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La alimentación en las enfermedades del espectro esquizofrénico.

Autor/autores: Irene Villegas Martínez , Javier López Román, Ana Belén Martínez Gonzálvez, Antonio Luque Rubia, Demetrio Barcia Salorio, José Antonio Villegas García
Fecha Publicación: 26/05/2010
Área temática: Psiquiatría general .
Tipo de trabajo:  Comunicación

RESUMEN

El origen de enfermedades como el trastorno bipolar y la esquizofrenia parece estar en la maduración del desarrollo del cerebro. Hay datos muy significativos que apoyan la idea del déficit de ácidos grasos N3 en la alimentación humana a partir del desarrollo de la agricultura y ganadería (los alimentos más consumido, en este momento, como huevos, pollo etc carecen de este tipo de ácidos grasos). En este sentido, los niños amamantados (le leche humana es rica en DHA) parecen desarrollar más tarde la sintomatología de estas enfermedades y con mayor benignidad.

De hecho, se ha demostrado el déficit de N3 en la membrana celular (hematíes) de pacientes con estas enfermedades e, incluso, existen cada vez más estudios en los que se demuestra una mejoría cuando se añaden N3 a la dieta de pacientes con esquizofrenia. Por otro lado, se ha constatado que estos enfermos consumen altas cantidades de azúcares simples y grasas saturadas, lo que se asocia a peor pronóstico a largo plazo y patologías añadidas como el síndrome metabólico. Todo ello nos induce a pensar que la dieta puede ser importante para prevenir y ayudar en el tratamiento de enfermedades mentales como la esquizofrenia y el trastorno bipolar.

Palabras clave: Ácidos grasos N3; Dieta; Esquizofrenia.


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La alimentación en las enfermedades del espectro esquizofrénico.
FUENTE: PSIQUIATRIA. COM. 2004; 8(4)

Irene Villegas Martínez; Javier López Román; Ana Belén Martínez Gonzálvez; Antonio Luque Rubia;
Demetrio Barcia Salorio, José Antonio Villegas García.
Cátedra de Fisiología.
Cátedra de Psicogeriatría.
Universidad Católica San Antonio de Murcia.
PALABRAS CLAVE: Ácidos grasos N3, Dieta, esquizofrenia.
KEYWORDS: Omega3, Diet, Schizophrenia. )

Resumen
El origen de enfermedades como el trastorno bipolar y la esquizofrenia parece estar en la maduración del
desarrollo del cerebro. Hay datos muy significativos que apoyan la idea del déficit de ácidos grasos N3 en la
alimentación humana a partir del desarrollo de la agricultura y ganadería (los alimentos más consumido, en este
momento, como huevos, pollo etc carecen de este tipo de ácidos grasos). En este sentido, los niños amamantados
(le leche humana es rica en DHA) parecen desarrollar más tarde la sintomatología de estas enfermedades y con
mayor benignidad. De hecho, se ha demostrado el déficit de N3 en la membrana celular (hematíes) de pacientes
con estas enfermedades e, incluso, existen cada vez más estudios en los que se demuestra una mejoría cuando
se añaden N3 a la dieta de pacientes con esquizofrenia. Por otro lado, se ha constatado que estos enfermos
consumen altas cantidades de azúcares simples y grasas saturadas, lo que se asocia a peor pronóstico a largo
plazo y patologías añadidas como el síndrome metabólico. Todo ello nos induce a pensar que la dieta puede ser
importante para prevenir y ayudar en el tratamiento de enfermedades mentales como la esquizofrenia y el
trastorno bipolar.

Abstract
The maturational theory of brain development comprises manic depressive psychosis and schizophrenia. Breast
milk (docosahexaenoic acid) might postpone the onset of the illness in schizophrenic patients. On the other hand
epidemiological and historical findings point to diet as a possible mediating factor in schizophrenia. In fact, PUFA
deficit has been observed in RBC in both disorders and striking improvements with addition of minor amounts of
PUFA (Common foods such as eggs, chicken, etc. , which were once a rich source of omega-3, are now lacking it).
Finally, high consumption of sugar and of saturated fat is associated with a worse long-term outcome of
schizophrenia (including metabolic syndrome). This supports that dietary deficit might cause psychotic
development and that prevention is possible.

Generalidades
La consideración de la alimentación como un arma terapéutica más, recibe el nombre de dietoterapia. La
posibilidad de manipular la alimentación en las enfermedades mentales no es nueva, en absoluto, pero ha pasado
por una etapa de desatención y oscurantismo, degradada al conjunto de terapias llamadas de apoyo, de cuidados
generales o incluso, de las medicinas no científicas.
En este trabajo vamos a tratar las bases bioquímicas, fisiológicas, incluso antropológicas, que justifican una
atención a este campo del conocimiento, de forma que pueda ser útil, no sólo desde el punto de vista de la
curiosidad científica, sino desde la práctica clínica diaria.

