Patología dual: Del perfil receptorial a la aplicación clínica.

Patología dual: Del perfil receptorial a la aplicación clínica.

Luis F. Callado.

Dpto. Farmacología (Universidad del País Vasco/Euskal Herriko Unibertsitatea).

Resumen

En los últimos años se ha producido un creciente interés por el estudio de las manifestaciones psicopatológicas que aparecen en pacientes que presentan un abuso o dependencia de diferentes sustancias. En este sentido, se ha denominado patología dual a la coexistencia en un mismo paciente de un trastorno por consumo de sustancias psicoactivas con otro diagnóstico psiquiátrico. Diferentes estudios han demostrado la implicación de similares sistemas de neurotransmisión tanto en la instauración del proceso de adicción a diferentes sustancias psicoactivas, como en la aparición de patologías psiquiátricas como la esquizofrenia o la depresión. Así, las hipótesis dopaminérgica y serotonérgica de la adicción se combinan con datos sobre una hiperactividad dopaminérgica en sujetos esquizofrénicos o una hipoactividad del sistema serotonérgico en la depresión. En este contexto, es importante determinar que alteraciones a nivel de receptores para neurotransmisores pueden compartir ambas patologías. Este dato nos podría permitir determinar el origen fisiopatológico de la patología dual. Del mismo modo, el hecho de que ambos trastornos compartan similares alteraciones a nivel receptorial podría también explicar la eficacia de determinados psicofármacos en el tratamiento de la patología dual.



En los últimos años se ha producido un creciente interés por el estudio de las manifestaciones psicopatológicas que aparecen en pacientes que presentan un abuso o dependencia de diferentes sustancias. En este sentido, se ha denominado patología dual a la coexistencia en un mismo paciente de un trastorno por consumo de sustancias psicoactivas con otro diagnóstico psiquiátrico. Esta comorbilidad entre ambos tipos de patología está actualmente bien establecida y presenta importantes implicaciones desde un punto de vista tanto terapéutico como pronóstico.

Aunque hasta la actualidad se han desarrollado un sinfín de estudios que tratan de valorar los factores ambientales y neurobiológicos implicados tanto en la aparición de trastornos adictivos, como en la de las diferentes patologías psiquiátricas, todavía existen muchas dudas sobre los mecanismos que provocarían la aparición conjunta de ambos tipos de alteraciones. Es probable que la alta prevalencia de la patología dual refleje en parte la superposición de factores genéticos, ambientales y neurobiológicos que podrían ser comunes a ambas patologías. Dentro de este contexto, los sistemas dopaminérgico y serotonérgico han sido directamente relacionados tanto con el desarrollo del fenómeno de adicción, como con la etiopatogenia de patologías psiquiátricas tan importantes como la depresión o la esquizofrenia. La existencia de alteraciones comunes en estos sistemas de neurotransmisión podría explicar además la utilidad terapéutica para el tratamiento de la patología dual de algunos psicofármacos utilizados habitualmente en la clínica psiquiátrica como los neurolépticos o los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.

Hipótesis dopaminérgica de la adicción

Uno de los factores principales en el desarrollo de las conductas adictivas es la capacidad de diferentes sustancias para actuar como refuerzo positivo sobre el mantenimiento de su administración. A través de este mecanismo fundamental, muchos fármacos son capaces de controlar el comportamiento impulsando a la búsqueda de la droga, que actúa así como recompensa. Diversos estudios han sugerido que el neurotransmisor que media las acciones de estas rutas de recompensa es la dopamina.

