo realizado inicialmente por Sinclair-Gieben y Chalmers, con excelentes resultados, que publicaron en Lancet (6) en ese mismo año se publicó una revisión crítica en Psychosomatic Medicine, sobre la psique, la sugestión y las verrugas, en donde se hacía referencia a las cualidades de sugestibilidad del paciente y del curador que hacían posible la desaparición de las verrugas, pero en ese momento se desconocía el mecanismo inmunológico involucrado en el proceso terapéutico (7)

Los pioneros de la psiconeuroinmunología se habían formado con la influencia del enfoque psicosomático, y habían realizado investigaciones en el área de la salud y enfermedad, con aproximaciones a variables inmunológicas de interés clínico o experimental. En 1964 Solomon y Moss publicaron un artículo donde relacionaban las variables: emoción, inmunidad y enfermedad, en donde, además de hacer algunos aportes teóricos especulativos sobre una visión integradora de dichas variables, acuñaron por primera vez el término de psicoinmunología (8). Otros investigadores, abordaron el problema de explicar una evidencia clínica cotidiana, como es: la capacidad de un estímulo simbólico para generar una respuesta fisiopatológica de tipo alérgico, con manifestaciones respiratorias, en piel u otra zona del cuerpo y las conclusiones de los estudios se asociaron con mecanismos inmunológicos (9) de igual manera se abordó la respuesta diferencial de anticuerpos en situaciones de estrés (10) el impacto de las experiencias estresantes tempranas en la respuesta inmune, en modelos experimentales con ratas (11). Por su parte Robert Ader realizó paralelamente algunos protocolos de investigación sobre la influencia del entorno social y el manejo de las emociones en la diabetes, (12). Estudió los efectos del entorno social en la mortalidad diferencial, en animales expuestos a radiación (13). Reportó las erosiones gástricas en ratas, como consecuencia del estrés por inmovilización, en diferentes puntos del ciclo de actividad (14). Las experiencias estresantes tempranas y los niveles de susceptibilidad al desarrollo de tumores en modelos experimentales con animales (15). Todos estos hallazgos apoyaban cada vez con mayor fuerza la hipótesis de la posible influencia de variables psicosociales en el sistema de defensa, que en esa época se consideraba autónomo a las influencias psicosociales.

LA PSICONEUROINMUNOLOGIA

La palabra psiconeuroinmunologia apareció por primera vez en el compendio publicado por Robert Ader, Nicolas Cohen y David Felten en 1981, para designar un campo de estudio relativo a el conjunto de interacciones que establece el sistema inmunológico con el ambiente interno y externo al individuo, para generar su acción, y se postuló que el sistema inmunológico constituye un sistema único e integrado de defensa, con la participación de la las variables psicosociales, el sistema nervioso y el sistema endocrino, con relaciones bidireccionales que se verifican a nivel estructural y bioquímico (16). Esta primera publicación congregó un conjunto de investigaciones en el área, con las descripciones de las bases fundamentales de las relaciones existentes entre el sistema inmune y los otros sistemas, además delineó un objeto de estudio particular, lo que generó la fundación en 1983 de la Psychoneuroimmunology Research Society, que celebró su primer congreso internacional en el año de 1986 y un año después, en 1987 se fundó la revista Brain Behavior and Immunity, órgano oficial de la citada sociedad científica.

En el editorial del primer número de Brain Behavior and Immunity se esbozan las inquietudes que convocan a la organización de esfuerzos para investigar en el campo de la psiconeuroinmunologia, se aseguraba que el conocimiento que se tenía hasta el momento no era suficiente para explicar: ¿por qué estímulos inmunológicamente neutros pero emocionalmente intensos son capaces de producir reacciones alérgicas?¿por qué pueden hacerse desaparecer las verrugas bajo hipnosis?¿por qué el ambiente social puede determinar la respuesta individual a enfermedades infecciosas?¿por qué virus latentes dan lugar a enfermedades manifiestas bajo circunstancias estresoras para el organismo infectado?¿por qué al ser expuestos a los mismos agentes infecciosos sólo enferman algunos individuos? (17).

En la actualidad, hay grupos de estudio y laboratorios de psiconeuroinmunología en centros de investigación y docencia en todos los continentes y han generado un volumen de información abrumadora sobre los temas más diversos relativos a la salud y la enfermedad. En Venezuela, en el año 1995 iniciamos un protocolo de investigación con niños con asma que publicamos en 1999 en Brain Behevior and Immunity (18) y fundamos en 1997 el Laboratorio de Psiconeuroinmunología en el Instituto de Biomedicina de de la Universidad Central de Venezuela (UCV). Actualmente, hay grupos trabajando en el área, en el Centro de Investigaciones Psicológicas de la Universidad de Los Andes (ULA) y en la Universidad Simón Bolívar (USB), entre otras.

