Investigación, desarrollo y efectividad de los antipsicóticos: De las fenotiazinas a los atípicos.

Investigación, desarrollo y efectividad de los antipsicóticos: De las fenotiazinas a los atípicos.

José Luis Domínguez Caballero.

Centro Desarrollo Farmacoepidemiología. Ciudad Habana. Cuba

Resumen

El desarrollo de antipsicóticos a partir de la década de 1950 permitió que millones de pacientes con enfermedades psiquiátricas severas se beneficiaran, e hicieron posible que muchos de esos pacientes se reinsertaran en la sociedad y no permanecieran confinados en instituciones psiquiátricas. Los fármacos de este tipo producidos al inicio, antes llamados neurolépticos y denominados ahora antipsicóticos típicos o de primera generación, inexorablemente estaban asociados a la generación de efectos adversos graves, especialmente trastornos del movimiento. Estos efectos adversos se relacionaban invariablemente como un componente esencial de la actividad antipsicótica de estos compuestos por el bloqueo de receptores dopaminérgicos D-2 en los ganglios basales. Los avances en la neurofisiopatología han provocado una explosión de medicamentos con el objetivo de desarrollar fármacos con un perfil de seguridad más favorable para tratar los trastornos mentales; no obstante, no se conoce a ciencia cierta como estos influyen en el desarrollo natural de estas enfermedades, y se plantea con mayor certeza cada día, que la acción de estos fármacos solamente modifica un eslabón en la compleja cadena de acontecimientos que deben producirse en la generación de las enfermedades mentales. Como consecuencia de lo anterior han aparecido en el mercado los llamados antipsicóticos de segunda generación o atípicos. Su irrupción ha provocado una reestructuración de las teorías que sustentaban la fisiopatología de las enfermedades mentales severas porque estos medicamentos casi no producen bloqueo de receptores dopaminérgicos, y sin embargo, son eficaces en el manejo de estas enfermedades. La literatura disponible sobre estos fármacos, apoyada en ensayos clínicos controlados y meta-análisis, más que ayudar, a veces confunde porque no existe uniformidad acerca de la información que se publica, sin contar que la mayoría de ellos están patrocinados por las compañías farmacéuticas que los producen y comercializan. Estamos en una era en la que la medicina se basa en la evidencia; no solo importa el efecto clínico sino, con mayor fuerza, la eficacia, la efectividad, la seguridad, la conveniencia y el costo de los medicamentos. Recientemente han comenzado a surgir reportes de que los antipsicóticos atípicos, a pesar que presentan un riesgo menor en la generación de extrapiramidalismo, provocan la generación de una nueva gama de efectos metabólicos adversos como diabetes, aumento de peso y dislipidemias, entre otros. ¿Será que es necesaria la aparición de efectos metabólicos derivados de estos fármacos para lograr la mejoría de los pacientes con enfermedades psiquiátricas graves como lo es la generación de trastornos del movimiento por los fármacos más antiguos? ¿Hasta qué punto es factible tratar un paciente para una enfermedad psiquiátrica e inducirle otra de origen cardiovascular que lo puede llevar a un desenlace fatal y acortarle su período de vida? En la conferencia a exponer se abordarán temas relacionados con estas reflexiones y se analizarán algunos datos disponibles sobre los estudios clínicos realizados con los antipsicóticos atípicos luego de su comercialización y los nuevos problemas que están surgiendo.



Dentro de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia es la entidad más frecuente, con una prevalencia mundial de 2-4 cada 1000 habitantes, y comprende un grupo de enfermedades caracterizadas por combinaciones varias de síntomas neuropsiquiátricos que generalmente comienzan en la adolescencia tardía o en la adultez temprana y usualmente continúan a lo largo de la vida del paciente (1).

Esta enfermedad mental se sitúa entre las diez primeras causas de incapacidad en el mundo, en general afecta aproximadamente al 1% de la población sin que se registren modificaciones significativas entre distintos países o grupos culturales, y su tratamiento farmacológico se basa en el uso de antipsicóticos(2).  

Alrededor de tres cuartas partes de los pacientes sufren recaídas e incapacidad continua, si bien la proporción de pacientes que han experimentado mejoría se ha incrementado luego de la aparición de los antipsicóticos en la década de 1950 (35. 4% desde 1895 hasta 1956 comparado con 48. 5% desde 1956 hasta 1985). Los resultados son peores para aquellos que presentan una aparición insidiosa de la enfermedad, en los no tratados desde el inicio, los aislados socialmente y los que tienen antecedentes familiares fuertes de la enfermedad. Además, más de la mitad de los pacientes no se adhiere al tratamiento (3).  

Hace más de un siglo, Kraepelin separó esta entidad diagnóstica de la enfermedad maniaco-depresiva, e inicialmente la denominó dementia praecox, debido a la grave incapacidad en que esta condición degenera en no pocos casos. Unos años después de la definición de Kraepelin, Bleuler propuso la designación de esquizofrenia (algo así como mente escindida).

Las presentaciones iniciales de la enfermedad consisten en alucinaciones auditivas (generalmente voces que conversan con o sobre el paciente) e ilusiones (a menudo creencias paranoides de fuerzas externas que “conspiran” contra el paciente). Además de estos síntomas, denominados positivos, se presentan los llamados síntomas negativos, caracterizados por incapacidad de prestar atención, por anhedonia, desorganización y empobrecimiento del pensamiento y del habla, y aislamiento social. La mayoría de los pacientes presenta antecedentes de disfunción conductual, social o del aprendizaje (4). Los síntomas positivos y negativos varían en el tiempo y puede predominar un tipo sobre otro en determinadas épocas.