Las dos principales vías dopaminérgicas implicadas en estos circuitos de recompensa son la vía mesolímbica y la vía mesocortical. La vía mesolímbica tiene su origen en el área del tegmento ventral y proyecta al núcleo accumbens, el septo y la amígdala. Por su parte la vía mesocortical partiría también del área del tegmento ventral para terminar en las cortezas prefrontal y entorrinal. La implicación de ambas vías en los procesos de adicción a diversos tipos de sustancias se basa en la existencia de varios hallazgos experimentales. Así, los fenómenos de autoadministración de drogas no se desarrollan o lo hacen en menor grado tras la administración de un neurotóxico como la 6-hidroxidopamina que destruye el sistema mesolímbicocortical. Por contra, la destrucción de otras vías nerviosas de carácter noradrenérgico o serotonérgico, e incluso la destrucción de vías dopaminérgicas distintas a las anteriores tales como la vía nigroestriada no altera la autoadministración de drogas. Por otra parte, la administración de antagonistas dopaminérgicos como son los fármacos neurolépticos también elimina o disminuye los efectos reforzantes de drogas como la cocaína. Estos hallazgos sugieren la necesidad de que las vías de recompensa estén integras para que pueda desencadenarse el proceso adictivo (1).

A nivel celular se ha demostrado que tanto la actividad neurofisiológica de las neuronas dopaminérgicas del área del tegmento ventral como la liberación de dopamina en las áreas de proyección de las vías mesolímbicocorticales están reguladas por las drogas de abuso. drogas como la cocaína y la anfetamina actúan a través de un efecto directo en los terminales nerviosos de las áreas de proyección. Los efectos reforzantes provocados por la administración de cocaína se deberían al bloqueo de la recaptación de dopamina. De acuerdo con esta hipótesis, la fijación de cocaína al transportador de la dopamina y el consiguiente bloqueo de la recaptación de este neurotransmisor provocaría una potenciación de la neurotransmisión en las vías dopaminérgicas de recompensa. Por su parte, tanto la anfetamina como varias drogas de diseño (MDA, MDMA. . . ) también producen un aumento en las concentraciones sinápticas de dopamina, pero en este caso el aumento se debería a una mayor liberación del neurotransmisor inducida por dichas sustancias.

Los efectos reforzantes de los opiáceos parecen mediarse igualmente a través del sistema mesolímbicocortical, a pesar de que estas sustancias no presentan una actividad farmacológica apreciable sobre los receptores dopaminérgicos. En este caso, la morfina ejercería su acción principalmente en la región somatodendrítica de las neuronas del área del tegmento ventral. En ratas, la administración directa de morfina en el área del tegmento ventral provocaría un aumento de la actividad de las neuronas dopaminérgicas de esta zona, lo que conllevaría un incremento de la liberación de dopamina en las áreas terminales del núcleo accumbens. Este efecto contribuiría a mantener un patrón de autoadministración de morfina por parte de la rata (2).

Finalmente, otras sustancias capaces de generar conductas de abuso, como el etanol o la nicotina, provocarían también aumentos de los niveles de dopamina en áreas límbicas. Si bien ambas actúan sobre el área del tegmento ventral, en el caso de la nicotina su activación de las vías dopaminérgicas se produciría también a nivel del núcleo accumbens.

En resumen, las vías mesolímbicocorticales son el punto común para muchos fármacos y drogas de abuso, y desempeñan un papel relevante en los procesos de recompensa relacionados con la aparición de conductas adictivas. En este contexto, la dopamina se convierte en el intermediario funcional capaz de traducir la motivación en acción motora. Esta hipótesis permite explicar algunos fenómenos de interés, tales como la suma de efectos euforizantes de morfina y anfetamina, y desde una perspectiva terapéutica supone que el uso de fármacos que interfieren la transmisión dopaminérgica puede tener un papel importante en el tratamiento del abuso y adicción a drogas.

Esquizofrenia, adicción y dopamina

Se calcula que la prevalencia del uso de sustancias de abuso entre los esquizofrénicos es del 47%, frente al 16% de la población general (3). Además este abuso de sustancias esta asociado a un importante aumento de la morbilidad de estos pacientes con frecuentes exacerbaciones de los síntomas, incrementos en la necesidad de hospitalización, peor repuesta al tratamiento e incluso mayor probabilidad de suicidio.