EVIDENCIAS CIENTÍFICAS

Todos estos antecedentes, fueron nutriendo un espacio de investigación que fue evidenciando, no solo la existencia de relaciones multidireccionales entre los diferentes sistemas, sino también las cualidades estructurales y dinámicas de esa vinculación, entre las variables psicosociales y los sistemas nervioso, endocrino e inmunológico. Estas evidencias científicas obtenidas a partir de la década de los 70, se pueden dividir en: anatómicas, fisiológicas, funcionales y psicológicas, de acuerdo a las unidades de análisis, utilizados para abordar el problema.

Evidencias anatómicas:

Están referidas a la descripción del conjunto de relaciones anatómicas, entre el sistema nervioso central y los órganos primarios y secundarios del sistema inmune, principalmente descritas por David Felten y su equipo, quienes describieron la existencia de fibras nerviosas noradrenérgicas del sistema nervioso simpático, que inervan tanto la vascularización del parénquima, como los campos de los linfocitos y las células asociadas en varios órganos linfoides, primarios (timo y médula ósea) y secundarios, (bazo, ganglios linfáticos, tejido linfoide asociado al intestino) en una variedad de especies de mamíferos, con un complejo tejido de conexiones estructurales entre el sistema nervioso y los órganos y células del sistema inmune, adicionalmente las observaciones inmunocitoquímicas, han revelado la presencia de neuropéptidos en el timo y el bazo (19, 20, 21)

Evidencias fisiológicas:

Este cúmulo de hallazgos, van dirigidos a describir la dinámica de las interacciones a nivel bioquímico, con base en las estructuras anatómicas existentes. En la actualidad hay pruebas abrumadoras de que las citoquinas, hormonas y neurotransmisores péptidos, así como sus receptores, son endógenos a los sistemas cerebrales, endocrino e inmunológico y han sido descritas principalmente por Edwin Blalock, quien afirma que estos productos químicos y sus receptores se utilizan como un lenguaje bioquímico común para la comunicación dentro y entre los sistemas inmune y neuroendocrino. Este tipo de comunicación sugiere un papel inmunorregulador para el cerebro y una función sensorial para el sistema inmunológico. Cuando se logren establecer claramente estos circuitos, se va a transformar drásticamente la comprensión de la fisiología y pueden afectar profundamente el tratamiento de las enfermedades humanas.

Las evidencias experimentales indican que las células de los órganos primarios y secundarios del sistema inmune pueden producir hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores (22, 23, 24). También se ha establecido que los leucocitos expresan receptores en la membrana para una diversidad de hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores, (22, 25). Hay evidencias que indican que las hormonas, neuropéptidos y neurotransmisores tienen efecto inmunoregulador (26, 27). Igualmente se ha generado un volumen considerable de evidencias que demuestran que el cerebro, por medio de las estructuras del sistema nervioso, como la neuronas y células gliales, producen citoquinas inmunológicas (28, 29, 30). Evidencias que indican que las citoquinas leucocitarias tienen efecto sobre el sistema neuroendocrino (31, 32).

En esta misma línea en 1985, Candace Pert, descubrió que receptores de neuropéptidos específicos se encuentran presente en las paredes celulares del sistema inmune y el cerebro, (33) igualmente descubrió neurotransmisores que actúan directamente sobre el sistema inmune, lo que muestra la íntima relación con las emociones y sugiere mecanismos mediante los cuales las emociones y la inmunología son profundamente interdependientes (34).

Existe también un número significativo de evidencias experimentales que indican que la comunicación entre el sistema inmune y el sistema neuroendocrino es bidireccional, como un mecanismo de inmunoregulación, tal como se comprobó, con modelos animales, que la respuesta inmune induce respuestas endocrinas (35) igualmente los productos liberados por las células inmunológicas activadas, durante la respuesta inmune, induce respuestas autonómicas que contribuyen a la inmunoregulación, (35, 36) también se ha establecido que la respuesta inmune, induce cambios en el sistema nervioso central; la primera evidencia en este sentido, fue el aumento de más del 100% de la actividad eléctrica de las células del núcleo ventromedial del hipotálamo durante la respuesta de defensa ante un antígeno (37) estas interacciones implican la existencia de mensajeros aferentes derivados del sistema inmunológico, tales como linfocinas y monocinas, capaces de integrar circuitos neuroendocrinos inmunes. (36, 38)

Evidencias funcionales:

