Manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad de huntington.

Manifestaciones neuropsiquiátricas de la enfermedad de Huntington.

Olga Sobrino Cabra; Ana de Cós Milas; Carmen Moreno Menguiano; Amanda Trigo Campoy; Pilar Lapastora de Mingo; Mª Carmen Jiménez Ávalos.

Hospital de Móstoles.

Resumen

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurogenerativa autosómica dominante con alta penetrancia que se caracteriza por perturbaciones en 3 esferas funcionales: movimiento, personalidad, afecto y cognición. La prevalencia de la EH es de 4-8%/100. 000 personas. Empieza de forma insidiosa en la edad adulta y es implacablemente progresiva, culminando en una incapacidad motora completa y demencia, seguida de muerte en un promedio de 17 años desde su aparición. El comienzo de la EH se caracteriza por signos motores en cerca del 60% de los casos, por signos comportamentales en el 15% de los casos y por signos tanto comportamentales como del movimiento en un 25%. Se aprecian anomalías neuropsiquiátricas en un 98% de los pacientes; a pesar de ello suelen ser subestimadas. La sintomatología psiquiátrica puede preceder a la neurológica y en este caso, si no se conoce la existencia de familiares afectos del trastorno, el diagnóstico puede ser complicado. Junto a las alteraciones cognitivas, los trastornos psiquiátricos de la EH se refieren a alteraciones en el estado de ánimo, alteraciones caracteriales, como irritabilidad y apatía, explosiones de agresividad y conducta suicida; y síntomas psicóticos, aunque menos frecuentes. No existe ningún tratamiento específico para los trastornos cognitivos de la EH, consistiendo el abordaje terapéutico de la sintomatología psiquiátrica en tratamiento farmacológico y un abordaje conductual, con algunas consideraciones.



Historia y caracterización de la enfermedad de Huntington

En The Medical and Surgical Reporter, con fecha 13 de abril de 1872. George Huntington publica, cuando contaba 22 años de edad, el artículo On Chorea, en el que describe el síndrome que llevará su nombre, realizado con pacientes de la familia Pen Wells, que había observado pasando visita con su padre y su abuelo, médicos en East Hampton, Long Island. Ellos habían tenido la oportunidad de observar la naturaleza familiar de este enfermedad en un pedigree que más tarde se investigaría en Boston. G. Huntington, aparte de destacar el carácter hereditario, describió hechos básicos de la sintomatología, la edad de comienzo, la propensión al suicidio y la evolución hacia la demencia. En su artículo de 1872, Huntington escribió que en esta enfermedad es “notoria la tendencia a la locura y algunas veces a esa forma de locura que lleva al suicidio”. (1)

Este cuadro parece ser que ya había sido señalado por otros autores como Thilenius (1816) y Rüfz (1934), pero hasta el artículo de Huntington no se le prestó atención, aunque tampoco en principio se estudió demasiado, pero se hicieron algunas observaciones ciertamente tempranas como la de Landouzy, 1873. En 1884, Ewald llma de nuevo la atención sobre esta enfermedad y King (1885) la denomina “corea hereditaria” y refiere varios casos e insiste en la frecuencia de los trastornos psíquicos.

Más tarde, varios autores se ocupan del tema y publican casos, pero se planteó entonces la independencia o no de la corea de huntington respecto a otras formas de coreas.  

Charcot (1889-9) mantiene una tesis unicista que es contestada por otros, destacando el trabajo de Lannois (1888) que defiende la autonomía de la “corea hereditaria”
El trastorno parece relacionado con un gen dominante y posiblemente durante mucho tiempo se le prestó más atención por parte de los genetistas que de los clínicos, hasta que en 1974 Folstein y Machugh publicaron sus observaciones y estimularon el desarrollo de la noción de demencia subcortical.

Con posterioridad se han realizado numerosos estudios de toda índole. En 1962, Bittenberger y Quadfasel ponen el acento en las formas rígidas de la enfermedad, lo cual se presenta en los dos tercios de los casos cuando la corea se inicia en la infancia, aunque conocido de antiguo (“variante rígida” ), y este hecho hace que algún autor prefiera hablar de “enfermedad de Huntington” más que de “corea de Huntington”.

Introducción(2)

La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa autosómica dominante con alta penetrancia que se caracteriza por perturbaciones en tres esferas funcionales: movimiento, personalidad, afecto y cognición.  