Tradicionalmente se ha considerado que los pacientes esquizofrénicos presentarían una hiperactividad del sistema dopaminérgico que podría estar relacionada con la etiopatogenia de esta patología psiquiátrica. Una de las evidencias farmacológicas que sustentaba la teoría dopaminérgica de la esquizofrenia era que la administración crónica de sustancias dopamina-miméticas como la anfetamina puede conducir a la aparición de ciertos estados psicóticos similares a los descritos en pacientes esquizofrénicos.

De este modo, podría plantearse la hipótesis de que la hiperactividad del sistema dopaminérgico existente en los pacientes esquizofrénicos haría que los efectos reforzadores de las drogas de abuso fueran en ellos mucho mayores, con lo que sería más probable la aparición de un fenómeno de adicción a esas drogas. Así, la hiperactividad del sistema dopaminérgico podría ser clave para el desarrollo de ciertos tipos de patología dual.

Hipótesis serotonérgica de la adicción

Diversos estudios han destacado también el papel que juega la serotonina en la modulación de las rutas de recompensa. Esto ha dado lugar a la aparición de una hipótesis serotonérgica de la adicción a drogas. Según esta teoría, el sistema de refuerzo positivo dopaminérgico estaría controlado de forma negativa por otro sistema distinto dependiente de la actividad serotonérgica (4). Este sistema serotonérgico actuaría de forma fisiológica ante la aparición de estímulos de recompensa, tratando de compensar o contrarrestar una respuesta excesiva a los mismos. Así, se ha demostrado que la serotonina dificulta el establecimiento de mecanismos de refuerzo al modular el umbral de sensibilidad o el tiempo y el número de respuestas a los estímulos reforzadores. Por tanto, cualquier alteración que produjera una disminución de la neurotransmisión serotonérgica, afectaría a este sistema, dando paso a una hiperactividad de las vías dopaminérgicas mesolímbicocorticales, y a la aparición de una conducta compulsiva. En animales de experimentación se ha demostrado que una función serotonérgica disminuida incrementa la actividad locomotora inducida por la dopamina, aumenta la respuesta ante los estímulos estén o no recompensados, aumenta la ingesta de comida y el comportamiento sexual, y facilita la agresión. Muchos de estos comportamientos se revierten tras un incremento de la función serotonérgica (5).

La serotonina presenta probablemente un papel de neuromodulador de las vías dopaminérgicas mesolímbicocorticales. En este sentido, se ha demostrado la existencia tanto de terminales serotonérgicos en el área del tegmento ventral, que forman sinapsis con las neuronas dopaminérgicas de proyección (6), como de aferencias serotonérgicas que llegan hasta el núcleo accumbens y la corteza frontal. Estas aferencias serotonérgicas serían capaces de regular los propios terminales dopaminérgicos (6). Este efecto regulador vendría avalado por el hecho de que diversos estímulos que producen un aumento de la actividad dopaminérgica en los circuitos de recompensa, inducen paralelamente una activación del sistema serotonérgico. De hecho, se ha observado que diversas drogas de abuso como cocaína, anfetamina o etanol producen un incremento de la neurotransmisión serotonérgica en diversas regiones del sistema mesolímbicocortical. En este sentido, se ha postulado que en el alcoholismo, un posible déficit serotonérgico sería el responsable de la conducta de búsqueda de alcohol así como del comportamiento agresivo de ciertos alcohólicos. El etanol afectaría la función serotonérgica en dos fases diferenciadas. Inicialmente, la ingesta aguda de etanol incrementaría la neurotransmisión y activaría las vías de recompensa cerebral. Por el contrario, en la fase de ingesta crónica, el etanol disminuiría la neurotransmisión serotonérgica, alterando el funcionamiento del sistema de inhibición comportamental y produciendo la aparición de un comportamiento agresivo por parte del alcohólico. En este sentido se ha demostrado que los alcohólicos abstinentes presentan una función serotonérgica disminuida (4), por lo que las intervenciones terapéuticas que producen un incremento de la función serotonérgica reducen la ingesta de alcohol.

