Enfermedad de Parkinson y espectro obsesivo compulsivo.

Enfermedad de Parkinson y espectro obsesivo compulsivo.

Javier David López-Moríñigo; Ramón Ramos-Ríos; Silvia Martinez Formoso; Manuel Arrojo Romero; Pedro Ecénarro Tomé.

Servicio de psiquiatría. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago.

Resumen

La descripción de la asociación de síntomas obsesivos con trastornos neurológicos como el síndrome de Tourette o la corea de Sydenham ha sentado las bases de los modelos neuroanatómicos del trastorno obsesivo-compulsivo, involucrando a los ganglios basales y lóbulos frontales en su etiopatogenia En la última década han sido frecuentemente comunicados en pacientes con enfermedad de Parkinson fenómenos obsesivo-compulsivos -ya sean rasgos o síntomas- y trastornos del control de impulsos -en el otro extremo del espectro-. Se ha postulado que esta asociación constituiría una prueba más del hipotético papel de los ganglios de la base en los circuitos implicados en la aparición de los fenómenos característicos de los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo. Se realiza una revisión en Medline con las expresiones "obsessive compulsive Parkinson" e "impulse control Parkinson".  

Parecen existir suficientes datos como para no considerar casual la aparición de novo de trastornos del control de impulsos y otras conductas de tipo repetitivo como el "punding" en enfermos parkinsonianos. Esto se ha relacionado sobre todo con el tratamiento con agonistas dopaminérgicos, aunque existe controversia sobre si podría tratarse de un fenómeno propio de la enfermedad. Mayor desacuerdo existe sobre la presentación de síntomas obsesivo-compulsivos en la enfermedad de Parkinson, al encontrarse estudios con resultados dispares y con importantes diferencias metodológicas, incluso en la definición del fenómeno obsesivo.  

Actualmente son necesarios más estudios que profundicen en esta cuestión y que sean lo más rigurosos posible por los avances que podría suponer para el conocimiento de la neurobiología de estas entidades.

Introducción

El espectro obsesivo compulsivo y su relación con los ganglios de la base

Desde la descripción de la aparición de síntomas asimilables al trastorno obsesivo compulsivo (TOC) como secuela en pacientes que habían padecido la encefalitis letárgica de Von Ecónomo en la década de 1920, no han cesado de proliferar datos a favor de una base neurobiológica del TOC, teniendo siempre presente la participación de las regiones subcorticales en su patogenia. La asociación del TOC con la corea de Sydenham, con infecciones estreptocócicas, con los tics del síndrome de Gilles de la Tourette o con la enfermedad de Hungtinton constituyen otra prueba de la etiología biológica en al menos un subgrupo de pacientes con TOC, implicando también a los ganglios de la base 1.  

En las últimas décadas los modelos neuroanatómicos del TOC que han tenido más éxito son aquellos que han involucrado al lóbulo prefrontal y al estriado. Las teorías actuales defienden que tanto en el TOC como en los trastornos relacionados la alteración fisiopatológica que subyace reside en la existencia de una disfunción en alguna de las vías corticoestriadotalamocorticales (CETC). La vía afectada así como el nivel de la alteración se relacionaría con la fenomenología del trastorno. Así generalmente las obsesiones y compulsiones del TOC se suelen relacionar con la disfunción del caudado o de la corteza prefrontal medial orbitofrontal, mientras que los tics motores se asocian con la disfunción del putamen 2, 3.

La existencia de una teoría biológica sólida respecto a la etiopatogenia del TOC impulsó a varios grupos de investigación a proponer su separación de los trastornos de ansiedad con los que hasta el momento se halla clasificado, para agruparlo con otra serie de trastornos con los que consideran que presenta similitudes en su fenomenología, agrupación familiar, curso, respuesta terapéutica y con los que existiría un solapamiento en su fisiopatología consistente en la disfunción de vías CETC.

Nace de este modo el espectro obsesivo compulsivo que englobaría una serie de trastornos caracterizados por la presentación de acontecimientos intrusos que motivan conductas repetitivas, incluyendo así de un modo amplio no sólo los trastornos con una fenomenología más similar a la conceptualización del TOC más clásico como la dismorfofobia o la hipocondría, sino también aquellos trastornos con conductas repetitivas con los que puede presentar agregación familiar o comorbilidad (tics, tricotilomanía, Gilles de la Tourette) e incluso los comportamientos adictivos y otros trastornos del control de impulsos (juego patológico, adicciones sexuales, compra compulsiva, bulimia nerviosa, etc) 4.  