Las relaciones funcionales entre el sistema nervioso y el sistema inmune se pusieron en evidencia con la destrucción o cloqueo por medios físicos o químicos de algunas zonas cerebrales, que se observó que cursan con alteraciones selectivas de algunos componentes del sistema inmune, por ejemplo se ha observado que la hipofisectomía de ratas Fischer 344 de ambos sexos, llevó a una involución rápida del timo y el bazo, que se asoció con una profunda disminución de la síntesis de ADN espontánea en estos órganos. La proporción de linfocitos B en el bazo, las células T y sus subpoblaciones (CD4 + / CD8 +) en el bazo y el timo, y la estructura histológica de los órganos de involución se mantuvo normal (39). Igualmente lesiones del hipotálamo generan una variedad de alteraciones en el sistema inmune, entre ellas: la disminución de la hipersensibilidad retardada, producción de anticuerpos, anafilaxia y rechazo de trasplantes. (40, 41, 42). También se ha reportado alteraciones en el número de células esplénicas en función de la destrucción del hipocampo o de otras regiones cerebrales (43). Existen también reportes experimentales de la influencia de la lateralidad de algunas zonas cerebrales y la modificación de algún tipo de respuesta de las células T, en función de la destrucción de la neocorteza cerebral izquierda o derecha. (44, 45)

Evidencias Psicológicas:

Este conjunto de evidencias se vieron coronadas con un hallazgo que las reunió en un solo proceso de integración; el condicionamiento de la inmunosupresión del sistema inmune realizado por Robert Ader y Nicholas Cohen de la Universidad de Rochester, mediante un protocolo de condicionamiento clásico, donde se asoció el agua con sacarina y un inmunosupresor, la ciclofosfamida y ante la reexposición de los animales sólo al agua con sacarina, se obtuvo la respuesta condicionada de inhibición de la respuesta inmune (46). Este hallazgo representó un paso fundamental en el campo de la ciencia y generó una revisión de la idea de la autonomía del sistema inmunológico, que se había dado por cierta en ese campo del conocimiento y abrió un espacio de aplicaciones clínicas; una de las primeras fue el condicionamiento de la inmunosupresión para tratar una enfermedad autoinmune, parecida al lupus eritematoso sistémico, en un modelo experimental con ratones hembras híbridas NZBXNZW, susceptibles al lupus, cuya enfermedad fue modificada radicalmente con la reexposición sólo al agua con sacarina que generó inmunosupresión por asociación con ciclofosfamida, mediante un protocolo de condicionamiento clásico. (47)

De la misma forma el sistema inmune es susceptible a ser condicionado para inmunoactivarse, como lo demostraron Ghanta y Col con un modelo experimental con implante de sarcoma, y asociaron el olor a alcanfor con un estimulante de la actividad de los linfocitos NK, el ácido polinosínico policitidílico, al ser reexpuestos sólo al olor a alcanfor, se obtuvo elevación significativa de la actividad de los linfocitos NK (48). En un estudio posterior, el mismo estímulo incondicionado fue asociado con diversas respuestas condicionadas, por ejemplo se realizó un condicionamiento de la respuesta de las NK, utilizando una asociación de agua con sacarina, con un inmunosupresor y un inmunoestimulador de las células NK, y se obtuvo la respuesta condicionada esperada en ambos casos. (49)

CONSECUENCIAS Y APLICACIONES DEL CONDICIONAMIENTO

El descubrimiento de la posibilidad de condicionar el sistema inmune es uno de los hallazgos más significativos en el área de las ciencias de la salud de los últimos 36 años, ya que demostró la íntima relación psique-soma del ser humano, y rompió con el paradigma de un sistema inmune autónomo y autoregulado, lo que abrió la posibilidad, de poder influir con técnicas psicológicas a ese sistema, para potenciarlo y que realice su acción más eficientemente contra virus, hongos, bacterias y células tumorales o para inhibirlo, en el caso de enfermedades autoinmunes o trasplantes de órganos, para evitar el rechazo y en términos más generales, influir sobre las contingencias ambientales para propiciar el óptimo desarrollo y funcionamiento del sistema defensivo.

Teniendo en cuenta los postulados de la psiconeuroinmunología, de que los mecanismos homeostáticos son el producto de un sistema integrado de defensa, de los cuales el sistema inmunológico es un componente crítico, junto al nervioso y endocrino, que permite a cada sistema controlar y modular las actividades del otro, no es de extrañar entonces que la reactividad inmunológica puede ser influenciada por las experiencias estresantes de la vida, asociadas con procesos inmunológicos como una forma de condicionamiento pavloviano (50). Otro aspecto importante a considerar es la asociación entre situaciones ambientales generales y variables inmunológicas, ya que se ha demostrado el condicionamiento de variables relevantes del contexto con respuestas orgánicas y este fenómeno es lo que podría explicar las nauseas anticipatorias, que se producen al ser expuesto al contexto hospitalario donde se experimentaron inicialmente y se condicionaron (51).