Dentro del sistema serotonérgico son varios los subtipos de receptores que han sido implicados en esta función de regulación de las rutas de recompensa. Entre ellos, los receptores 5-HT1A desempeñan un papel importante en el desencadenamiento de las conductas reforzadoras (7). Estos receptores modulan la actividad de las neuronas dopaminérgicas presentes en zonas claves de las vías de recompensa como son el área del tegmento ventral y el núcleo accumbens. Además, la estimulación de los receptores 5-HT1A produce un aumento de los niveles extracelulares de dopamina en la corteza prefrontal (8) así como una atenuación de la acción de la anfetamina sobre la dopamina sináptica (9). Por su parte, los receptores 5-HT1B parecen tener una función inhibitoria sobre las conductas de tipo reforzador o impulsivo (10).

Los receptores 5-HT2 parecen interaccionar también con el sistema dopaminérgico a distintos niveles. Estos receptores estarían involucrados en una acción inhibitoria de la serotonina sobre las neuronas dopaminérgicas del área del tegmento ventral (11). Además la activación de este subtipo de receptores facilita el efecto inhibitorio de la dopamina y la anfetamina sobre estas mismas neuronas (12, 13), mientras que en el núcleo accumbens disminuirían los efectos de la morfina sobre los niveles de dopamina (14).

Depresión, adicción y serotonina

Se estima que la prevalencia del abuso de drogas entre pacientes con depresión mayor es superior al 20%, mientras que la presencia de una adicción a drogas incrementa cerca de 5 veces el riesgo de padecer una depresión. (15). En este sentido se ha especulado que por una parte el abuso de drogas pudiera ser un intento por parte de los pacientes de automedicarse con el fin de compensar su estado depresivo. Por otra parte, una exposición temprana al abuso crónico de drogas podría provocar una serie de cambios neurobiológicos que incrementaran el riesgo de aparición de una patología depresiva.

Durante las últimas décadas gran parte de los estudios sobre las bases neurobiológicas de la depresión se han desarrollado a partir de lo que se conoce como la teoría monoaminérgica de la depresión. Según esta teoría, la etiopatogenia de la depresión endógena estaría relacionada con una reducción de la actividad monoaminérgica (noradrenérgica y/o serotonérgica) en el Sistema nervioso Central (16, 17). Esta hipótesis se basaba en dos tipos de evidencias: a) la aparición de cuadros de carácter depresivo en algunos pacientes tratados con fármacos deplecionadores de monoaminas (reserpina, metildopa) (18); y b) la constatación de que diversos grupos de fármacos que incrementan la disponibilidad de monoaminas en el espacio sináptico poseen actividad antidepresiva en el ser humano. Desde su introducción en clínica, una de las acciones de los antidepresivos tricíclicos conocida era su capacidad para inhibir la recaptación de NA y 5-HT en la terminación sináptica aumentando así los niveles de neurotransmisor disponibles. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (mao), otro grupo farmacológico con capacidad terapéutica antidepresiva bien establecida, también incrementan la cantidad de monoaminas cerebrales, como resultado de la inhibición de su principal vía metabólica (19).

De este modo observamos como nuevamente se produce la aparición de una alteración neuroquímica, la hipoactividad del sistema serotonérgico, que sería común tanto a la enfermedad depresiva como a la adicción a drogas. Por tanto, esta hipoactividad serotonérgica podría ser el substrato neurobiológico de la patología dual que combinaría depresión y abuso de sustancias.