Este espectro se podría estudiar desde un punto de vista categorial, tratando de identificar determinados fenotipos o subtipos de TOC en los que existiría una determinada fisiopatología, lo que tendría importantes repercusiones para el estudio de la etiología del trastorno 5. Un ejemplo podría ser el considerar un subgrupo con aquellos pacientes que sólo obtienen una respuesta terapéutica al añadir antipsicóticos al tratamiento con inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS), en los que se podría presumir una mayor importancia de la participación del estriado en su fisiopatología.  

Otro modo de concebir este espectro es de acuerdo con la tendencia creciente en los últimos años a considerar los trastornos psiquiátricos desde un punto de vista dimensional62. Es en este contexto en el que se plantea la existencia de un continuum en el espectro obsesivo compulsivo entre varios de los trastornos categoriales que lo conforman teniendo en cuenta entre otras dimensiones la dimensión compulsividad-impulsividad. De este modo, el TOC se encontraría en el extremo de la compulsividad, caracterizado por la evitación del riesgo, y los trastornos del control de impulsos (TCI) en el extremo opuesto, el de la impulsividad, con tendencia a la infravaloración del riesgo y a la búsqueda de sensaciones.

Esta gradación no sería tan simple, ya que con frecuencia sería posible encontrar manifestaciones agresivas o impulsivas en pacientes con TOC y también sintomatología compulsiva en pacientes con TCI 6.

En el caso de la enfermedad de Parkinson parece especialmente interesante la posibilidad de irrupción en un mismo paciente de cuadros situados en ambos extremos del espectro.

Trastornos neuropsiquiátricos en la enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson se erige como paradigma de enfermedad neuropsiquiátrica por la posibilidad de la presentación de casi cualquier trastorno psicopatológico a lo largo de su evolución –incluso en ocasiones precediendo al inicio de la clínica motora-, no sólo en relación con su progreso sino también en relación con el tratamiento dopaminérgico, las fluctuaciones motoras derivadas de su uso y el tratamiento quirúrgico 7. Por otra parte, si bien en la etiopatogenia de la enfermedad de Parkinson aparece la disfunción dopaminérgica como la alteración neuroquímica primaria sobre la que subyace el trastorno motor; la demostrada participación de los sistemas serotoninérgico y noradrenérgico –probablemente de manera secundaria a las alteraciones en el metabolismo de la dopamina-, ayuda a comprender de forma más consistente la aparición de cuadros psiquiátricos enmarcables dentro del espectro obsesivo-compulsivo. La asociación etiopatogénica entre estos trastornos psiquiátricos y la EP es objeto de investigación en el momento actual 8. Bien podrían ser considerados como trastornos primarios de la propia EP, o bien tratarse de eventos secundarios a mecanismos compensadores de la enfermedad y/o a los tratamientos empleados en la misma –farmacológicos y quirúrgicos-. Si bien, también podría tratarse de trastornos comórbidos sin relación alguna con la EP o ser debidos a factores individuales de vulnerabilidad presentes ya previamente en el sujeto –genéticos, biológicos o psicosociales- 9.  

El hecho de que se trata de una enfermedad en la que se produce una importante degeneración del estriado explica el interés actual por estudiar su relación con sintomatología obsesiva o con trastornos del espectro obsesivo compulsivo. Actualmente el papel del estriado que clásicamente se hallaba circunscrito a la modulación de funciones motoras se ha ampliado destacándose su importancia en funciones cognitivas -funciones ejecutivas, aprendizaje e inhibición de estímulos- y afectivas 3, 10.  

Según algunos autores el demostrar esta asociación entre la enfermedad de Parkinson y síntomas obsesivo compulsivos o similares refrendaría las teorías fisiopatológicas sobre estos trastornos, partiendo de la hipótesis de que si en la etiopatogenia de los estados obsesivos juegan un papel primordial la disfunción del estriado y de la neurotransmisión dopaminérgica, en una enfermedad en la que estas se presenten de un modo importante deben encontrarse estos síntomas con una frecuencia mayor que la esperable por azar 11.

Desde el punto de vista clínico, el mayor énfasis se ha realizado sobre la presentación de TCI en los enfermos parkinsonianos por las repercusiones que tienen en el manejo de estos pacientes, toda vez que condiciona el manejo de los síntomas motores de la enfermedad. Más infrecuentes son las comunicaciones de TOC de nueva aparición del curso de la EP, estando las publicaciones que exploran esta asociación más centradas en la discusión de su fenomenología y de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes. De todos modos debe señalarse que el TOC no diagnosticado en pacientes parkinsonianos puede aumentar mucho su sufrimiento y empeorar su calidad de vida, por lo que si realmente se verifica que dicha asociación no es infrecuente, debería hacerse un especial hincapié en su detección en la práctica habitual 12.