Proteínas. Aminoácidos
- TRIPTÓFANO.
El triptófano (TRP) es un aminoácido clave en la síntesis de unos de los neurotransmisores más importantes, la
serotonina (5-Hidroxitriptamina, 5-HT).
El déficit de 5-HT se ha relacionado con una serie de problemas como depresión, ansiedad, alcoholismo, insomnio,
trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia y alteraciones en la ingesta (bulimia), entre otros (Sandyc R 1992)

1. Síntesis de serotonina
Debido a que la 5-HT no puede atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y a que su precursor, el TRP, sí
puede, la concentración de este neurotransmisor en el cerebro será muy dependiente de la concentración de TRP
en sangre (Williams W et al 1999)2. La exposición al exterior de un medio tan controlado como nuestro cerebro es
un hecho extremadamente raro y, probablemente tiene que ver con la circunstancia de que las neuronas
serotoninérgicas puedan participar en circuitos cerebrales con influencia sobre mecanismos periféricos que se
encarguen de regular la ingesta de determinados nutrientes (Fernstrom JD 1983)3.
El primer paso en la síntesis de 5-HT es la transformación del TRP, un aminoácido esencial, en 5-hidroxitriptófano,
una reacción catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa-2 (Tph2). La Tph2 (al contrario que la Tph1) se
expresa preferentemente en cerebro. La actividad de esta enzima se considera el paso limitante en la síntesis de
5-HT, pues bien, la constante de Michaelis-Menten para esta enzima es varias veces más alta que la concentración
de TRP cerebral, lo que sugiere que en condiciones fisiológicas, la actividad de esta enzima no está saturada por
el sustrato. Además, ahora sabemos que un polimorfismo del gen que codifica la Tph2 da lugar a dos versiones de
la enzima que se diferencian en un solo nucleótido (sustitución de Pro447 por Arg447), y los ratones portadores
de la variante producen hasta un 50-70% menos de serotonina que los portadores de la otra (Zhang X et al 2004)
4, lo que da paso a un nuevo criterio de tratamiento en las enfermedades mentales que cursan con déficit de
serotonina.
Por otro lado, en cualquier dieta habitual, el TRP es el menos abundante de todos los aminoácidos, siendo el
yogur uno de los alimentos más ricos en él (Fig. 1) . Una dieta típica occidental solo proporciona de 1 a 1, 5 g/día,
y si es deficiente en niacina, una parte del TRP irá a sintetizar esta vitamina. Por otro lado, un déficit de vitamina
B6 hará que el TRP se degrade rápidamente en metabolitos tóxicos como hidroxikinurenina, ácido xanturénico e
hidroxiantranílico. Todo ello hace que el cerebro reciba menos del 1% del TRP ingerido (Young SN and Teff KL
1989)5.

Figura 1

Una dieta deficiente en TRP puede condicionar alteraciones del humor en poblaciones vulnerables, de hecho,
Williams demostró que tras una disminución de TRP por manipulación dietética, predomina el almacenamiento
vesicular de serotonina, lo que produce un declive en la concentración de 5-HIAA en líquido cefalorraquídeo
(Williams W et al 1999)2.
En este sentido, es importante considerar que el TRP no solo puede disminuir en cerebro por una ingesta baja. El

TRP es el único aminoácido que se une a albúmina en sangre, solo una pequeña cantidad circula libre en plasma.
Teniendo en cuenta que debe pasar la BHE, y que el transportador es común para otros aminoácidos como los
ramificados (AARR) (leucina, isoleucina y valina) y los aromáticos (tirosina y fenilalanina), tenemos que las
sustancias que se unen a albúmina pueden generar más TRP libre (y, por tanto, más serotonina), mientras que
los que compiten en su paso a través de la BHE disminuirán la síntesis de serotonina.
De este modo, tenemos que:
- Dietas con una ingesta proteica moderada no modifican el TRP en cerebro
- Dietas con una ingesta alta de proteínas disminuyen el TRP en cerebro (al competir con otros aminoácidos para
pasar la barrera hematoencefálica, especialmente la tirosina, fenilalanina, leucina isoleucina y valina).
- Dietas con una ingesta alta de grasa aumenta el TRP libre y, por tanto, el TRP en cerebro
- Dietas ricas en glúcidos simples (alto índice glucémico, como azúcares y bollería) producen por un lado un
aumento de insulina con aumento de TRP en cerebro, pero por otro una disminución de ácidos grasos en suero,
con disminución de TRP libre y disminución de TRP en cerebro, aunque en esta dicotomía parece ser más activa la
acción sobre la insulina, provocando un ligero aumento de TRP (Lyons PM and Truswell AS 1988)6.
Reilly, en un estudio realizado en Medline y Psychlit entre los años 1966 y 1996, usando las palabras clave 5hidroxitriptamina, triptófano (TRP) y depleción (depleting), encuentra suficientemente demostrado que la
disminución de TRP exacerba la respuesta de pánico y agresión en sujetos vulnerables. En este estudio, se cita
una revisión de la literatura científica entre 1980 y 1996 que presenta 44 estudios a doble ciego sobre la
disminución de TRP cuyos resultados cubre un rango de desórdenes psiquiátricos que van desde psicosis,
ansiedad y desórdenes de la alimentación hasta comportamientos relacionados con el apetito, agresión y deseo
(Reilly JG et al 1997)7.
Conseguir una disminución drástica de TRP en plasma (y posteriormente en cerebro), es muy sencillo. Nuestro
grupo ha conseguido disminuciones de un 70% en TRP total, manteniéndose las cifras de TRP libre, tras dar un
desayuno compuesto por una proteína de arroz (baja en TRP) suplementada con AARR (Fig. 2).