La prevalencia de la EH es de 4-8 por cada 100. 000 personas. La EH empieza de manera insidiosa en la vida adulta y es implacablemente progresiva, culminando en una incapacidad motora completa y demencia, seguida de muerte tras un promedio de 17 años desde su aparición. El comienzo de la EH se caracteriza por signos motores en cerca de un 60% de los casos, por signos comportamentales el el 15% de los casos y por signos tanto comportamentales como del movimiento en un 25% de los casos.

Los pacientes pueden presentar disartria o torpeza leve, movimientos coreicos francos, cambios de personalidad ( p. ej. , irritabilidad o apatía) o deterioro cognitivo 
(p. ej. debilidad en la toma de juicio, incapacidad para continuar el trabajo en un puesto de responsabilidad o dificultad en la conducción). Los pacientes no se dan cuenta o no se preocupan por sí mismos de los signos precoces, cuando hay historia familiar, el diagnóstico es a menudo obvio para todos excepto para el paciente. Cuando no existe historial familiar claro de EH diagnosticada, pueden encontrarse pistas sospechosas tales como un miembro de la familia que desapareció, que se encontró con un final misterioso o violento, como un suicidio, o que tenía un diagnóstico diferente neurológico o psiquiátrico.  

Cerca de un 6 a un 8% de los pacientes con una EH genéticamente confirmada tienen un verdadero historial familiar negativo, lo que sugiere una expansión en el índice de mutación de una premutación parental.

Patogenia

La EH es uno de los trastornos de la poliglutamina que se relaciona con repeticiones inestables del trinucleótido CAG en secciones traducidas del genoma ( en la punta del brazo corto del cromosoma 4). Los alelos huntigntin normales tienen menos de 30 repeticiones del nucleótido CAG. Lo alelos con 30 a 35 repeticiones se consideran premutaciones; los alelos con 36 a 39 repeticiones se asocian con una enfermedad de penetrancia incompleta y los alelos con 40 repeticiones o más se asocian con una enfermedad de penetrancia completa. La mutación, por sí misma es inestable y está influida por el sexo del progenitor que la transmite la longitud de la secuencia trinucleótida de los padres. Los alelos de EH maternos son relativamente estables, con una pequeña tendencia a un menor aumento en el número de repeticiones con la transmisión. La mayoría de los alelos paternos dan un ligero grado similar de inestabilidad. Sin embargo, en una tercera parte de los alelos paternos, tras la tdransmisión se produce una nueva expansión significativa, que está, a su vez, relacionada con el tamaño del alelo paterno.

Histopatología

La histopatología de la EH incluye una pérdida de neuronas con gliosis en el núcleo caudado y en el putamen, además de una atrofia más difusa. Aunque las neuronas estriatales medianas espinosas gabaérgicas son las más gravemente afectadas, también están afectadas las neuronas grandes corticales y las del tálamo, la sustancia negra, la oliva superior, el hipotálamo y los núcleos cerebelares profundos. A nivel microscópico, la pérdida neuronal y la gliosis son evidentes; se aprecian en el interior de las neuronas agregados proteínicos intranucleares e intracitoplasmáticos. Los agregados proteínicos contienen la proteína huntingtin mutante, ubiquitina y componentes proteosómicos. La forma juvenil de EH es patológicamente similar, pero muestra una degeneración más grave que la forma de aparición en la edad adulta (Nance y Myers, 2001)

Estudios complementarios

Pruebas generales: En los pacientes con EH no se encuentran anomalías en los análisis hematológicos ni en otros exámenes de revisión habituales. Los estudios de laboratorio en ratones Knock-in sugieren una involucración del páncreas endocrino, con déficit de insulina, pero no se ha notado una asociación clínica con la diabetes mellitas.

Pruebas genéticas: Desde 1993, se dispone de una prueba directa de ADN para la EH, lo que permite la demostración de la situación del gen portador en pacientes con EH ya 
manifestada y en los que están en un estadio presintomático. Los pacientes con una presentación típica y un historial familiar genético positivo de EH confirmado pueden ser diagnosticados sin una prueba que lo confirme. En pacientes con una presentación típica y un historial familiar negativo o inconcluso, la prueba del gen de la EH es el primer paso rentable en el estudio diagnóstico. En familias en que el diagnóstico clínico de la EH no ha sido genéticamente confirmado, el examen de uno de los miembros afectados de la familia puede ayudar a que el diagnóstico sea más sólido en otras personas afectadas. Se ha sugerido un protocolo genético. La estructura de la base del protocolo incluye evaluaciones neurológicas y psiquiátricas, asesoramiento genético y psicológico antes y después de saber el resultado de las pruebas genéticas.  