Recientemente se ha catalogado esta enfermedad como un conjunto de alteraciones, que incluye no solo los ya comentados síntomas positivos y negativos, sino que se refiere además a trastornos cognitivos, agresividad/impulsividad y ansiedad/depresión que involucra a diferentes áreas cerebrales. Se ha propuesto que la presentación de la enfermedad puede ser con cualquiera de estas alteraciones o de sus combinaciones (5). Esta definición quizás sea la explicación de porqué no todos los pacientes responden por igual al tratamiento y de porqué las alternativas terapéuticas son efectivas en algunos pacientes y en otros no. Además, las controversias generadas en relación a estas situaciones no son más que el reflejo del poco conocimiento que se tiene de la neurobiología de las funciones cerebrales; a medida que los diagnósticos psiquiátricos ganen objetividad, coherencia y confianza, los medicamentos para tratar las enfermedades psiquiátricas se volverán más precisos.

Desde el punto de vista fisiopatológico se puede comenzar diciendo que la esquizofrenia es una enfermedad exclusivamente humana, lo cual ha limitado la investigación de la misma en animales de experimentación.

El conocimiento de la causa y patogénesis de esta enfermedad permanece como uno de los grandes retos en psiquiatría. Los progresos han sido lentos, pero se plantea que las diferencias individuales de la enfermedad son predominantemente de causa genética. Hasta hace muy poco tiempo, las dos hipótesis principales que trataban de explicar la aparición de esta enfermedad, involucraban a la dopamina y a problemas relacionados con el neurodesarrollo. La clásica hipótesis de la dopamina, que atribuyó la generación de la esquizofrenia a un estado hiperdopaminérgico, surgió de la capacidad de los fármacos agonistas de la dopamina de inducir psicosis y del conocimiento de que la potencia de los fármacos antipsicóticos es proporcional a su habilidad de bloquear los receptores de este neurotransmisor (6).  

El refinamiento más reciente de esta hipótesis indica la existencia de un cuadro más complejo; por ejemplo: la transmisión dopaminérgica incrementada en los ganglios basales puede ser la razón fundamental de las psicosis agudas, pero un déficit de dopamina a nivel prefrontal se ha asociado con daño neurocognitivo. Los cambios dopaminérgicos son probablemente secundarios a una transmisión glutamaérgica cortical alterada, pero no existe evidencia de la anormalidad primaria causal que subyace en esta alteración (7).

Cualquiera que sea la causa fundamental de la esquizofrenia, los estudios clínicos, epidemiológicos y de neuroimágenes muestran claramente que sus influencias son ejercidas desde edades tempranas y antes de que los cambios en la neurotransmisión desemboquen en la aparición de las psicosis agudas; la ausencia de evidencia patológica de neurodegeneración es también consistente con el modelo del neurodesarrollo propuesto para explicar la génesis de la esquizofrenia.

Existe evidencia de múltiples tipos de disfunción cerebral que se relacionan con la esquizofrenia y una sola lesión no parece ser la responsable de la enfermedad. Los múltiples factores genéticos y ambientales que se han propuesto contribuyen con un 70% y un 30%, respectivamente, a los trastornos en la función cerebral y al desarrollo esta alteración psiquiátrica (8-10). Se ha descrito:

- afectación de interneuronas inhibitorias caracterizado por una disminución en el número y expresión de enzimas que sintetizan ácido ganma-aminobutírico (GABA) y una reducción de la expresión de neuropéptidos (colecistoquinina y somatostatina) que se liberan durante la neurotransmisión.

- pérdida general de estructuras corticales que conectan dendritas y axones entre las neuronas que trae como consecuencia una incapacidad de las neuronas piramidales e inhibitorias para formar conexiones sinápticas.

- Disminución en el número total de neuronas en distintas áreas cerebrales como en el hipocampo y la corteza prefrontal.

Los eventos que ocurren a escala molecular experimentan un cambio rápido luego del descubrimiento reciente de algunos genes relacionados en el desarrollo de la esquizofrenia. Evidencias de asociación entre polimorfismos de DNA y esquizofrenia han sido reportadas; aún más, la enfermedad ha sido replicada con algunos de estos genes. Los más claramente implicados codifican para proteínas que potencialmente tienen un impacto, directo o indirecto, sobre la función de la sinapsis del glutamato. Estos incluyen disbindin-1 (relacionado con la captación de glutamato en las vesículas sinápticas), neurorregulin-1 (regula receptores NMDA de glutamato), y otros que son moduladores endógenos de los receptores NMDA. Estas funciones implican que las sinapsis, particularmente las glutamaérgicas, pueden ser el sitio de las anormalidades primarias que desencadenan la aparición de la esquizofrenia, al causar una disrupción en los circuitos neurales. La nueva hipótesis sináptica de la esquizofrenia es probable que se convierta en el centro de las investigaciones futuras y que sea el punto de convergencia entre la genética de esta enfermedad y su neurobiología. De ser así, se experimentará un vuelco total en los blancos terapéuticos que hasta ahora se han enfocado para desarrollar nuevos fármacos antipsicóticos(11, 12).

Los antipsicóticos aparecieron durante el decenio de 1950 y desde entonces millones de pacientes se han beneficiado de ellos e hicieron posible que muchos de esos pacientes se reinsertaran en la sociedad y no permanecieran confinados en instituciones psiquiátricas. La introducción del primer antipsicótico, la clorpromazina, revolucionó el tratamiento de la esquizofrenia. Si bien estos medicamentos parecían efectivos, se veían limitados por efectos secundarios severos, que incluyen síntomas parecidos a la enfermedad de Parkinson, como temblores y rigidez muscular.