Figura 2

En términos generales se puede decir que las dietas de depleción de triptófano por sí mismas, no causan
alteraciones del humor, depresión o agresión, pero en pacientes vulnerables puede contribuir claramente. Es
decir, nos puede servir para medir el grado de vulnerabilidad a determinadas enfermedades mentales (¡qué
importante es prevenir!), y en este sentido hay muchos estudios de depleción del TRP (Dougherty DM et al 1999)
8; (Williams W et al 1999)2; (Rubinsztein JS et al 2001)9; (Strüder HK and Weicker H . 2001)10; (Young AH et al
2002)11; (Schmeck K et al 2002)12; (Hughes JH et al 2003)13; (Wurtman RJ et al 2003)14; (Rogers RD et al
2003)15. tabla I.

tabla I

- TIROSINA
La tirosina es un aminoácido condicionalmente indispensable en el adulto, ya que en sujetos sanos puede ser
parcialmente sintetizada por hidroxilación de la fenilalanina, de hecho, una ingesta de 21 mg/kg/d de fenilalanina
provee de las necesidades de tirosina diarias (Roberts SA et al 2001)16.
La tirosina es el precursor de las catecolaminas, entre las que la dopamina es de capital importancia como
neurotransmisor cerebral. La comparación con el triptófano es irremediable. La manipulación dietética ¿podría
alterar la síntesis de catecolaminas en el cerebro?.
Hay algunos factores que indican que es factible, aunque no comparable con el TRP. El primero de ellos es la
insaturación in vivo de la tirosina hidroxilasa, lo que indicaría el aumento de la síntesis de catecolaminas seguida
de la ingesta de altas cantidades de tirosina. Sin embargo, mientras que la administración de tirosina incrementa
los niveles de dopa, no tiene efecto sobre los niveles de dopamina cerebrales. Ahora bien, en animales a los que
se daba un tratamiento que disparara los tractos dopaminérgico o noradrenérgico, los suplementos de tirosina si
producían un marcado aumento de la descarga de catecolaminas. Esto parece indicar que las neuronas
catecolaminérgicas se convierten en sensibles a la tirosina cuando están activas (Wurtman RJ 1992)17, mientras
que las que se disparan a frecuencia pequeña (nigrostriatal DA) son menos sensibles (la tirosina hidroxilasa está
sujeta a inhibición por producto cuando no está fosforilada, cuando se fosforila por la activación de la neurona,
queda libre de inhibición) (Wurtman RJ 2003)18.

Si damos una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumenta la prolactina en plasma y se perjudican algunas
funciones cerebrales, como la memoria espacial de reconocimiento. En este sentido, hay estudios en los que se
demuestra una mejor adaptación a la hipoxia y al frío en sujetos que han tomado tirosina (100 mg/kg) y han sido
expuestos durante 4 horas a frío e hipoxia (Banderet LE and Lieberman HR 1989)19.
En pacientes con cáncer a los que se ha dado una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, aumentó la ansiedad y
depresión (Harvie MN et al 2002)20. Sin embargo, en otros estudios se ha observado que reduce los síntomas de
la manía aguda (Scarnà A et al 2003)21. Harmer en un estudio en sujetos sanos observó alteraciones
significativas en funciones en las que está implicada directamente la dopamina tras una depleción de tirosina
(Harmer CJ et al 2001)22, mientras que en 2003 Montgomery ha conseguido demostrar con técnicas de PET
asociado a ciclotrón, un cambio del 6% en estriado tras una dieta exenta de tirosina y fenilalanina, por todo ello,
ya está abierta la puerta a la manipulación proteica en pacientes con hiperfunción dopaminérgica (Montgomery AJ
et al 2003)23.
Sin embargo, hay contradicciones en los resultados en diversos estudios respecto a la respuesta de dopamina en
cerebro ante la ingesta de tirosina. En animales, dosis de 20 mg/kg incrementan la dopamina, mientras que dosis
de 50 mg/kg disminuyen los niveles incluso por debajo de los basales, lo que induce a pensar en una inhibición
por sustrato de la tirosina hidroxilasa (Badawy AA and Williams DL 1982)24.
Ahora bien, la mezcla de aminoácidos sin tirosina es difícil de tomar por su sabor. Para evitar este inconveniente,
se ha estudiado dar aminoácidos ramificados, que por su competencia a nivel de transporte, disminuyen la
producción de dopa y posteriormente de dopamina. Los estudios en los que se da 60 g de valina, isoleucina y
leucina en la proporción 3:3:4, disminuyen la tirosina (Gijsman HJ et al 2002)25 (Scarnà A et al 2003)21, y se
aceptan bien por su sabor y palatabilidad.
Schultz relacionó la presencia de movimientos anormales en pacientes medicados con antipsicóticos típicos, tras
ayunar y dar fenilalanina, al riesgo de padecer discinesia tardía (Schultz SK et al 2001)26. Estas investigaciones
han continuado y Richardson ha publicado en 2004 un artículo sobre los resultados de la ingesta de AARR en
pacientes con discinesia tardía, artículo muy interesante por los resultados (incluso espectaculares en algunos
pacientes) como por el seguimiento tan exhaustivo de los pacientes y el nivel de fiabilidad de éstos (Richardson
MA et al 2004)27.
Nuestro grupo ha conseguido con dosis de 20 g de AARR disminuir la dosis de haloperidol en pacientes con
síndrome de Tourette (pendiente de publicación).