Se ha demostrado la inmunosupresión condicionada con el uso de la asociación de la ciclofosfamida con el agua endulzada con sacarina, para obtener una respuesta de inmunosupresión. Se han examinado las áreas del cerebro que procesan funciones de tipo cognoscitivo y emocional, que podrían estar relacionadas con el proceso del condicionamiento de la inmunosupresión: la corteza insular (CI), es esencial para adquirir y evocar esta respuesta condicionada del sistema inmune, la amígdala (AM), parece mediar la entrada de la información visceral necesaria en el momento de adquisición del condicionamiento y el núcleo ventromedial del hipotálamo (NMH), parece participar dentro de la vía de salida para el sistema inmunológico necesaria para evocar la respuesta inmune del comportamiento condicionado. (52)

Es una experiencia clínica documentada, el desencadenamiento de una crisis de asma o alergia, por la presentación del alérgeno en alguna forma de representación simbólica, o mediante la re-experimentación de la situación psicosocial que desencadena las crisis, en la actualidad a la luz del condicionamiento, se pueden explicar estos fenómenos como procesos de aprendizaje, ya que la secreción de los mediadores químicos de los mastocitos se ha condicionado ante un estímulo audiovisual neutro, asociado con un antígeno inyectado (ovoalbúmina), los mastocitos respondieron sólo ante el estímulo audiovisual con la producción de (proteasa II) como lo hacen ante la presencia del antígeno (53).

Esta cualidad indica que el sistema inmune está influenciado por las contingencias ambientales, tanto físicas como psicosociales y dejan una huella de aprendizaje más o menos permanente en el sistema, como lo han reportado los estudios con primates separados de las madres, en los que se pudo apreciar proporciones significativamente bajas de células CD8 y menor actividad de las células NK, y el regreso con sus madres un año después, no se tradujo en una recuperación de la respuesta inmune normal, lo que indica que las experiencias tempranas altamente estresantes pueden tener efectos duraderos en el sistema inmune (54). Esta cualidad, podría explicar también, en parte, el por qué ante los mismos agentes patógenos unos enferman y otros no, o ante la misma carga genética unos desarrollan la enfermedad y otros no, tal como se ha reportado en estudios con familiares de personas con artritis reumatoide, que poseen el factor reumatoide en suero, pero no tienen la enfermedad, ni presentan alteraciones en su perfil psicológico, (55) resultados similares se han reportado, en los que se mencionan a las variables psicológicas como criterio fiable, para identificar a las personas con la enfermedad y a las portadoras del factor pero sin la enfermedad (56).

Las emociones negativas y las experiencias estresantes pueden estimular la producción de citocinas proinflamatorias, que influyen en una serie de enfermedades cuya aparición y evolución pueden estar influenciadas por el sistema inmune, la inflamación se ha relacionado con un espectro de condiciones asociadas con el envejecimiento, las enfermedades cardiovasculares, la osteoporosis, la artritis, la diabetes tipo 2, ciertos tipos de cáncer, la enfermedad de Alzheimer, deterioro funcional y la enfermedad periodontal (57). Para hacer frente a estas situaciones se pueden utilizar técnicas que disminuyan la activación fisiológica del estrés, como el apoyo social, que disminuye las emociones negativas y mejoran la salud, a través de su impacto positivo en la regulación inmune y endocrina. Los investigadores también han utilizado una serie de diversas estrategias para modular la función inmunológica, incluyendo la relajación, la hipnosis, el ejercicio y el condicionamiento clásico (58).

Esta capacidad de aprender del sistema inmune, ha abierto un espacio de aplicación clínica muy prometedor en diferentes campos asistenciales, una de las aplicaciones iniciales fue la reproducción del efecto placebo, para generar diseños de tratamientos farmacológicos, con la inclusión deliberada de placebos condicionados para disminuir, por ejemplo, las dosis de corticosteroides y sus efectos colaterales a largo plazo (59). Otra aplicación exitosa ha sido la inmunoterapia condicionada, que se demostró en animales de experimentación, con linfoma implantado, y fueron tratadas con células normales alogénicas DBA/2 del bazo, cuya administración fue asociada con olor a alcanfor, cuatro veces. Después de esto los animales condicionados fueron reexpuestos al olor a alcanfor solamente. En todos, se observó un retraso en el crecimiento tumoral y en algunos casos, el grupo condicionado presentó un mejor desempeño que el grupo de control con inmunoterapia, estos resultados indican que la inmunoterapia condicionada puede ser un recurso terapéutico viable (60).