El principal mecanismo de acción de los neurolépticos clásicos, el bloqueo de receptores dopaminérgicos D-2, ha servido para sustentar la teoría dopaminérgica como explicación fisiopatológica aproximada de la enfermedad. De las cuatro vías dopaminérgicas principales conocidas en el cerebro, el bloqueo D-2 en la vía mesolímbica sería el responsable del resultado terapéutico. En el bloqueo de la vía mesocortical del lóbulo frontal, sin embargo, donde es probable que preexista un déficit de dopamina, éste se agravaría por la acción de los neurolépticos y sería uno de los mecanismos involucrados en la aparición de resistencia para la mejoría de los síntomas negativos. En tercer lugar, el bloqueo de la vía nigroestriada da lugar a los síntomas extrapiramidales. Y por último, en cuarto lugar, el bloqueo de la vía túbero-infundibular origina la aparición de un incremento en la secreción de prolactina.

Estas acciones a nivel de las vías dopaminérgicas a nivel cerebral, además del efecto terapéutico, son las responsables de los efectos adversos indeseables observados con estos medicamentos como trastornos extrapiramidales (distonía aguda, acatisia, parkinsonismo y discinesia tardía) e hiperprolactinemia; además, se presentan otros efectos adversos relacionados con el bloqueo de receptores alfa adrenérgicos, histaminérgicos y muscarínicos, que varían entre los fármacos de esta clase según su potencia.  

Desde entonces, los principales retos en la investigación sobre los neurolépticos han sido definir su mecanismo de acción, aumentar la eficacia en los pacientes con esquizofrenia resistente (alrededor de un tercio de los pacientes no responden a los neurolépticos clásicos) y sobre los llamados síntomas negativos de la enfermedad, así como incrementar el índice terapéutico respecto a los síntomas extrapiramidales.

En el año 1959 se desarrolló la clozapina y se observó que, a diferencia de los neurolépticos de la época, su eficacia como antipsicótico no se acompañaba de síntomas extrapiramidales. Inicialmente se utilizó en Europa, pero en el año 1975 se retiró del mercado por reportes de muertes por agranulocitosis. La investigación se centró en el desarrollo de medicamentos que no produjeran trastornos del movimiento y otros efectos adversos graves como la agranulocitos y que fueran eficaces como antipsicóticos.

El estudio Landmark realizado en Estados Unidos a finales de la década de los ochenta para evaluar la eficacia del tratamiento con clozapina en pacientes resistentes a los antipsicóticos convencionales demostró que este fármaco era superior a la clorpromazina en este tipo de pacientes esquizofrénicos resistentes a altas dosis de haloperidol. Además, se reforzó la observación de que no ocasionaba los efectos adversos neurológicos de los antipsicóticos convencionales. Aún hoy se considera a la clozapina como el medicamento de elección en pacientes con esquizofrenia resistente a otras modalidades terapéuticas (13). Este estudio permitió la introducción en este país de la clozapina con esa indicación específica y además incentivó la búsqueda de nuevas moléculas.

De esta forma apareció la risperidona en 1994, la olanzapina en 1996, la quetiapina en 1997, la ziprasidona en 2001 y el aripiprazol en el año 2002(14).  

La aparición de la clozapina inaugura un nuevo tipo de antipsicóticos llamados “atípicos”, “nuevos” o “de segunda generación” que presentaban una tendencia menor a ocasionar síntomas extrapiramidales en contraposición con los típicos, clásicos o convencionales. El concepto de atípico es controvertido ya que está formado por un heterogéneo grupo de fármacos con estructura química, farmacología y mecanismos de acción distintos (15).

La irrupción de los antipsicóticos de segunda generación en el panorama terapéutico y su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia puso en crisis el concepto de que la efectividad de los antipsicóticos se acompañaba irremediablemente de trastornos extrapiramidales, y a la vez opacó la teoría unitaria y absolutista de la causa dopaminérgica de esta enfermedad.

Los nuevos antipsicóticos se caracterizan por tener menor tendencia a causar síntomas extrapiramidales que los neurolépticos clásicos, siendo esta su principal ventaja clínica, que es mayor para algunos de los fármacos más que para otros. Sin embargo, todos ellos presentan efectos secundarios y, de hecho, dos han tenido que ser retirados por efectos adversos. Se ha suspendido la comercialización del remoxiprida por la aparición de varios casos de aplasia medular y el sertindol tuvo que ser retirado por cardiotoxicidad reflejada en el ECG por alargamientos del segmento QTc(16).

Actualmente, hay seis medicamentos de estos en el mercado, lo que representa alrededor del 90 por ciento de medicamentos antipsicóticos (el cuarto grupo en tamaño recetado en los Estados Unidos), y alrededor de $10 mil millones en ventas en 2005.

El mecanismo de acción de los antipsicóticos atípicos es más complejo de lo que se creía al inicio debido al descubrimiento de nuevas intercomunicaciones neuronales que involucran a varios neurotransmisores. El bloqueo D2 es una acción neurofarmacológica suficiente de los fármacos antipsicóticos, especialmente contra las ilusiones y alucinaciones, pero no es necesariamente el único mecanismo implicado en el desarrollo de la esquizofrenia, como vimos anteriormente.