- CARBOHIDRATOS
La primera cuestión a plantear es la importancia de mantener una ingesta de CH adecuada, ya que las
hipoglucemias son muy mal toleradas en estos enfermos, de hecho, incluso hay trabajos que relacionan la ingesta
de alimentos de alto índice glucémico con una mejoría en la cognición (Stone WS et al 2003)28, lo cual se
relacionaría con la alta interacción existente entre glucosa, insulina, receptores de insulina en cerebro, oxido
nitrico endotelial, factor de necrosis tumoral a (TNF- ), por un lado, y supervivencia neuronal y formación de la
memoria por otro (Undurti N Das 2001)29. Otras investigaciones anteriores ampliaban el papel beneficioso de la
glucosa al resto de CH (Kaplan RJ et al 2000)30.
De otro lado están los efectos que sobre el apetito tienen muchos antipsicóticos (aquí están implicados el centro
controlador del apetito, la leptina y el TNF- ) (Zimmermann U et al 2003)31, lo que unido a la falta de actividad
física debido a la suma de un factor de evitación del daño y una mala tolerancia al esfuerzo junto a la reclusión en
casa de muchos de estos pacientes (miedo y sensación de persecución), genera una tendencia a la obesidad con
el añadido de un síndrome metabólico a la enfermedad mental de base.
Por otro lado sabemos que las dietas altas en CH y grasa y pobres en proteínas aumentan el contenido de
serotonina en el cerebro. En este sentido, los ansiosos por tomar CH (carbohidrate craving), están
significativamente relacionados con trastornos del humor en algunos estudios (depresión estacional)(Christensen
L and Pettijohn L 2001)32, aunque en ninguno se asocia mejoría alguna tras dar fármacos inhibidores de la
recaptación de la serotonina, e incluso hay numerosos estudios que desvinculan el ansia de dulces y chocolate con
depleción de serotonina (Schlundt DG et al 1993)33; (Wurtman RJ y Wurtman JJ 1995)34; (Toornvliet AC et al
1997)35. No obstante, parece que en los sujetos vulnerables al estrés, una dieta alta en CH y pobre en proteínas,
vía incremento de serotonina en cerebro, mejora la capacidad de enfrentarse al estrés reduciendo la respuesta de
un aumento crónico de cortisol (Markus CR et al 2000)36.
Hay que incidir en una alimentación equilibrada, rica en CH complejos y repartida en cuatro o cinco tomas diarias,
controlando la ingesta total de calorías y buscando por todos los medios (aquí tienen un papel trascendental los
medios públicos) la realización de una actividad física, especialmente de tipo aerobio (después hablaremos de
ello).

- LIPIDOS
Los lípidos son un conjunto heterogéneo de biomoléculas con una característica común, su hidrofobia. Dentro de
un subgrupo de ellos, tenemos a los lípidos simples y como unidades no esterificadas, finalmente, tenemos a los
ácidos grasos.
Los ácidos grasos son ácidos orgánicos monocarboxílicos de cadena lineal, y con un número de átomos de
carbono entre 4 y 24, siendo los más abundantes los comprendidos entre 14 y 22. La insaturación se refiere al
doble enlace que pueden tener (CH=CH), lo que se puede indicar mediante la letra D con el superíndice que indica
la posición del doble enlace (por ejemplo, el oleico sería D9), o bien Cm:n, indicando el carbono, m sería el
número total de átomos de carbono y n el de insaturaciones (en el oleico sería C18:1. Otra denominación, más
habitual, es la de nombrar la posición del doble enlace dentro de los últimos 7 carbonos de la cadena a partir del
grupo metilo terminal, ocupando la posición 3 (serie n3 u Omega3) o la posición 6 (serie n6 u Omega6) (el
linolénico sería un representante n3, el araquidónico sería un n6)
Los ácidos grasos Omega3 más importantes, y a los que nos vamos a referir constantemente, son:
- Linolénico (ALN) (C18:3); Eicosapentanoico (EPA) (C20:5); Docosahexaenoico (DHA) (C22:6)
Los animales pueden sintetizar los ácidos grasos de la familia Omega-9, pero no pueden sintetizar los de la familia
Omega6 u Omega3 (linoleico, araquidónico y linolénico). Los vegetales en cambio, pueden sintetizar los de la
familia Omega6 y algunos de ellos (especialmente las algas marinas microscópicas), pueden sintetizar la familia
Omega3. Los peces acumulan Omega6 y Omega3 a partir del plancton marino que consumen.
Desde hace años relacionamos la excesiva ingesta de ácidos grasos saturados (sin dobles enlaces) con las
alteraciones cardiovasculares (cardiopatía isquémica), pero ahora empezamos a considerar que la relación entre
los distintos tipos de poliinsaturados también es determinante en la fisiopatología del ser humano.
Pues bien, los estudios efectuados tanto in vitro como in vivo en animales y seres humanos, han demostrado que
las enzimas del metabolismo de los ácidos grasos n3 y n6 compiten vis-a-vis, de modo que una ingesta elevada
de n6 compromete la síntesis de EPA y DHA a partir de su precursor el ácido linoleico (ALA).
En este sentido, hay que tener en cuenta que la ingesta de grasas ha supuesto una modificación brutal en los
hábitos alimentarios de nuestra especie. Durante miles de años, en el nicho ecológico en el que se gestó nuestra
evolución, la ingesta de grasas era baja y se basaba, en gran medida, en la ingerida a través del pescado, de
algunos vegetales y de la caza (grasa rica en ácidos grasos Omega3) (Crawford MA 1990)37. En las últimas
decadas, se han impuesto las grasas derivadas de lácteos y animales de establo con alimentación a base de
piensos. Sin embargo, nuestra información genética se ha mantenido sin grandes variaciones. El patrón genético
humano actual está adaptado a la dieta del hombre cazador/recolector de hace 40. 000 años. El cambio ha sido
demasiado brutal para aceptarlo metabólicamente , de este modo, las enfermedades cardiovasculares, la
diabetes, enfermedades autoinmunes y otras relacionadas con la inflamación, han aumentado su morbilidad.