Dado que el consentimiento informado es uno de los requisitos del protocolo, se desaconseja examinar a menores. Se necesitaría un asesoramiento adicional para realizar pruebas prenatales y para examinar a personas con un 25% de riesgo, si es que un resultado positivo desenmascara sin querer a un pariente como portador.

Estudios de neuroimagen. Los estudios de neuroimagen estructurales pueden mostrar en la EH una atrofia selectiva del núcleo caudado y el putamen o una atrofia generalizada. No hay buena correlación con la enfermedad clínica. De este modo, la RM y TAC no son particularmente útiles para el diagnóstico. La tomografía computarizada por emisión de fotón único (spect) muestra una hipoperfusión del caudado en sujetos sintomáticos e incluso en algunos portadores genéticos presintomáticos, pero generalmente no se utiliza para emitir un diagnóstico.

Clínica(3)

Trastornos del movimiento:

Aunque la corea es el sello diagnóstico de la EH, el trastorno motor es bastante complejo. Con el tiempo, los movimientos torpes e inquietos de la corea inicial se transforman en movimientos más obvios y sacudidas aleatorias. Una impersistencia motora, la aparición irregular de los movimientos y la bradicinesia acompañan a los movimientos coreicos de la EH. Aparece distonía y, con el paso del tiempo, la corea evoluciona hacia un cuadro más distónico y parkinsoniano. El trastorno de la marcha es complejo: la base del paso se ensancha y la estabilidad empeora. Los movimientos coreicos de las extremidades van acompañados de fallos en el tono muscular 
relacionados con la impersistencia motora. La apariencia general de la marcha de la EH tiene una base ancha, con tambaleo, inclinación, meneo y caídas frecuentes (el paciente a menudo parece una marioneta). A la larga, la marcha llega a ser imposible. La comunicación y la deglución se deterioran en paralelo. La comunicación se ve afectada por una reducción de la fluidez verbal y una progresiva disartria, que culmina en ininteligibilidad y, finalmente, en mutismo. La alimentación y la deglución descoordinados contribuyen a una remarcable pérdida de peso, y es frecuente la neumonía por aspiración.

Se ha descrito que en el 7% de los casos surgen presentaciones motoras atípicas de la EH, asociadas con mutaciones más graves, entre las que se incluyen la distonía, la ataxia y el parkinsonismo. La variedad acinética y distónica de la EH se ha llamado “variante de Westphal” y se observa mayoritariamente en los casos de inicio precoz de la enfermedad o en los últimos estadios de la enfermedad con inicio tardío en adultos; este término se ha afianzado más en la literatura moderna. La enfermedad particulamente grave está asociada con la aparición del trastorno antes de los 21 años de edad (EH juvenil). Cuando la EH se presenta antes de la edad de 21 años, son comunes la distonía y el parkinsonismo, la corea no es común y se pueden ver mioclonía y 
convulsiones. Los pacientes con EEH juvenil tienen expansiones de nucleótidos y por norma han heredado la enfermedad de sus padres, pero existen casos excepcionales de transmisión materna. Un signo común en la EH precoz es la dificultad para generar movimientos sacádicos de los ojos, algo que eventualmente se desarrolla en el 75% de los casos. Al comienzo, la iniciación sacádica puede retrasarse y las sacadas pueden ser más lentas. Con la progresión de la enfermedad, el inicio de las sacadas puede necesitar un parpadeo o un movimiento de cabeza, y las sacadas se ralentizan más. En los últimos estadios de la enfermedad, los movimientos voluntarios de los ojos pueden llegar a ser imposibles.

Síntomas psiquiátricos (4)

Los trastornos psíquicos son constantes y precoces, pero a pesar de ello suelen ser subestimados. Junto a las alteraciones cognitivas, los trastornos psíquicos de la enfermedad de Huntington se refieren a alteraciones en el estado de ánimo (depresivos y bipolares), alteraciones caracteriales, como irritabilidad y apatía, explosiones de agresividad y conducta suicida, y síntomas psicóticos, aunque menos frecuentes.