El reforzamiento de este planteamiento ha cobrado fuerza con los avances en el conocimiento de la neurobiología y con el desarrollo de nuevas moléculas. La neurofarmacodinámica de los antipsicóticos modernos varía grandemente entre ellos, por ejemplo: la clozapina se une pobre y transitoriamente a los receptores D2, pero es un antagonista de receptores serotoninérgicos 5HT (2A, 2C, 6 y 7), histaminérgicos H1, muscarínicos M1 y de adrenérgicos alfa 1(17, 18). Respecto a la olanzapina, además de las acciones antagónicas a nivel de los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, presenta una afinidad alta sobre receptores M1 y moderada sobre receptores H1. La risperidona es un potente fármaco antagonista 5HT2A, y de receptores D1 y D2, aunque esta última acción bloqueante depende de la dosis (por eso se dice algunas veces que es un medicamento cuantitativamente atípico, porque el riesgo de extrapiramidalismo se incrementa con dosis superiores a los 6 mg al día). La ziprasidona tiene un espectro de acción muy heterogéneo, es un antagonista a nivel de receptores D2, D3, 5HT2A, 5HT1D, 5HT2C, 5HT1A y 5HT7 (19). El aripiprazol, el más reciente lanzado al mercado, tiene un mecanismo de acción peculiar: es una antagonista de receptores dopaminérgicos y a la vez un agonista parcial de esos mismos receptores, además del bloqueo de receptores de serotonina (20).  

Los estudios de tomografía con emisión de positrones han mostrado que los antipsicóticos atípicos presentan afinidad más baja por el receptor D2 y que existen diferencias entre ellos (la clozapina y la quetiapina se unen transitoriamente y la risperidona y la olanzapina lo hacen por más tiempo). También existen diferencias en cuanto a la constante de disociación fármaco receptor(21). Estos estudios han establecido que al ocupar el 65% de los receptores D2 se predice la respuesta clínica y al sobrepasar la ocupación de estos receptores por encima del 72% se presenta una elevación en los niveles de prolactina, y cuando sobrepasan el 78%, se incrementa el riesgo de presentar síntomas extrapiramidales(22).  

Estos hallazgos, aunado a la presión de las compañías farmacéuticas, ha generado una avalancha de ensayos clínicos y publicaciones para respaldar su eficacia y tolerabilidad que, muchas veces, conllevan unas dificultades metodológicas y unos sesgos que hay que tener en cuenta a la hora de revisar la literatura científica. Aunque esto ocurre de forma general en toda la investigación farmacológica, se deben mencionar algunos especialmente relevantes en el caso de los nuevos antipsicóticos, los que serán desarrollados posteriormente. La promoción de los antipsicóticos atípicos, no sólo a través de la visita médica, sino también de congresos, sesiones de “formación continuada” y ampliación de las indicaciones más allá de las permitidas por la ficha técnica, ha inducido a la prescripción de estos fármacos en situaciones en las que no tienen eficacia demostrada o bien no son de primera elección (16).

En el caso concreto de la esquizofrenia, los síntomas positivos (agitación, agresión, ilusiones y alucinaciones) responden bien al tratamiento con los antipsicóticos convencionales, mientras que los síntomas negativos (aislamiento social, empobrecimiento del pensamiento, pérdida de motivación y de fluidez verbal) responden menos al tratamiento y contribuyen a la incapacidad a largo plazo (23). Precisamente, la ausencia de mejoría de los síntomas negativos es lo que ha impulsado en gran medida el aumento del uso de los antipsicóticos atípicos porque estos, al aumentar la liberación de dopamina a nivel mesocortical, mejoran la depresión que se considera la causa mayor de la persistencia y agravamiento de la sintomatología negativa asociada al uso de los fármacos clásicos.

Sin embargo, este efecto beneficioso de los atípicos, junto al menor riesgo de inducir síntomas extrapiramidales, no debe presentarse como la panacea del tratamiento antipsicótico. Es necesaria la demostración de una eficacia consistente de estos fármacos en el tratamiento de la esquizofrenia, de que realmente representan una ventaja con respecto a los fármacos más antiguos y de que presentan un perfil de seguridad aceptable.

Es necesario recordar que cuando un medicamento sale al mercado es poco lo que se conoce acerca de su efectividad y reacciones adversas de aparición rara en las poblaciones humanas y en las condiciones de la práctica clínica habitual, debido a las limitaciones de los ensayos clínicos. La historia está repleta de casos de fármacos que han sido ampliamente utilizados y que luego han sido retirados del mercado o suprimidas algunas de sus indicaciones, no sin antes haber dejado una secuela de incapacidad y muerte en los pacientes tratados y unas ganancias multimillonarias en las compañías farmacéuticas; los casos más recientes pertenecen al rofecoxib (que incrementó el riesgo de muerte de origen cardiovascular) y a los inhibidores de la recaptación de serotonina (que incrementó el riesgo de suicidio en niños y adolescentes).  

Desde hace un tiempo se viene cuestionando la eficacia, el perfil de seguridad y las ventajas de los antipsicóticos atípicos por irregularidades metodológicas en la realización de los ensayos clínicos.