En las dietas occidentales se ha modificado el balance de ácidos grasos n6/n3 con respecto al que hemos estado
tomando durante cientos de miles de años. La dieta griega tiene una razón n6/n3 de 1, 5:1 y la japonesa de 4:1.
En cambio, la dieta actual de los Estados Unidos tiene una razón de 16:1; el Reino Unido y Europa del Norte de
15:1. Los cretenses (dieta mediterránea), que están más cerca de la dieta original, obtienen ácido alfa-linolénico
comiendo plantas silvestres, caracoles, nueces, frutas (higos) y huevos; EPA y DHA, principalmente, del pescado,
y también de huevos, animales de caza y caracoles, y ácido oleico del aceite de oliva (Simopoulos AP 2001)38
(Fig. 3).

Figura 3

Respecto a las enfermedades del sistema nervioso central, también existe un aumento de la morbilidad en
relación a la alta ingesta de grasas saturadas o insaturadas n6, y una baja ingesta de n3. Este aumento de las
enfermedades mentales en los países desarrollados se ha relacionado exclusivamente con el factor de
vulnerabilidad que genera la gran ciudad sobre el ambiente rural, sin tener en cuenta que la alimentación es
también un factor diferenciador importante, de hecho, la incidencia y gravedad de la ESQ es mayor en países
desarrollados, frente a otros como India y Nigeria, en los que la ingesta de pescados es mucho mayor (Christinsen
O and Christinsen E 1988)39.
La forma más clara de verificar esta hipótesis sería estudiar la salud mental de una población que hubiera pasado
rápidamente de un tipo de alimentación paleolítico a una alimentación cercana a la de cualquier país
industrializado. Esto se ha hecho analizando las publicaciones en los índices de revistas médicas, en los últimos
dieciséis años, con las palabras clave: ártico, circumpolar, dieta, Omega3, salud mental, trastornos afectivos
estacionales y suicidio. Además se han añadido los archivos de la Universidad de Alaska y publicaciones no
disponibles en formato electrónico. El resultado es un incremento notable de los desórdenes mentales en las
poblaciones del círculo polar ártico cuya dieta ha pasado en pocos años de una ingesta muy alta en ácidos grasos
Omega3 a una dieta occidentalizada. (McGrath-Hanna NK et al 2003)40. En estudios similares en otras
poblaciones, el resultado es muy parecido (Noaghiul S and Hibbeln JR 2003)41
En investigaciones realizadas por Assies se han encontrado alteraciones en los fosfolípidos de las membranas
neuronales en esquizofrénicos (Assies J et al 2001)42. Estas alteraciones (disminución) conciernen a la serie n3,
mientras que los n6 (AAr) no estaban alteradas. Asimismo, Pakala demostró el efecto modulador en la serotonina
en plaquetas de los EPA y DHA, y, por cierto, argumentó un efecto sinérgico entre ambos. Ranjekar también
encontró disminuidos los EPA y DHA en enfermos con ESQ (Pakala R et al 1999)43. Podríamos pensar que estos
efectos derivan de alteraciones asociadas a la medicación o la comorbilidad en pacientes de ESQ crónicos, pero
hay estudios recientes en pacientes no medicados que presentan las mismas alteraciones (Arvindakshan M et al
2003)44 (Reddy RD et al. , citados por Skosnik PD y Yao JK 2003)45.
Evidencias en las que se basa la teoría de la membrana alterada por la ingesta inadecuada de lípidos
1) Hay un aumento de los niveles de fosfolipasa A2 (PLA2) en sangre de enfermos con ESQ.
2) Existen niveles reducidos de AAr y DHA en los fosfolípidos de membrana de hematíes en dichos enfermos
3) La resonancia magnética nuclear indica una significativamente alta tasa de alteraciones de los fosfolípidos en el
cerebro de pacientes con ESQ
4) Estos pacientes tienen una respuesta disminuida al rubor inducido por la niacina oral o tópica, lo que constituye