Sin embargo no podemos explicar todavía muchos de los procesos de aprendizaje inmune ya que; los efectos del condicionamiento y el "estrés" en la modulación de la respuesta inmune dependen claramente las siguientes condiciones: 1) la calidad y cantidad de las intervenciones conductuales, 2) la calidad y cantidad de estimulación antigénica, 3) la relación temporal entre la conducta y la estimulación antigénica, 4) la naturaleza de la respuesta inmune involucrada 5) el tiempo de muestreo del compartimiento inmunológico que se mide, 6) una variedad de factores del huésped, tales como especies, cepas, edad 7) las interacciones entre estas variables. Estos factores nos muestra la complejidad del proceso de aprendizaje que se verifica en forma espontánea con las contingencias ambientales en el caso de las situaciones estresantes, y las variables a considerar cuando lo queremos reproducir deliberadamente. Muchas de las vías neuronales o neuroendocrinas involucradas en la alteración del comportamiento de la respuesta inmune aún no se conocen. Por lo tanto, necesitamos estudios que proporcionen un análisis paramétrico de las condiciones del estímulo, neuroendocrino y del estado inmunológico en el que se superponen con las respuestas que se están condicionando (61) .

Uno de los primeros protocolos de condicionamiento con sujetos humanos sanos para demostrar la inmunosupresión, se acondicionaron en cuatro sesiones durante 3 días consecutivos, con el fármaco inmunosupresor ciclosporina A, asociado con una bebida con sabor distintivo, cada 12 h. La siguiente semana se realizó una re-exposición a la bebida de sabor distintivo y un placebo. Se generó una respuesta de inmunosupresión condicionada, según el análisis de la expresión del ARNm de (IL-2) e (IFN-γ), la producción intracelular y la liberación in vitro de (IL-2) e (IFN-γ), así como la proliferación de linfocitos. Estos datos demostraron por primera vez que la inmunosupresión puede ser condicionado en los seres humanos (62) .

Con protocolos de inmunosupresión condicionada, se ha logrado una inhibición significativa de la interleuquina (IL-2) e interferón (IFN-γ) por las células T de ratas y humanos, simulando el efecto de la ciclofosfamida, solo con la presentación del estímulo condicionado (EC). Más importante aún, una supresión similar se observó después de una segunda exposición, sin reforzar el (EC) que fue separada de la primera evocación por un intervalo de 6 días (para las ratas) y 11 días (para los humanos). Lo que demuestra que una inmunosupresión aprendida puede ser recordada en varias ocasiones, lo cual es un requisito previo importante para la aplicación de los paradigmas de condicionamiento como terapia adyuvante (63). Los procesos de condicionamiento son uno de los principales mecanismos de la respuesta placebo. Se ha demostrado que la inmunosupresión sobre comportamientos condicionados puede atenuar la exacerbación de enfermedades autoinmunes, la supervivencia de injertos y prolongar el tiempo del periodo intercrítico de la respuesta alérgica (64).

Existe una abrumadora producción de conocimiento en el área del condicionamiento de la respuesta inmune, que están perfilando a la inmunología conductual como un espacio de aplicación clínica bien definido.

EL SISTEMA INMUNE COMO UN SISTEMA SENSORIAL

Uno de los descubrimientos, verdaderamente notables en la biología moderna, es la verificación de que el sistema nervioso y el sistema inmunológico utilizan un lenguaje bioquímico común para la comunicación intra e inter-sistema, por medio de un conjunto de péptidos, neurotransmisores peptídicos y citoquinas, producidos por ambos sistemas, que actúan sobre un repertorio común de receptores, que se trasladan por vía física y humoral para verificar la comunicación bidireccional. Este complejo sistema de superinformación y regulación (65), ha llevado a considerar al sistema inmune, no sólo como un sistema de defensa del organismo, sino también como un sexto sentido, con gran sensibilidad y especificidad, para detectar y avisar al sistema nervioso de la presencia de entidades, tales como: virus, hongos, bacterias, y células tumorales, que son imperceptibles para los sentidos clásicos. (66).

El sistema inmune integrado a los sistemas nervioso y endocrino, en comunicación permanente, configuran una gestalt. Es decir, un sistema integrado de gran complejidad (67), que funciona como un sexto sentido, que informa al organismo con una codificación diferente a la forma como usualmente conocemos nuestro entorno, ya que, por tratarse de realidades que se verifican dentro del organismo, no se pueden escuchar, ver, oler, saborear ni tocar; no obstante el sistema nervioso no solo decodifica el mensaje con exactitud, sino que adicionalmente elabora una respuesta con las cualidades requeridas para movilizar al cuerpo a responder a este tipo de desafío defensivo, (68) que puede ser una respuesta efectora, bioquímica o conductual.