En un trabajo aparecido en la revista Australian Prescriber, se señala que los ensayos clínicos que comparan ambos grupos de antipsicóticos (típicos y atípicos) muestran que la eficacia es igual o, a lo sumo, que los antipsicóticos atípicos poseen una modesta superioridad que debe considerarse atentamente ya que dichas comparaciones generalmente no se efectúan en las mejores condiciones(24). Por ejemplo:

- el grupo control suele recibir un antipsicótico típico a dosis altas con lo cual se registran más síntomas extrapiramidales y se acentúan los síntomas negativos de la esquizofrenia. Cuando se emplean bajas dosis de antipsicóticos típicos asociados a un anticolinérgico de acción central las diferencias se tornan no significativas;  

- los criterios de selección son estrechos, lo cual puede ser causa de sesgos de selección;  

- los ensayos clínicos controlados tienen una duración muy breve (6-8 semanas) frente a la cronicidad de la esquizofrenia;  

- los estudios generalmente evalúan los resultados a través de indicadores inadecuados para valorar el desempeño social y ocupacional o la calidad de vida, y esto es necesario mejorarlo para facilitar los análisis de costo efectividad.  

Además, se ha señalado que se han utilizado muestras no representativas de pacientes, que la mayoría de los estudios comparan contra placebo, que se utilizan dosis altas de risperidona y haloperidol y bajas dosis de quetiapina, que la ziprasidona y el aripiprazol tienen muy pocos ensayos clínicos y su eficacia no se conoce a fondo, que no hay estudios que comparen los atípicos entre sí, que se presentan altas tasas de abandono, que no se realiza el análisis por intención de tratar, que los efectos clínicos alcanzados son modestos, que la medida de los resultados es de dudosa relevancia clínica y que el patrocinio de las compañías farmacéuticas influye en el “éxito” del nuevo medicamento que se está comparando.

Revisiones sistemáticas que se han realizado indican que los antipsicóticos modernos no son consistentemente superiores a los convencionales en cuanto a eficacia y tolerabilidad y que las ventajas reportadas son variables y a menudo, pequeñas. Los efectos sobre los síntomas negativos de aislamiento emocional y pérdida de motivación son difíciles de evaluar debido a problemas en la mensuración fiable de estas situaciones (25, 26).

Por ejemplo, en un ensayo clínico aleatorizado, con la participación de más de 2000 pacientes y una duración de 6 semanas, donde se comparó olanzapina y haloperidol, se obtuvo una ventaja de 0. 2 para la olanzapina con respecto a la mejoría de síntomas negativos. Si se asume una distribución normal de la respuesta sintomática al tratamiento, este tamaño de efecto sugiere que el 58% de los pacientes tuvo una mejoría notable de la sintomatología negativa asociado al uso de olanzapina, pero también indica que un 48% no obtuvo dicha mejoría. Tales hallazgos no apoyan la esperanza de que los agentes modernos representen un avance importante en el manejo clínico de los síntomas negativos (27).

De la misma forma, se cuenta con información de estudios abiertos que replican los resultados obtenidos al comparar las dosis mínimas efectivas de haloperidol con antipsicóticos de segunda generación (28, 29).  

Es importante la falta de documentación en cuanto a los ensayos clínicos que comparen los antipsicóticos atípicos entre sí; no obstante se han realizado algunos. Por ejemplo, en una revisión Cochrane realizada para comparar la risperidona con otros atípicos solo se encontraron 9 ensayos clínicos (5 con clozapina, 3 con olanzapina y 1 con amisulprida). La investigación estuvo acompañada de problemas debidos a las altas tasas de deserción y a periodos de seguimiento de corto plazo, no se presentaron datos útiles relacionados con el uso de servicios y los costos y también se presentaron muy pocos datos referentes a la calidad de vida. Como conclusión del estudio se planteó que no puede asumirse todavía una equivalencia entre la clozapina y la risperidona para la esquizofrenia resistente a los tratamientos y parece haber poco para escoger entre la risperidona y la olanzapina y la amisulpirida. La investigación se vio limitada en muchos aspectos y se necesitan estudios con periodos de tiempo más prolongados que midan resultados clínicamente importantes, como el uso de servicios y la calidad de vida, con el fin de juzgar el valor comparativo que tienen diversos medicamentos atípicos (30).

Otra revisión Cochrane realizada para comparar la clozapina con otros atípicos concluyó que aún no se ha demostrado si los nuevos fármacos atípicos tienen una efectividad y tolerabilidad equiparable a la de la clozapina. La falta de poder estadístico para determinar la eficacia y efectividad relativa de los nuevos fármacos hace que sea difícil establecer si estos tienen mayor, menor o igual efectividad. Se necesitan ensayos que cuenten con un poder estadístico suficiente, que tengan mayor duración y que midan resultados clínicamente importantes para evaluar la verdadera efectividad clínica relativa, la tolerabilidad y la relación coste-efectividad de los nuevos fármacos en comparación con la clozapina(31).

Con respecto a la tolerabilidad y seguridad de los agentes antipsicóticos modernos, esta se ha visto empañada por la aparición de un grupo de reacciones adversas de origen metabólico, y por los hallazgos de estudios randomizados que han mostrado tasas similares de discontinuación debido a efectos adversos.

Los agentes de primera generación ocasionan síntomas extrapiramidales que varían con el fármaco empleado y la dosis utilizada. Los de segunda generación disminuyen el riesgo de distonías agudas y bradicinesia de tipo parkinsoniana en relación al uso de los convencionales. Sin embargo, en los ensayos clínicos, como mencionamos anteriormente, se han suministrados dosis moderadas de fármacos atípicos y dosis elevadas de fármacos convencionales potentes, sin el uso profiláctico de anticolinérgicos.