un marcador de la disponibilidad de AAr en las señales celulares e indica que dicha disponibilidad está reducida
5) Los enfermos de ESQ presentan una reducción en la respuesta a los estímulos visuales y, en este sentido hay
que tener en cuenta que la retina es rica en DHA, y el electrorretinograma maximal depende de la disponibilidad
de DHA
6) Se han encontrado dos anormalidades genéticas en la vecindad del gen para la PLA2 en el cromosoma 1
7) Se ha observado que la clozapina aumenta el AAr y DHA en hematíes de esquizofrénicos
8) La alteración de los fosfolípidos de membrana justificarían el concepto de enfermedad sistémica de la ESQ,
explicando las asociaciones a una baja incidencia de enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoidea.
(Horrobin DF 1998)46. La relación entre ESQ y artritis reumatoidea es, cuando menos, curiosa, ya que los
pacientes con esta artritis mejoran con una dieta exenta de triptófano y nicotinamida, y en la ESQ hay una
prevalencia muy baja de esta enfermedad, y curiosamente algunos pacientes con ESQ mejoran con triptófano y
niacina.
9) La presencia de anticuerpos antiserotonina en pacientes con alteraciones psiquiátricas graves, en particular
esquizoafectivos (Schott K et al 2003)47, añade una nueva relación entre las enfermedades inflamatorias
autoinmunes y la ESQ, y justifica la acción favorable de los ácidos grasos Omega3 en estas patologías.
Los EPA, como inhibidores de la hidrólisis por PLA2, evitarían la creación del segundo mensajero diacilglicerol e
inositol trifosfato (Sperling RI et al 1993)48, provocando una menor activación de la señal intracelular de
moléculas como la proteína kinasa C y el ión calcio. La señal asociada al fosfatidilinositol incluye a receptores de la
serotonina, y por ello, afectaría a su actividad como neurotransmisor y neuromodulador.
Cuando los EPA reemplazan al AAr en los tejidos pueden ocurrir los siguientes antagonismos (Mayser P et al 1998)
49:
1. - Competencia por el acceso a las oxigenasas
2. - Disminución de la producción de hidroperóxidos
3. - Inactivación de las oxigenasas
4. - Regulación de la síntesis de eicosanoides su producción a partir de AAr.
En un experimento muy interesante se daba celecoxib sumada a la terapia con antipsicóticos a pacientes con ESQ.
Pues bien, el celecoxib (un inhibidor selectivo de la COX-2), mejoraba la clínica de los pacientes de modo
significativo (Müller N et al 2004)50. La pregunta de los autores es si no estamos ante una enfermedad con un
marcado componente inmunoinflamatorio.

tratamiento de la ESQ con Omega3
En ESQ, se ha dado EPA en dosis de 2 g/d con buenos resultados (Peet M et al. , 2001)51, otros investigadores
encuentran modificados tanto EPA como DHA y proponen una dosis de EPA/DHA (180/120 mg) dos veces al día,
asociado a vitamina E y C (400 UI y 500 mg respectivamente) (Arvindakshan M et al 2003)44. El papel de DHA
podría explicarse, también, debido al incremento de fosfatidilserina que induce, la cual sabemos que juega un
importante papel en la regulación de las señales celulares y en la proliferación celular. En los pacientes que toman
clozapina, debido al incremento de la expresión de ApoD en la membrana celular, 2 g de EPA diarios podrían
actuar sinérgicamente, favoreciendo el efecto del EPA (Peet M and Horrobin DF, 2002)52
Frente a estos estudios, hay que aclarar que existen experimentos contrastados en los que no se aprecian
mejoras al dar Omega3 (Fenton WS et al 2001)53, de modo que desafortunadamente, el consenso no está
establecido de momento.

Los requerimientos diarios de omega3 son de 350-400 mg/d (0, 4% de las Kcal totales) (FAO, 1997). Aunque hay
una cierta mejoría en los enfermos cuando se les da una dieta rica en pescado graso, no podemos hablar de
incrementar la dieta de pescado en los enfermos, ya que estamos hablando de forzar rutas metabólicas, de
hecho, las cantidades de EPA y DHA terapéuticas solo se pueden conseguir mediante la suplementación, en razón
de 2 g/día de ácido docosahexanoico (DHA) (Horrobin D, 2003)54. Recordemos que en el ser humano está
limitado el paso de ácido alfalinolénico (ALA) a EPA (D-6-desaturasa), de modo que tomar ALA conlleva solo un
pequeño incremento de EPA y ninguno de DHA.
Aunque hay alguna prevención sobre la posibilidad de que un tratamiento con Omega-3 pudiera alterar la
hemostasia, no hay datos que lo justifiquen. La FDA realizó un estudio exhaustivo del tema para dar su

aprobación a la comercialización de aceite de lacha (menhaden oil) (Brevoortia tyrannus). En dicho informe, se
concluye que por debajo de 4 g/día de Omega-3 (EPA + DHA), no hay alteraciones clínicas de la coagulación
(FDA: Rules and regulations, 1997).
Finalmente, es conveniente asociar vit E a los Omega3 para evitar el posible efecto inmunosupresor sobre la
función de las células T (Wu D et al 1999)55; (Thies F et al 2000)56.