El objetivo de la presente revisión es mostrar los datos existentes sobre la asociación de la EP con estas entidades y tratar de integrarlos con las hipótesis dimensionales del espectro obsesivo-compulsivo-impulsivo y neurobiológicas de la fisiopatología de estos trastornos. Con esta finalidad se ha realizado una revisión en Medline con las expresiones obsessive compulsive Parkinson e impulse control Parkinson, incluyéndose además referencias cruzadas y referencias de obras generales.

Síntomas obsesivos y enfermedad de Parkinson

Una de las cuestiones que más puede lastrar la investigación de la asociación entre enfermedad neurológica y el TOC es la imprecisión a la hora de definir el síntoma obsesivo, ya que según señala Berrios en cualquier enfermedad neurológica que pueda evolucionar con un declive de las capacidades cognoscitivas es posible la aparición de síntomas obsesivoides (SO) caracterizados por la repetición y la perseverancia pero desprovistos de las características de interferencia y resistencia que caracterizan al fenómeno obsesivo genuino. Además, apunta que no existe evidencia suficiente que refrende una continuidad entre estas conductas repetitivas y el TOC convencional, ni para apoyar una etiopatogenia común 13.  

Un ejemplo común de dicho error podría ser el asimilar el punding con el TOC, cuestión que se comenta más adelante. Con este punto de partida, es posible plantear que ante esta asociación entre síntomas obsesivos u obsesivoides y patología neurológica resultan plausibles varias hipótesis explicativas 13:

1. Los SO son lo mismo que el TOC convencional, y entonces esta asociación puede ser (a) debida al azar, (b) o bien la enfermedad neurológica los produce de un modo inespecífico o (c) se producen por los mismos mecanismos que causan el TOC convencional.

2. Los SO sean distintos del TOC convencional. En tal caso su producción se puede deber (a) a los mismos mecanismos que causan la enfermedad neurológica relacionada (b) o bien por mecanismos diferentes.

En el caso de la enfermedad de Parkinson considerar las hipótesis 1c o la 2b significa aceptar la premisa de que la asociación no es debida al azar y que además en el curso de la enfermedad de Parkinson es posible la presentación de alteraciones fisiopatológicas que produzcan la aparición de TOC. De acuerdo con la hipótesis 1c, además en este caso el estudio de las alteraciones de estos pacientes va a permitir un mayor conocimiento de la fisiopatología del TOC. Si se asume la hipótesis 2 b este salto resulta más complicado, ya que lo que significa es que es posible que se den SO en el curso de dicho trastorno, pero no es posible demostrar que el mecanismo sea el mismo que el del TOC convencional, estando más vinculado a otras alteraciones que se producen en el curso del trastorno de base.

Partiendo de las premisas anteriores, varias publicaciones y estudios han aparecido, sobre todo en la última década, centrados en demostrar la asociación entre fenómenos obsesivo-compulsivos y EP 11, 12, 14, 15, 16, 17, 18 y/o destacando las características comunes entre el TOC y la EP19, presentándose resultados contradictorios y en ocasiones difícilmente interpretables por la confusión existente en la definición del fenómeno obsesivo con superposición entre lo que es síntoma obsesivo y rasgo de personalidad 20; por el uso de diferentes escalas que dificultan las comparaciones; por los diferentes objetivos de los estudios y diferencias en sus diseños y procedencia de las muestras (tanto de casos como de controles). Los resultados de estos estudios aparecen resumidos en la tabla 1.

Estudios que refrendan la asociación entre fenómenos obsesivos y EP

Lees 19 en uno de los primeros trabajos en los que se relaciona el TOC con la EP describe una serie de 12 pacientes jóvenes con TOC con un importante componente de enlentecimiento, en los que se encontraban múltiples anormalidades en la exploración neurológica incluyendo reflejo glabelar positivo, pérdida del sentido de posición de los miembros, rigidez (2 casos), tics (2 casos) o temblor de reposo (1 caso), además de déficits neuropsicológicos. Sugiere que esta asociación podría indicar que en este grupo de pacientes estarían afectados sistemas neuronales comunes a los dañados en la EP. Destaca además en la revisión que un nexo de unión entre la EP y el TOC sería la neuropsicología, compartiendo las características de enlentecimiento en el procesamiento de la información, déficits en memoria de trabajo y déficts ejecutivos, lo que implicaría a circuitos frontosubcorticales 21.