Cuando se han llevado a cabo estudios que comparan los atípicos con fármacos de primera generación de baja potencia (clorpromazina), o con bajas o moderadas dosis de agentes de alta potencia (haloperidol), o cuando agentes de alta potencia a dosis regulares se combinan con anticolinérgicos, la “ventaja” de los atípicos de reducir los síntomas extrapiramidales se reduce o se pierde en algunos casos(32, 33).

En un estudio de cohorte retrospectivo donde se comparó el riesgo de desarrollo de parkinsonismo entre 25769 adultos con edad de 66 años o más que consumían antipsicóticos típicos o atípicos durante 1 año de tratamiento se registraron 449 casos de parkinsonismo. La conclusión del estudio fue que se observó un riesgo similar de desarrollar parkinsonismo entre los pacientes que utilizaron altas dosis de atípicos y aquellos que utilizaron dosis convencionales de antipsicóticos típicos (34). Otros estudios han demostrado la ocurrencia de trastornos extrapiramidales asociados al uso de altas dosis de atípicos (35). Al parecer, los que mejor se toleran en pacientes con enfermedad de Parkinson y esquizofrenia asociada, son la clozapina y la quetiapina, la risperidona y la olanzapina se toleran mal y con respecto al aripiprazol y la ziprasidona no se cuenta con datos suficientes. La superioridad potencial es menos clara en relación a las discinesias agudas y tardías, a la acatisia y al síndrome neuroléptico maligno, por las limitaciones de las investigaciones.

Además de la aparición, aunque en menor medida, de sintomatología extrapiramidal con algunos atípicos, mucha mayor preocupación genera el desarrollo de otras reacciones adversas graves como el incremento del peso corporal, el trastorno del metabolismo de la glucosa con hiperglucemia y desarrollo de diabetes mellitus tipo II y la hipertrigliceridemia, que pueden tener consecuencias negativas sobre la calidad y la esperanza de vida al constituir factores de riesgo importantes de enfermedad cardiovascular(36, 37).

La ganancia de peso constituye la reacción adversa más frecuente de la medicación antipsicótica y se presenta con ambos grupos de fármacos. Por ejemplo, en una investigación sobre el aumento de peso asociado al uso de antipsicóticos a las diez semanas de tratamiento se observó para la clozapina un incremento de 4. 45 Kg de peso corporal, de 4. 15 Kg para la olanzapina, de 2. 58 Kg para la clorpromazina, de 2. 18 Kg para quetiapina (a las seis semanas de tratamiento), de 2. 10 Kg para risperidona, de 1. 8 Kg con haloperidol y de 0. 04 Kg con ziprasidona(38).

Como se planteó anteriormente, los antipsicóticos atípicos han generado una nueva clase de efectos adversos que incluye hiperlipidemia, hiperglucemia y desarrollo de diabetes mellitus tipo II. La tasa de diabetes, aunque no está bien cuantificada, probablemente varíe entre los distintos agentes (39, 40).

En estudios realizados se ha observado que el riesgo de hiperlipidemia y diabetes mellitus asociado al uso de olanzapina ha sido 3. 4 veces (IC 95%, 1. 8-6. 4) y 4. 2 veces (IC 95%, 1. 5-2. 2) mayor que el asociado al uso de fármacos convencionales, respectivamente. Además, fue de 4. 6 veces (IC 95%, 2. 4-8. 9) y de 5. 8 veces (IC 95%, 2. 0-16. 7) mayor que el asociado al no uso de antipsicóticos(41-43).  

El riesgo de los trastornos de los lípidos y de la glucosa es mayor con clozapina y olanzapina, intermedio con quetiapina y clorpromazina y bajo con aripiprazol, risperidona, ziprasidona y haloperidol. Los mecanismos involucrados en estas alteraciones metabólicas parecen deberse a la sedación e inactividad que ocasionan estos medicamentos, al bloqueo central de receptores H1 y 5HT2C y factores asociados al trastorno psiquiátrico (44).

El aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular derivado de estos efectos puede ser más peligroso que los síntomas extrapiramidales asociados a los fármacos convencionales y constituye una preocupación emergente. El hecho de que los antipsicóticos de segunda generación provoquen menor incidencia de extrapiramidalismo debe balancearse contra los riesgos de efectos metabólicos adversos que pueden producir.

Independientemente de los factores de riesgo cardiovascular antes descritos, se han observado alteraciones cardiovasculares primarias como un incremento en la repolarización ventricular (traducido por una prolongación del segmento QT en el ECG) que puede conducir al desarrollo de una taquicardia ventricular polimorfa y de muerte súbita cardíaca. Se desconoce el riesgo particular; sin embargo, entre los fármacos convencionales, la tioridazina la mesoridazina han sido los más implicados. Entre los fármacos modernos, la ziprasidona es la que se ha asociado a un incremento del intervalo QT. También se ha observado un incremento de las cifras tensionales (de 11 mm Hg para la tensión sistólica y de 5. 9 mm Hg para la diastólica) por encima de las cifras iniciales al comienzo del tratamiento con olanzapina en pacientes con enfermedad bipolar (45).

Con relación a la hiperprolactinemia, dentro de los atípicos solo la risperidona en altas dosis se ha asociado a su aparición. El aripiprazol, la clozapina y la quetiapina carecen de este efecto y pueden ser útiles en pacientes con complicaciones derivadas del aumento de las concentraciones de prolactina, que se presentan en un 10-15% de los pacientes que desarrollan hiperprolactinemia e incluyen ginecomastia, galactorrea, amenorrea y disfunción eréctil(46).