Un ejemplo ilustrativo de esta forma de comunicación y respuesta efectora del organismo, es el síndrome del comportamiento de la enfermedad o “sickness behavior” caracterizado por: fiebre, anorexia y letargo, descrito inicialmente en los animales enfermos. Este comportamiento es una respuesta conductual a la necesidad del sistema inmune de disponer de mayor energía para realizar el proceso defensivo, limitando las otras actividades no esenciales para el reto inmune y está determinado por varias citoquinas secretadas por los leucocitos en su proceso de defensa, los cuales incluyen la interleuquina (IL-1b, IL-6) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estas citoquinas son secretadas por las células fagocíticas mononucleares activadas.

Debido a que el síndrome del comportamiento de la enfermedad, es una respuesta que modula el sistema inmunológico y mejora la recuperación, la interacción entre el sistema inmunológico y el sistema nervioso central es una parte esencial de la defensa del huésped contra los microorganismos patógenos en general, lo que demuestra que el comportamiento de la enfermedad: 1) es un estado motivacional, 2) es una respuesta adaptativa bien organizado a la infección, (3) las citoquinas producidas por leucocitos activados inducen el comportamiento de la enfermedad y 4) las citoquinas transmiten mensajes desde la periferia hasta el cerebro mediante las vías humorales y neurales (69).

En los humanos, el comportamiento de la enfermedad se manifiesta por: anorexia, fiebre, letargo, disminución de actividades cognitivas y reducción de actividades sociales, todos estos síntomas se pueden inducir en sujetos sanos con inyecciones periféricas y centrales de lipopolisacárido (LPS), un inductor de citoquinas, y recombinantes de citoquinas proinflamatorias como la interleucina-1 beta (IL-1 beta). Existen evidencias de que los diferentes componentes de comportamiento de la enfermedad son mediados por diferentes citocinas y que la importancia relativa de estas citoquinas, no es igual en los compartimientos de citoquinas periféricas y centrales (70). Estas evidencias pueden indicar la especificidad de la comunicación bioquímica que efectúa el sistema inmune con el sistema nervioso, que podría ser percibido por la conciencia de una manera diferente a la mediada por los sentidos tradicionales.

Esto podría explicar una realidad clínica bastante frecuente que se manifiesta con la insistencia de algún consultante a ser examinado, aún con síntomas subjetivos muy leves, de alguna alteración focalizada en algún lugar del cuerpo y que luego de un examen riguroso se encuentra algún proceso incipiente, en etapas muy tempranas y aún sin manifestaciones clínicas evidentes, pero que han sido suficiente para ser percibidas por el sistema inmune, incluso con localización exacta y estructurar la conducta de alarma que impele a la solicitud de ayuda. El síndrome del comportamiento de la enfermedad es característico de los procesos neoplásicos, que puede mantenerse a lo largo del curso de la enfermedad (71) y con mucha frecuencia es su primera manifestación clínica de baja intensidad.

El SISTEMA INMUNOLÓGICO NÚCLEO DE LA ENFERMEDAD

El sistema inmune, como todo sistema abierto tiene la particularidad de perder el equilibrio dinámico, propio de la homeóstasis, en función de las vicisitudes de la psique, en cuanto a su esfera emocional inmediata o por la anticipación de situaciones futuras amenazantes o re-experimentación cognitiva y afectiva de hechos pasados traumáticos. Todas estas situaciones de sufrimiento las expresa el sistema inmune con un lenguaje propio y diversos mecanismos bioquímicos inmunoreguladores.

Se ha demostrado que frente a un evento estresante, particularmente si éste es evaluado como: amenaza, daño o pérdida (72) y acompañado de una reacción emocional de: ansiedad, depresión, angustia y/o desesperanza, sin posibilidad de control, unido a un predominio de emociones negativas, se activa el eje hipotálamo–pituitaria–adrenal (eje HPA) que conduce a la liberación de cortisol y catecolaminas en las glándulas suprarenales que son fuertes supresores de la respuesta inmune (73, 74, 75). No obstante existen otros mecanismos regulatorios involucrados en diferentes eventos estresantes, cuyos detalles se desconocen.

La literatura reporta una serie de asociaciones entre diversos eventos estresantes y alteraciones en algunos componentes del sistema inmune; como en el duelo, en donde se ha encontrado disminución de la actividad de las células NK (76) en personas con HIV que experimentan dolor e inadaptación por duelo, muestran pérdidas más rápida de las células T, CD4, incluso con independencia de la edad, el estado de salud, el uso de antirretrovirales, y el abuso de drogas ilícitas (77) la psicoterapia y los modos de afrontamiento tienen un efecto amortiguador en el impacto inmunológico (78).