- VITAMINAS
La metilación juega un importante rol en la regulación de las funciones normales del ADN y la expresión genética,
y es crítica en el adecuado desarrollo de los niños. Los metilos (CH3) son radicales monovalentes derivados del
metano que intervienen en la biosíntesis de la creatina y de los ácidos nucleicos. Los donadores de metilos son
muy numerosos. Los mejor conocidos son la colina, la betaína o trimetilglicina, la dimetilglicina, la sarcosina o Nmetilglicina, la metionina y la S-adenosil metionina. Todos ellos participan en la transmetilación, mecanismo a
través del cual se forman algunos compuestos que intervienen en el rendimiento muscular, como la creatina y los
ácidos nucleicos ya citados.
Pues bien, la L-metionina y la L-serina (donadores de metilos), empeoran el cuadro psicótico (Antun et al 1971)
57, mientras que la niacina (3 g/día) (Nestoros JN et al 1977)58 y el guanidinoacetato (precursor de la creatina),
lo mejoran (Stead LM et al 2001)59. Sin embargo, el guanidinoacetato está relacionado con la producción de
radicales libres en focos epileptógenos (Mori A et al 1996)60. Habría que probar con la ingesta de creatina en
dosis de 2 a 3 g/día (sabemos que la creatina en cerebro es dependiente de la concentración sanguínea, y esos
niveles son los correspondientes a un sujeto de 70 kg con un pool total de creatina de 120 g).
Si consideramos las evidencias de esta teoría, es posible que algún grupo de pacientes pudiera beneficiarse de la
ingesta de sustancias cuya acción fuera antagónica a la de los donadores de metilos, o aquellas otras que cuya
función sea actuar como cofactores o formando parte de la composición química de enzimas que intervengan
favoreciendo los procesos de metilación del organismo.
Entre las primeras podemos destacar la niacina y la creatina (Lyoo IK et al 2003)61. Entre las segundas, las
vitaminas del grupo B y C, magnesio, cinc y manganeso.
La dosis empleada de creatina es de 20-25 g/día durante 5 ó 6 días (Hultman et al 1996)62. Después se dan 2
g/día como mantenimiento.
El ácido fólico también mejora algunos cuadros de ESQ. El mecanismo por el cual el folato puede actuar puede
basarse en mantener un pool adecuado de metionina a partir de la síntesis de S-adenosilmetionina. El ácido fólico
también está unido al mantenimiento de adecuadas concentraciones en cerebro de tetrahidrobiopterina, un
cofactor de la síntesis de serotonina y catecolaminas (Fernstrom JD 2000)63.
De todas formas, lo que si se conoce es la estrecha relación que hay entre los folatos, homocisteína y desórdenes
neurodegenerativos (Mattson MP et al 2003)64, de hecho, un defecto en la actividad de la
metilenotetrahidrofolato reductasa por deficiencia de metilenotetrahidrofolato (lo que supone una reducción en la
remetilación de homocisteína a metionina), está demostrada en algunos enfermos con ESQ (Regland B et al 1994)
65.
En estos casos, bastaría con observar el nivel de folato y homocisteína en plasma, de modo que si hay deficiencia
de folato podría administrarse en forma de ácido folínico, que entra más rápidamente en cerebro. La dosis a
emplear sería de 4-10 mg/día.
No obstante, es importante tener en cuenta que los estudios en los que se encuentran mejorías clínicas con el uso
de vitaminas o minerales están muy cuestionados (Kleijnen J and Knipschild P 1991)66.

- ANTIOXIDANTES
Los reactantes de oxígeno se producen como consecuencia inevitable de la vida aeróbica. La forma de generación
o la producción de especies reactivas de oxígeno o radicales libres por los sistemas biológicos es muy diversa y
amplia, ya que el organismo está continuamente generándolos. El control de sus niveles es esencial para
mantener los efectos beneficiosos, como la conversión del piruvato en acetil-S-CoA, la conversión del ácido
glutámico en protombina y factores de coagulación VII y IX, la fagocitosis, la activación de las peroxidasas y de
NADH oxidasas, entre otros, y prevenir los efectos perjudiciales, como la aterosclerosis, la autoinmunidad, la
inflamación crónica, la isquemia-reoxigenación, la artritis reumatoide, el cáncer y el envejecimiento.