Los antipsicóticos atípicos han sido promovidos para otras indicaciones, por ejemplo síntomas de demencia, sin tener una eficacia demostrada para ello. Un metanálisis reciente muestra que en el tratamiento de los síntomas psicológicos y de conducta de la demencia, no son superiores al haloperidol y en algunos ensayos clínicos ni tan sólo son superiores a placebo. Este metanálisis también muestra que sólo con un tratamiento de 6 a 12 semanas ya se asocian con frecuencia a efectos extrapiramidales (13 a 23% de los pacientes tratados), somnolencia y dificultad para caminar(47). Recientemente la FDA dispuso que las compañías que son dueñas de las patentes de estos fármacos identifiquen en el prospecto de todos que se asocian a un incremento en el riesgo de muerte e isquemia cerebral cuando se utilizan en ancianos con agitación o demencia. Esta resolución se tomó en base al análisis de 17 ensayos clínicos que comparaban placebo versus atípicos y donde se observó un incremento del riesgo de muerte de 1. 6-1. 7 veces mayor en el grupo de ancianos tratados con los nuevos fármacos (48).

Recientemente se han publicado los resultados de un gran ensayo clínico conducido en los Estados Unidos entre Enero de 2001 y Diciembre de 2004 con el objetivo de evaluar la efectividad y tolerabilidad de un antipsicótico clásico y cuatro atípicos porque, a pesar de su ubicación al frente del mercado, no había sido claro cuál de los medicamentos de segunda generación era más efectivo, y si los medicamentos de segunda generación superarían a los medicamentos anteriores en cuanto a su perfil de efectividad y efectos secundarios. Así surgió el ensayo Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE, Ensayo clínico de antipsicóticos para evaluar la efectividad de la intervención).  

En total, se asignó aleatoriamente a 1493 pacientes con esquizofrenia para que recibieran varias dosis de perfenazina (un medicamento de primera generación), olanzapina, quetiapina, risperidona o ziprasidona (todos medicamentos de segunda generación) por hasta 18 meses. Los resultados fueron sorprendentes, casi tres cuartas partes (el 74 por ciento) de los pacientes discontinuaron su medicamento original antes de los 18 meses: el 64 por ciento de los asignados a la olanzapina, el 74 por ciento de los asignados a la risperidona, el 75 por ciento de los asignados a la perfenazina; el 79 por ciento de los asignados a la ziprasidona y el 82 por ciento de los asignados a la quetiapina.  

La mayoría de los pacientes abandonaron el tratamiento debido a ineficacia o aparición de efectos adversos. La olanzapina fue la más ¿efectiva? en términos de tasa de abandono del tratamiento, pero la perfenazina resultó similar en cuanto a eficacia a los fármacos más recientes. Además, la olanzapina se relacionó con un incremento notable de peso y de las concentraciones plasmáticas de glucosa y lípidos (49).

Es innegable que el aprovechamiento por parte de las compañías farmacéuticas de nuestra ignorancia en el entendimiento de las complejas relaciones fisiopatológicas de la esquizofrenia y de otras enfermedades psiquiátricas ha llevado al establecimiento y aprobación de variantes terapéuticas amparadas en estudios de dudosa validez solapados en el poderío financiero de la Gran Pharma.

Por último debemos hacer unas consideraciones finales.
La hipótesis de la posible ventaja en el coste-efectividad de los nuevos antipsicóticos se basa en que al producir menos síntomas extrapiramidales serían mejor tolerados por los pacientes, habría mayor adherencia al tratamiento y se producirían menos recaídas y hospitalizaciones. Aparte de que esto aún no está demostrado y de minimizar la influencia de otros efectos secundarios como la ganancia de peso y las alteraciones metabólicas, el cumplimiento de las pautas terapéuticas depende de muchos factores como la personalidad del paciente, la relación con el médico, el tipo de enfermedad, el ambiente social y el tipo de sistema sanitario(50).  

Además, el gasto en medicamentos crece rápidamente. La mayoría de los que generan más gasto son los nuevos, protegidos por patente, los cuales, mal o poco evaluados y a un precio de venta desorbitado, aportan un progreso terapéutico mínimo, nulo o incierto, y en ocasiones perjudicial para la salud de los pacientes.

Los antipsicóticos (un 90% atípicos) generaron ventas en el año 2003 por 12. 2 billones de dólares, representaron el 3% de las ventas mundiales de medicamentos y reportaron un crecimiento constante del 20%, más que ningún otro grupo de fármacos. En el año 2004 las ventas fueron de 14. 1 billones de dólares (51). Esto no merece comentarios, solo representa la presión de las compañías farmacéuticas y de la propaganda comercial financiada por esta.  

Si se comportaran éticamente, las compañías farmacéuticas no sólo tendrían que interrumpir la promoción de medicamentos subóptimos, sino que deberían asegurar con el mismo interés, que los prescriptores sean conocedores de las malas noticias sobre la seguridad de los medicamentos que comercializan. Este comportamiento carente de ética pone de relieve la necesidad de que las administraciones públicas asuman de forma decidida su obligación de promover y garantizar un uso seguro de los medicamentos. El precio es muy alto mientras no hay competencia, pero baja de forma brusca cuando aparecen genéricos competidores (que, con frecuencia, tienen una bioequivalencia mejor controlada y comprobada que los propios medicamentos de marca original)(52).