Otro de los eventos vitales es el divorcio, y las relaciones maritales conflictivas, que generan principalmente en las mujeres, mayor nivel de inhibición de la respuesta inmunológica, incluyendo caídas en el número y actividad de las células NK (79) igualmente se ha reportado que las pacientes separadas al momento del diagnóstico de cáncer tenían menor tiempo de supervivencia, que las viudas, divorciadas, y personas que nunca se habían casado (80). En hombres también se ha reportado alteraciones inmunes luego del divorcio, (81) y el impacto del divorcio y la tensión marital se pueden apreciar en las consecuencias fisiopatológicas que generan, incluso en adultos mayores (82).

En la depresión y ansiedad crónicas, en donde se ha señalado el efecto inmunosupresor de estas situaciones (83), han reportado menor cantidad de monocitos y mayor cantidad de eosinófilos, (84) y menor actividad de las células NK, los resultados experimentales indican que los trastornos psicológicos y los síntomas depresivos pueden predecir la disminución significativa de la actividad de las células NK, de la misma forma se ha reportado aumento significativo de interleuquinas proinflamatorias, tales como el TNF-α, en situaciones de amenaza social (85), lo que parece indicar que el sistema inmune responde de la misma forma, ante situaciones estresantes percibidas o anticipadas.

El estrés laboral y la pérdida del empleo o la inestabilidad en el puesto de trabajo, se consideran graves situaciones de estrés, que incluso aumentan el riesgo de suicidio, bajo ciertas condiciones situacionales (86) y que pueden afectar tanto a los sistemas neuroendocrino e inmunitario, y manifestarse por reacciones tales como: reacción lenta ante los mitógenos (87) y/o disminución de la actividad citotóxica de las células NK, como se ha informado en los trabajadores desempleados o en los que perciben alta inseguridad en el empleo y/o estrés en el trabajo. Aunque los factores genéticos tienen un papel clave en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, el estrés en el trabajo se ha relacionado con una mayor incidencia de trastornos autoinmunes. El impacto de evento estresante en las células NK, es tal, que se considera que las células NK pueden ser incluidas en los programas de salud laboral, como un índice indirecto del trabajo estresante. (88). El impacto de este evento estresante se puede expresar también en los hijos de los padres desempleados, quienes pueden presentar una reducción promedio del 4, 5% del peso al nacer (89).

También hay evidencias que señalan que el sistema inmune puede ser conmovido por los trastornos mentales, que son capaces de aumentar la vulnerabilidad ante las enfermedades y a condicionar el curso de las mismas. Por ejemplo, los trastornos depresivos o los desordenes de ansiedad, como el trastorno por estrés postraumático, tal como se ha reportado en protocolos de investigación posterior a un desastre como el terremoto de Los Angeles en 1994 (90) y el huracán Andrew en 1995, (91) en los cuales se demostró: disminución de las subpoblaciones celulares, CD4, CD8, Natural Killer y una disminución de la respuesta a mitógenos PHA y PWM. Dichas alteraciones pueden permanecer por un período de hasta dos años después de la ocurrencia del evento estresante y se han relacionado con la activación fisiológica del estrés en forma crónica, capaz de facilitar el aumento de diferentes patologías orgánicas, tales como: la diabetes, los problemas cardiovasculares, autoinmunes, digestivos, y el cáncer, aunque con mayor controversia (92, 93, 94, 95, 96, 97). Igualmente hay evidencias que apoyan la hipótesis de la participación del sistema inmune en el conjunto de variables etiológicas de los trastornos psiquiátricos, tales como la esquizofrenia, el trastorno bipolar, en cuya fisiopatología pordrían estar implicados los macrófagos, linfocitos y sus mediadores químicos (97) y en el alzheimer, se hipotetiza la participación de la inmunidad innata como adyuvante en su etiología.

Las evidencias experimentales obtenidas hasta el momento parecen indicar que cuando la sumatoria de pérdidas resulta abrumadora para la persona y no se percibe posibilidad de reparación, es decir que no hay esperanza, surge un estado de estrés crónico y depresión que encierra al sujeto en la metáfora de “esto no es vida” o “así no se puede vivir” que lo expresa el sistema inmune por medio de la inflamación crónica y presencia de IL-6 y Proteina C Reactiva (PCR) a consecuencia del estrés y podría preparar las condiciones para propiciar una muerte programada, ya que la inflamación crónica se ha reportado como un mecanismo biológico clave que puede impulsar disminución de la función física, que conduce a la fragilidad, la discapacidad y finalmente a la muerte (98, 99). Este tipo de condiciones se ha documentado en los cuidadores únicos de personas con enfermedades crónicas y degenerativas, en las que se observa alteraciones de las células T, y envejecimiento acelerado (100) igualmente se ha encontrado alteraciones en la respuesta proliferativa de las células T, reducción del número y funcionamiento de las células NK, estos indicadores aumentan la morbilidad y mortalidad de este grupo de personas (101). La idea de que la psique se pueda comunicar con el cuerpo en general y con el sistema inmune en particular, con un lenguaje analógico o metafórico, tal como lo aseguraba Freud, sigue siendo una hipótesis de trabajo muy tentadora.