Neurolépticos y patología dual

La mayoría de los neurolépticos atípicos comercializados en la actualidad presentan un efecto mixto sobre los receptores para dopamina de la familia D2, los receptores 5-HT2, y los adrenoceptores a1, siempre dentro de un amplio espectro de afinidades sobre el resto de receptores (20). Esta característica común a la mayoría de los neurolépticos atípicos es consistente con las teorías que plantean que el balance entre las afinidades por estos receptores sería el responsable de la mejora, respecto a los neurolépticos clásicos, en la ratio entre dosis que producen actividad antipsicótica y las que originan efectos secundarios extrapiramidales (20). En concreto, se ha descrito la existencia de una correlación significativa entre la ratio de afinidad por los receptores 5-HT2A/D2 y las propiedades “atípicas” de los nuevos neurolépticos (21). Esta combinación de su efecto sobre los sistemas dopaminérgico y serotonérgico puede, además de ser clave en su mecanismo de acción, convertirlos, al hilo de las teorías de la adicción descritas anteriormente, en fármacos importantes en el tratamiento de la patología dual.

Una de las explicaciones propuestas para esta gran prevalencia del abuso de sustancias entre los esquizofrénicos es que las drogas ayudarían al paciente a reducir su sintomatología, tanto la producida por la propia enfermedad como la originada como consecuencia de los efectos secundarios de los neurolépticos clásicos . Sustancias como el etanol o la cocaína podrían reducir los síntomas extrapiramidales originados por el antagonismo dopaminérgico de los neurolépticos clásicos. Por contra, los síndromes de abstinencia derivados del abandono del consumo de sustancias como nicotina, alcohol o cocaína, podrían incluso aumentar la vulnerabilidad a la aparición de síntomas extrapiramidales en pacientes esquizofrénicos tratados con neurolépticos clásicos. Es en este contexto donde la introducción de los nuevos neurolépticos atípicos pudiera jugar un papel interesante.

Por ejemplo, se ha demostrado que el etanol puede empeorar la sintomatología de los pacientes esquizofrénicos a través de la estimulación de los receptores 5-HT2C (22). El hecho de que neurolépticos atípicos como clozapina, sertindol, olanzapina o risperidona presenten una relativamente alta afinidad por los receptores 5-HT2C les hace particularmente beneficiosos en el tratamiento de la comorbilidad entre alcoholismo y esquizofrenia. Del mismo modo, la olanzapina, parece ser capaz tanto de atenuar la preferencia de plaza condicionada a cocaína, como de disminuir, de una manera dosis dependiente, la autoadministración de cocaína en ratas (23). Otro neuroléptico atípico, el sertindol, es también capaz de bloquear la preferencia de plaza condicionada a cocaína, metanfetamina y morfina. (24). Todos estos efectos podrían ser debidos también en parte a su potente acción antagonista sobre los receptores 5-HT2.

Otro de los posibles inductores del abuso de sustancias entre los pacientes esquizofrénicos son los estados disfóricos (25). En este sentido se ha demostrado, por ejemplo, que el consumo de cafeína se incrementa en pacientes esquizofrénicos cuando el distrés acompañado de síntomas como la tensión y la depresión aumentan (26). Por tanto, aquellos fármacos capaces de reducir la disforia serían serios candidatos a atenuar el abuso de sustancias entre los pacientes esquizofrénicos. Los neurolépticos atípicos pueden también jugar un papel importante en este terreno. En este sentido, algunos datos sugieren que algunos neurolépticos atípicos como la olanzapina, pudieran tener efectos antidepresivos (27). Concretamente, se ha demostrado que el tratamiento combinado de olanzapina y fluoxetina produce un incremento de los niveles de dopamina y noradrenalina extracelulares significativamente mayor que el de ambos fármacos por separado (28). Por contra, la combinación de fluoxetina y haloperidol no produjo un incremento de monoaminas superior al de la fluoxetina sola (28).