El semanario británico New Scientist, en un editorial publicado el 1º de mayo de 2004 (182, 2444:3) titulado The Whole Truth (Toda la verdad) comentó: Los sistemas modernos de regulación de medicamentos fueron instaurados para proteger la salud pública a raíz del escándalo de la talidomida. La experiencia con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) muestra que no están funcionando como deberían hacerlo. Debido a la omisión de información por parte de las empresas farmacéuticas, remedios autorizados podrían estar dañando a la gente. Quizá los SSRI sean solo la punta del iceberg. El objetivo primordial de la regulación del mercado de medicamentos debe ser la salud pública y no el interés comercial.

Al parecer la punta del iceberg comentado ha emergido unos centímetros más al disminuir los antipsicóticos atípicos la línea de flotación.

No obstante, a la luz de las evidencias actuales se puede concluir que:

- Los antipsicóticos, atípicos y típicos, se deben considerar como una alternativa terapéutica eficaz en el tratamiento de la esquizofrenia, aunque parece razonable informar a los pacientes de los beneficios, riesgos y costos de cada intervención.

- Los antipsicóticos atípicos presentan menor tendencia a provocar síntomas extrapiramidales, aunque existen variaciones entre ellos de acuerdo al perfil farmacológico y de efectos adversos.

- Con la excepción de la clozapina, los fármacos más nuevos no representan un paso de avance importante en cuanto a efectividad y tolerabilidad.

- Como grupo, los atípicos son mucho más caros.

- No se debe olvidar que existen intervenciones no farmacológicas (psicosociales, conductuales y ocupacionales) que pueden ocupar un lugar destacado en la terapéutica y que se debe generalizar su uso.

- Es imprescindible la realización de estudios a largo plazo (más de dos años), de prevención de recaídas, en pacientes con síntomas negativos, fármacoeconómicos, sobre calidad de vida, funcionamiento psicosocial, satisfacción de cuidadores y efectos secundarios a largo plazo. Y sobre todo son necesarios estudios multicéntricos, independientes de la industria farmacéutica, financiados públicamente como se viene reclamando por muchos profesionales y la sociedad.

Bibliografía

1- Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th ed. : DSM-IV. Washington, D. C. : American Psychiatric Association, 1994.

2- Mueser KT, McGurk SR. Schizophrenia. Lancet 2004; 363:2063-72

3- Nadeem Z, McIntosh A, Lawrie S. Schizophrenia. EBMH 2004; 7:2-3.

4- Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153: 321-30.

5- Freedman R. The Choice of Antipsychotic Drugs for Schizophrenia. N Engl J Med (en línea) 2005; 353; 12. Disponible en www. update-software. com.  (fecha de acceso: 21 Septiembre 2005)

6- Baldessarini R, Tarazi F. Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos: psicosis y manía. En: Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. 10ma edición. México: McGraw-Hill Interamericana Editores; 2003. p. 493-528.

7- Laurelle M, Kegeles LS, Dargham A. Glutamate, Dopamine, and Schizophrenia. From pathophysiology to treatment. Ann NY Acad Sci (en línea) 2003; 1003:138-58. Disponible en: www. update-software. com.  (fecha de acceso 23 de diciembre de 2004)

8- Carlsson A. Antipsychotic drugs, neurotransmitters, and schizophrenia. Am J Psychiatry 1978; 135:165-73.

9- Castner SA, Williams GV, Goldman- Rakic PS. Reversal of antipsychotic-induced working memory deficits by short-term dopamine D1 receptor stimulation. Science 2000; 287:2020-2.

10- Woo TU, Whitehead RE, Melchitzky DS, Lewis DA. A subclass of prefrontal gammaaminobutyric acid axon terminals are selectively altered in schizophrenia. Proc Natl Acad Sci U S A 1998; 95:5341-6.

11- Tsuang M. Schizophrenia: genes and environment. Biol Psychiatry 2000; 47:210- 20.

12- Owen MJ, O´Donovan MC, Harrison P. Schizophrenia: a genetic disorder of the synapse? BMJ, January 22, 2005; 330 (7484):158-9.

13- Kane J, Honigfeld G, Singer J, Meltzer HY. Clozapine for the treatment resistant schizophrenic: a double-blind comparison with chlorpromazine. Arch gen Psychiatry 1988; 45:789-96.

14- Nasrallah HA, Smeltzer DJ. Contemporary diagnosis and management of patient with schizophrenia. Newton, Pa: Handbooks in Health Care; 2003.

15- Moller HJ. State of the art of drug treatment of schizophrenia and the future position of the novel/atypical antipsychotics. World J Biol Psychiatry 2000; 1:204-14.

16- Ortiz Lobo A, De la Mata Ruiz I. Nuevos antipsicóticos. Inf Ter Sist Nac Salud 2001; 25: 1-8. Disponible en www. update-software. com.  (fecha de acceso: 14 Enero de 2005)

17- Schotte A, Janssen PFM, Gommeren W, Luyten WHML, Van Gompel P, Lesage AS, et al. Risperidone compared with new and reference antipsychotic drugs: in vitro and in vivo receptor binding. psychopharmacology (Berl) 1996; 124:57-73.

18- Baldessarini RJ, Tarazi FI. Drugs and the treatment of psychiatric disorders: Antipsychotic and antimanic agents. In: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, editors. Goodman and Gilman’s the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill Press; 2001. p. 485–520.

19- Goodnick PJ. Ziprasidone: profile on safety. Expert Opin Pharmacother 2001; 2: 1655-62.

20- Grunder G, Carlsson A, Wong DF. Mechanism of new antipsychotic medications. Arch gen Psychiatry 2003; 60:974-7.

21- Kapur S, Seeman P. Does fast dissociation from dopamine D2 receptors explain the action of atypical antisychotics?: a new hypothesis. Am J Psychiatry