A menudo, uno de los primeros signos de la EH corresponde a un cambio de personalidad, que es virtualmente universal durante el transcurso de la enfermedad. Primero suele presentar irritabilidad, pero otros cambios frecuentes de la personalidad incluyen apatía, negación y pensamiento rígido (Paulsen y cols. , 2001).

Trastornos afectivos

En un 38% de los pacientes aparece un trastorno afectivo mayor, el 10% de los pacientes con EH desarrollan manía.
La ideación suicida es habitual, especialmente entre personas solteras y sin hijos que viven solas y en los pacientes con un historial familiar de suicidio. El suicidio está presente en un 7, 5% de las muertes en pacientes con EH (Di Maio y cols. , 1993b). Por 
lo general se trata de raptus relacionados con situaciones depresivas pasajeras debidas a una contrariedad o a accesos coléricos.

Con motivo del diagnóstico de la enfermedad pueden aparecer episodios de depresión reactiva y también ante los fracasos y dificultades profesionales y familiares, pero estas depresiones situacionales son de breve duración.
Desde el inicio de la enfermedad hay tendencia a la ansiedad y ésta muchas veces ocurre en relación con la preocupación o “búsqueda de síntomas” en un sujeto que se sabe con alto riesgo de enfermar. No es frecuente la presencia de trastornos obsesivo compulsivos, pero se han citado algunos casos y se ha visto el trastorno en familiares de pacientes de enfermedad de Huntington.

Trastornos de la conducta y el carácter

En muchas ocasiones, precediendo a los síntomas coreicos hay trastornos de conducta y carácter que acompañan al cuadro en toda su evolución. Se trata de crisis de irritabilidad, cólera, impulsos agresivos, cambios de humor, todo lo cual hace que la vida en familia sea difícil.

En dos tercios de los casos hay irritabilidad (Folstein et al. , 1987), este síntoma parece relacionado con rasgos de la personalidad premórbidos.  

La irritabilidad se manifiesta en ocasiones con episodios explosivos puntuales y las respuesta agresiva puede ser exagerada tanto respecto a la intensidad como respecto a la duración. Los pacientes suelen tener un bajo índice de tolerancia a la frustración y a los problemas. Suelen ser exigentes y se enfadan si no se accede inmediatamente a sus exigencias. Como ocurre con otros síntomas, los enfermos son suelen reconocer que sean irritables y lo niegan al ser interrogados sobre ello.

Durante el curso de la enfermedad puede aparecer apatía, sobre lo que había insistido Mayer Gross, y ésta tiende a persistir o empeorar. La apatía puede coexistir con irritabilidad. Pueden estar sentados sin motivación alguna viendo la televisión, pero se enfadan si alguien les cambia de canal o les hacen algún tipo de pregunta, por ejemplo, si quieren comer. Muchas veces la apatía se interpreta como pereza y trae problemas a los cuidadadores.

Síntomas psicóticos

Hasta hace poco tiempo se pensaba que los cuadros esquizofrenoides eran la manifestación psicótica más frecuente en la enfermedad de Huntington, pero tal como ha puesto de manifiesto MacHugh y Folstein lo son los trastornos afectivos, especialmente las crisis explosivas e intermitentes de episodios afectivos. Pero aun así los episodios de aspecto esquizofrénico son relativamente frecuentes. Folstein et al (1982), la cifran en un 6%, una tasa por tanto más alta que la de la población general; Calcedo entre 31 casos, la observó en cuatro ocasiones, Wendt, entre 1200 enfermos, la refiere en 76 ocasiones. Se trata, por lo general, de cuadros delirantes alucinatorios. Barcia(1982) estudió un paciente que presentó un cuadro delirante alucinatorio de inspiración, con visiones bien conformadas, junto a episodios de cierto delirio de grandeza. Este carácter atípico del cuadro parece significativo.

Trastornos sexuales

Aproximadamente en el 30% de los enfermos con EH hay alteraciones de la sexualidad de muy variado signo, incluyendo agresión sexual, promiscuidad, exhibicionismo, voyeurismo y pedofilia (Cummings y Méndez, 1994).

G. Huntington, en su artículo de 1872, se refiere a dos varones con una conducta hipersexual a pesar de la gravedad de los síntomas motores. En el DSM-IV se habla 
como característico la hiposexualidad e impotencia, pero hipersexualidad y parafilias se han descrito por muchos autores (Bolt, 1970, Dewenhurtst et al. , 1970; Watt y séller, 1993). Calcedo (1971), entre 31 casos, encontró hipersexualidad en 7 casos, y en 1, homosexualidad.