. Especies reactivas de oxígeno y esquizofrenia.
Las neuronas son especialmente vulnerables al ataque de los radicales libres. En este momento se sabe que éstos
contribuyen directa o indirectamente a la pérdida neuronal en la isquemia y en la hemorragia cerebral, y se
sospecha, con mucho fundamento, que pueden estar implicados etiopatológicamente en la degeneración neuronal
de una gran variedad de trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, como la ESQ.
Altas concentraciones de dopamina pueden generar ERO (Halliwell B 1992)67 y generan toxicidad neuronal al
inhibir receptores de dopamina y glutamato (Hoyt KR et al 1997)68
La aparición de muchos brotes en la adolescencia puede estar asociada a los cambios en la corteza prefrontal
debidos a la apoptosis mediada por glutamato a receptores AMPA en fases agudas y a receptores NMDA en fases
tardías con aumento intracelular de calcio (Lipton SA and Kater SB 1989)69 y activación de proteasas
intracelulares (excitotoxicidad) y fenómenos de estrés oxidativo. Una hiperactividad de los AA excitatorios (ácido
glutámico y aspártico) está ya relacionada con patologías como epilepsia, lesiones cerebrales isquémicas y
degeneraciones neurológicas.
Sabemos que el oxido nítrico (NO) es útil para la neurotransmisión, y también sabemos que la producción de
anión superóxido es activada por la microglía pero hay que tener en cuenta que cuando las altas demandas de
oxígeno por el cerebro se ven aumentadas o hay alteraciones en la cadena transportadora de electrones, estos
compuestos pueden incrementarse de manera incontrolable. El cerebro tiene unos sistemas de lucha contra los
radicales libres muy eficientes, entre los que la superóxido dismutasa y glutatión reducido mitocondrial parecen
ser los más importantes.
Srivastava estudió las variaciones en NO, MDA, SOD, GPx y vieron que había una disminución significativa en la
síntesis de NO y un aumento de MDA en leucocitos polimorfonucleares de pacientes de ESQ, mientras que los
enzimas antioxidantes no estaban alteradas, lo que sugiere que la disminución de la síntesis de NO por los
leucocitos podría generar estrés oxidativo en estos pacientes (Srivastava N et al 2001)70
Parece que en la ESQ hay mayor producción de ERO y, por otra parte, existen evidencias cada vez mayores de
una disminución de la defensa antioxidante en estos pacientes. En estudios realizados en ESQ se han observado
disminuciones de antioxidantes plasmáticos como albúmina, bilirrubina y ácido úrico y aumentos de
malondialdehido (producto de la peroxidación lipídica) (Sirota P et al 2003)71. Por cierto, también hay fuertes
evidencias de que los ácidos grasos n3 podrían aumentar la actividad de la superóxido dismutasa mejorando
también esta posible causa de la ESQ (Akyol O et al. , 2002) (Sarsilmaz M et al 2003)72.
Evans estudió los marcadores de estrés oxidativo en pacientes psicóticos antes y a los seis meses de iniciar el
tratamiento con antipsicóticos, midiendo simultáneamente índices de estrés oxidativo enzimático (superóxido
dismutasa, glutation peroxidasa y CAT) e índices de peroxidación lipídica, y los correlacionaron con la clínica. Los
resultados indicaron que se relacionaban los índices enzimáticos con los de peroxidación lipídica y clínica psicótica,
mejorando todos los índices y la clínica junto con el tratamiento (Evans DR et al 2003)73. Estos autores concluían
con la recomendación de incluir antioxidantes y EPA junto al tratamiento convencional con antipsicóticos.
Otros estudios han demostrado que la disminución en antioxidantes en plasma en pacientes con ESQ es
independiente del tratamiento farmacológico, y se debe a factores ligados a la propia enfermedad, no a efectos
secundarios de la medicación (Reddy R et al 2003)74. Hay investigaciones en las que se relacionan los síntomas
negativos con la producción de ión superóxido, concluyendo los autores que, o bien el anión superóxido participa
en la patogénesis de la ESQ o un exceso de radicales libres contribuye al deterioro en la fase de enfermedad
(Sirota P et al. , 2003)71. Incluso hay estudios en los que se relacionan efectos secundarios graves del tratamiento
con antipsicóticos como la discinesia tardía a la producción de ERO (Lohr JB et al 1990)75. Por cierto, que la
ingesta de antipsicóticos como la clozapina está directamente relacionada con la disminución de antioxidantes en
plasma como el selenio.

. Ingesta de antioxidantes.
Los antioxidantes naturales como la vitamina E, carotenoides o flavonoides no son relevantes a nivel cerebral,
aunque el incremento que provocan los ERO en la permeabilidad de la BHE podría protegerse con lazaroides (son
21-aminoesteroides no glucocorticoides, ) como el mesilato de tirilazada (U-74006F), lo que está actualmente en
estudio en relación con el fenómeno de isquemia-reperfusión tras el infarto cerebral (Kavanagh RJ and Kam PCA
2001)76. En pleno episodio epiléptico, las ratas protegidas con antioxidantes (vit E y selenio), tenían alterada la
permeabilidad de la BHE (Oztas B et al 2001)77

Dentro del grupo de los lazaroides, se han sintetizado más de 600 moléculas distintas, destacando entre ellas el
mesilato de tirilazana por su mayor eficacia en los estudios in vitro y en modelos experimentales. En los ensayos
in vitro, se observó que esta sustancia podía capturar el radical superóxido e inhibir su formación por las células
fagocíticas, también poseía un importante efecto estabilizador de las membranas celulares (el mesilato de
tirilazana se sumergía en la parte hidrófoba de la membrana y al disminuir su fluidez, evitaba la difusión hacia
puntos alejados de los radicales lípidicos), disminuía la liberación de AAr y sus cascadas metabólicas y reducía de
forma significativa los fenómenos de proteólisis (McCall JM et al 1987)78, el problema es que atraviesa mal la
BHE.
Otros antioxidantes que se investigan son el Ginkgo Biloba (Chandrasekaran K et al 2003)79 (Davies JA et al
2003)80 (Eckert A et al 2002)81. Respecto al Ginkgo, parece que el EGb 761 (otra forma de conocer el estracto
de Ginkgo Biloba) posee múltiples compuestos que actuarían en forma sinergística en diversos procesos que
involucran la homeostasis de la inflamación y del estrés oxidativo, confiriendo protección a la membrana y la
modulación de la neurotransmisión (Hofferberth B 1989)82.
Nuestro equipo trabaja en este momento con unos componentes del romero, el carnosol y el ácido carnósico, que
tienen efectos sobre la producción de factor de crecimiento neuronal en estudios realizados en cultivos celulares
(proyecto subvencionado por la Consejería de Industria, en ejecución).

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