Como se ha señalado a la luz de los desarrollos de la psiconeuroinmunología, el núcleo de la investigación psicosomática no consiste en analizar el papel de los factores psicosociales como causa directa de la enfermedad sino como productores de alteraciones de susceptibilidad a la enfermedad (102), lo que apoya la visión antropológica que afirmaba que la enfermedad implica la participación del ser humano social como totalidad compleja, vista como un hecho con un profundo significado existencial.

El SISTEMA INMUNOLÓGICO, NÚCLEO DE LA SALUD

Partimos de un concepto sustantivo de salud, definiéndola desde su misma condición y no como una construcción en espejo desde la enfermedad, en tal sentido Pacheco dice sobre la salud que “…Ella no es sólo aquello que cuidan los médicos, sino que integra algo mucho más amplio y complejo que nos recuerda a la existencia humana concreta…””…Esa tendencia a la armonización biopsicológica, supone fuerzas, potencialidades, capacidades vitales humanas, expresiones de la dinámica biológica de ese sujeto, de su estructura y dinámica psíquica, que se han ido construyendo en su proceso muy concreto de historia vital, desde la misma concepción. Historia vital que es esencialmente social, por cuanto se construye en el compartir con los otros en una multiplicidad de relaciones, la satisfacción de las necesidades, el trabajo la comprensión, de la sociedad y de sí mismo…” (103)

De esta definición se desprenden una serie de expresiones, cuya armonización con el sistema inmunológico, potencian la salud y la vida, se hará referencia a alguna de ellas y las íntimas relaciones que observan con el sistema de defensa. Iniciamos con una de las más estudiadas inicialmente en el campo de la psiconeuroinmunologia.

El apoyo social

Se puede definir tal como lo hace Lin: provisiones instrumentales y/o expresivas, reales o percibidas, aportadas por la comunidad, redes sociales y amigos íntimos (104), las evidencias de René Spits, de la muerte de los niños con depresión anaclítica a consecuencia de la pérdida del vínculo afectivo, es retomado ahora por la psiconeuroinmunologia con un valor explicativo, protocolos de investigación con animales han demostrado: disminución significativa de la supervivencia de primates separados de las madres, que cursan con alteraciones inmunológicas (105), proporciones significativamente bajas de células CD8 y menor actividad de las células NK, variaciones que se mantuvieron aún después del regreso con sus madres (106).

El apoyo social también se ha identificado como un predictor de la esperanza, en cuanto al enfrentamiento de la enfermedad en mujeres con cáncer de mama (107), así mismo, se ha demostrado que el apoyo psicosocial puede producir cambios positivos tanto a nivel psicológico, como cambios favorables en la respuesta inmunológica (108, 109, 110, 111). De la misma forma podemos señalar los trabajos clásicos de Spiegel, Fawzy, (112, 113) con personas con cáncer, con quienes reportaron el aumento significativo de la supervivencia en estudios controlados y modificaciones en el sistema inmunológico de las personas sometidas a tratamiento psicoterapeutico. En Venezuela nuestra experiencia con niños con asma de la Isla de Coche (18) nos ha mostrado que cuando se ofrece un programa de intervención psicosocial, se produce una disminución significativa del número de crisis asmáticas y del consumo de medicamentos, y un cambio de la respuesta inmune causante del asma que los convierte –desde el punto de vista de su respuesta inmune– en niños no asmáticos. Las evidencias clínicas y experimentales demuestran que la relación entre las personas establece un vínculo, que genera esperanza y fortalece la probabilidad del cambio, que se expresa en el ámbito social, orgánico o molecular. Nuestra experiencia con mujeres con cáncer de mama demostraron que las intervenciones psicosociales pueden mejorar la calidad de vida del paciente con cáncer de mama al disminuir la ansiedad y la depresión que frecuentemente acompaña a las personas con esta enfermedad (114).

La cualidad humana que fundamenta el apoyo social es el amor, que quedó al margen de la medicina científica, desde los tiempos de Claude Bernald, y que es descubierto ahora como atributo omnipresente, potenciando el valor terapéutico de cualquier recurso técnico. Dean Ornish, cirujano cardiovascular del instituto d