Barcia (1985) ha estudiado a 27 miembros de una familia entre los que dieron síntomas de EH en 11 miembros. En 5 casos de los que padecieron de corea y en 2 sanos hubo conductas hipersexuales. Dos de los pacientes eran homosexuales.

Trastornos cognitivos

Aunque el trastorno cognitivo es universal en la EH, la demencia grave es a menudo un fenómeno relativamente tardío. El primer signo cognitivo obvio de la enfermedad es un síndrome disejecutivo resultante de cambios frontoestriatales degenerativos. Los síntomas de la disfunción ejecutiva incluyen dificultades en la organización, la planificación, el dar prioridades, el predecir el comportamiento que se va a tener, el aprendizaje de los errores, el control de impulsos y la resolución de problemas. Esta disfunción frontoestriatal provoca en el paciente con EH un bajo rendimiento en su trabajo y el manejo de sus finanzas y depara poca seguridad en la conducción en un momento en que la puntuación del Mini-Mental State Examination se sitúa en un rango normal, en el que no se esperaría que la gravedad de la enfermedad motora causara un 
trastorno significativo de incapacidad funcional. Los pacientes con disfunción frontoestriatal cuando se los distrae con estímulos participativos, a menudo parecen más olvidadizos de lo que son. La falta de fluidez verbal es otro de los primeros signos. Debido a esto, pacientes con EH a menudo tienen dificultad para expresar sus necesidades y deseos. Cuando en el contexto de la irritabilidad existe una comunicación limitada, los pacientes pueden tener arrebatos agresivos cuando no se cumplen sus necesidades.  

Abordaje terapéutico psiquiátrico (5)

Tratamiento psicofarmacológico

No existe ningún tratamiento específico para los trastornos cognitivos de la EH. La utilización de recaptadotes selectivos de la serotonina (ISRS), en especial la sertralina parece eficaz en el tratamiento de la irritabilidad y los comportamiento agresivos. (Ranen et al. , 1996). La clomipramina se ha usado cuando la irritabilidad parece relacionada con conductas obsesivas. La apatía no ligada a la depresión tiende a no responder a la terapéutica farmacológica.

En los casos de trastorno bipolar hay que ser cautelosos en la utilización de litio, ya que los enfermos con enfermedad de Huntington son más vulnerables a la deshidratación. Parece ser que el fármaco de elección es la carbamacepina y también pueden asociarse benzodiacepinas o neurolépticos para tratar la desorganización de la manía.

La depresión mayor en la EH se trata idénticamente a como se hace en los casos endógenos. Tradicionalmente se han usado ADT e ISRS. La sertralina tiene la ventaja de ser eficaz en los comportamientos agresivos e irritabilidad. Algunos pacientes que no responden a los fármacos citados parecen beneficiarse de los IMAOs (Ford 1986). En los casos que a la depresión se unen síntomas psicóticos se asocian neurolépticos.

Terapia Electroconvulsiva (TEC)

Tanto en los pacientes maníacos como en los deprimidos que no responden a la medicación está indicada la terapia electroconvulsiva, en especial si se añaden ideas 
delirantes, están en un grave estado de inanición o tienen claras ideas de suicidio.

Tratamiento conductual

Puede ser útil reducir la complejidad del entorno y tomar decisiones que faciliten la vida del enfermo como, por ejemplo, adelantar la jubilación. También deben suprimirse los fármacos que no parecen eficaces y principalmente los que tienen efectos sedantes o anticolinérgicos.
Si se libera a los pacientes de sus obligaciones, el estado de ánimo y la irritabilidad pueden mejorar, pero hay que ser diplomático y cauteloso en la toma de estas medidas tratando de evitar la baja autoestima. El manejo de los pacientes irritables puede ser difícil y a menudo la familia necesita del consejo y apoyo de expertos y miembros de asociaciones de ayuda.

Bibliografía

1. Barcia Demetrio. Trastornos mentales de las enfermedades neurológicas. Una psiquiatría para neurólogos. Ed. Faes Farma.

2. www. umm. edu/esp_ency. /article.

3. Barcia Demetrio. Trastornos mentales de las enfermedades neurollógicas. Una psiquiatría para neurólogos. Ed. Faes Farma.

4. Sadock, Kaplan. Tratado de psiquiatría. 9ª Edición.

5. www. agapetraining. com/PDF/REVISTA4-2/nM003205pdf.