Otro rasgo que se ha postulado puede influir en la vulnerabilidad al abuso de sustancias en pacientes esquizofrénicos es la personalidad antisocial (25). La personalidad antisocial se ha asociado en los adictos, entre otras cosas, a un comienzo más temprano del abuso, a una mayor severidad de la adicción y a la existencia de comorbilidad psiquiátrica. En los pacientes alcohólicos que presentan rasgos de personalidad antisocial y un comienzo temprano de la adicción, el sistema serotonérgico parece implicado en los problemas de autocontrol, déficits cognitivos y abuso de sustancias que presentan (29). En estos pacientes diversas evidencias parecen sugerir que la estimulación de los receptores 5-HT2C contribuiría tanto al propio consumo como al deseo de beber (30). La capacidad de varios neurolépticos atípicos para bloquear los receptores 5-HT2C podría ser de interés en el tratamiento de estos pacientes.

En resumen, el antagonismo mixto sobre receptores de dopamina y serotonina que presentan ciertos neurolépticos atípicos podría resultar muy efectivo para el tratamiento de los pacientes esquizofrénicos con trastorno por uso de sustancias.

Antidepresivos y patología dual

Como se ha mencionado anteriormente, la depresión y la adicción a drogas podrían tener en común la presencia de una hipoactividad del sistema serotonérgico. En este sentido, tanto los antidepresivos tricíclicos clásicos, como los principales fármacos antidepresivos utilizados en la actualidad, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (isrs), producen un incremento de la cantidad de serotonina presente en el espacio sináptico, facilitando de este modo la neurotransmisión serotonérgica. Este efecto compensaría la hipoactividad existente en ambas patologías y por tanto explicaría la utilidad clínica de los antidepresivos en la patología dual, donde a la vez que mejoran la sintomatología depresiva reducirían el abuso de drogas.

Existen en la actualidad diferentes datos científicos que avalarían la utilidad de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de la patología dual. Así, se ha observado que los antidepresivos son más eficaces que el placebo en la prevención de recaídas en pacientes integrados en programas de mantenimiento con metadona (31). Al mismo tiempo, hay evidencias de que los síntomas depresivos de pacientes con patología dual mejoran tras el inicio por parte de estos de programas de tratamiento de la dependencia a opiáceos (32). Por otra parte, el tratamiento con fármacos antidepresivos es más efectivo en la reducción del consumo de cocaína en aquellos adictos deprimidos que en los que no presentan una patología dual. Igualmente, en pacientes con una patología dual que combina depresión y alcoholismo, el ISRS fluoxetina ha demostrado disminuir el consumo de otras drogas de abuso como tabaco o marihuana (31). Sin embargo, el tratamiento antidepresivo en deprimidos alcohólicos a pesar de aliviar los síntomas depresivos ha demostrado en la mayoría de los casos un escaso efecto sobre la reducción del consumo de alcohol (33).

En conclusión, vemos como parecen existir alteraciones neurobiológicas que serían comunes a la adicción y a diferentes patologías psiquiátricas. El estudio de estas alteraciones comunes y la posibilidad de remediarlas o compensarlas farmacológicamente puede producir importantes avances tanto en el pronóstico como en el tratamiento de la patología dual. Sin embargo, todavía queda mucho que estudiar hasta poder determinar con claridad aquellas alteraciones neurobiológicas compartidas por ambas entidades, o aquellas otras propias de cada una de ellas que al interaccionar entre si diesen lugar al desarrollo de una patología dual. A medio plazo, el auge de los estudios moleculares y celulares tanto del fenómeno de adicción como de las diferentes patologías psiquiátricas podrán probablemente ofrecernos nuevos candidatos para establecer la etiopatogenia de la patología dual. Del mismo modo, el creciente avance en los estudios genéticos, genómicos y proteómicos de las diferentes patologías mentales, puede descubrirnos la existencia de importantes candidatos moleculares que podrían explicar una mayor vulnerabilidad a padecer desordenes duales.

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