Tomer et al. 14 realizaron un estudio con 30 pacientes parkinsonianos, observando que en 17 casos se obtenía una puntuación para síntomas obsesivo-compulsivos superior a la de los controles. Se encontró relación entre su presentación y la severidad de la EP. Se observó también una relación entre la asimetría de los síntomas motores y la presentación de los síntomas obsesivo-compulsivos. El predominio de los síntomas motores en el hemicuerpo izquierdo apareció asociado con obsesiones de contaminación y pensamientos desagradables, mientras que cuando la afectación era derecha destacaban las obsesiones por el orden y la rutina.  

Alegret el al. 11 investigaron la presencia de síntomas y rasgos obsesivos compulsivos en pacientes con EP mediante la aplicación del Maudsley obsessional-compulsive inventory (MOCI) y una versión modificada del Leyton obsesional inventory (LOI). Las puntuaciones obtenidas por una muestra de 72 pacientes sin demencia ni depresión comórbida se compararon con las de 72 controles sin patología psiquiátrica ni neurológica. Se utilizaron los estadios de Hoehn y Yahr para valorar la severidad de la EP en la muestra. Ningún sujeto estaba diagnosticado de TOC. Los pacientes con EP obtuvieron unas puntuaciones totales en ambas escalas que fueron significativamente superiores a las de los controles. Se encontró que existía relación entre el estadio de la enfermedad y los años de evolución y las puntuaciones obtenidos.  

Aquellos pacientes con EP severa (estadio Hoehn y Yahr > 2. 5) obtenían unas puntuaciones mayores que las de aquellos con enfermedad leve-moderada y los controles normales. De modo significativo estas diferencias aparecieron para las subescalas de comprobación, limpieza y duda del MOCI. Sorprendentemente no se encontraron en la subescala de enlentecimiento lo que contrastaba con observaciones previas 19. A partir de estos resultados los autores consideran que es posible que los síntomas obsesivos se produzcan sólo en fases avanzadas de la enfermedad porque es en este momento cuando no sólo están afectadas las vías nigroestriadas, sino también las proyecciones del estriado hacia la corteza. Los autores concluyen que estos hallazgos refrendan la participación de los ganglios de la base en la fisiopatología del TOC.

Kurlan12 comunicó cuatro casos de sintomatología obsesiva compulsiva que se iniciaron en una fase avanzada de la enfermedad. Todos ellos presentaban compulsiones de limpieza y ordenancismo, llevaban más de de 10 años a tratamiento y presentaban importantes fluctuaciones motoras. Los síntomas se producían en fase on, tenían las características de interferencia y urgencia, asociaban importante ansiedad si no se realizaban los rituales y producían una gran incapacidad funcional. Dos de los pacientes asociaban un deterioro cognoscitivo. La medicación permanecía estable desde 6 antes de iniciarse la clínica. Ninguno de los pacientes respondió a ISRS ni a modificaciones en la medicación antiparkinsoniana, por lo que se intento tratarlos con antipsicóticos, no obteniéndose respuesta con el uso de quetiapina en tres de los casos, pero con mejoría en el cuarto al introducir clozapina. Los autores concluyen que los síntomas no parecen asociados a la medicación, estando por lo tanto en relación con la progresión de la enfermedad, produciéndose por la afectación del estriado en las fases avanzadas de la misma. Esto apoyaría la hipótesis de la implicación de los ganglios basales en la fisiopatología del TOC y la participación en ciertos casos no sólo del sistema serotoninérgico sino también del dopaminérgico. La falta de respuesta a ISRS y en cambio sí a clozapina es acorde con las observaciones realizadas en otros trastornos que asocian los síntomas obsesivo-compulsivos con sintomatología neurológica e incrementa el interés por el estudio de los efectos de los antipsicóticos atípicos en este tipo de pacientes.  

Isaias et al. 18 en un estudio realizado para estudiar los factores asociados a la aparición de trastornos del control de impulsos en pacientes con EP incluyeron entre otras escalas el MOCI, la escala de depresión geriátrica (GDS-15) y la escala de impulsividad de Barrat (BIS). Compararon una muestra de 50 pacientes sin demencia con 100 controles sanos (en el caso del MOCI fueron 50 controles). Observaron que la puntuación en estas tres escalas era significativamente mayor entre los pacientes. La puntuación del MOCI no se relacionó con el tiempo de evolución de la enfermedad, con el tipo o dosis de tratamiento ni con la aparición de trastornos del control de impulsos.  

Estudios en los que no se demuestra la asociación entre fenómenos obsesivos y EP

Müller et al. 15 realizaron un estudio en el que compararon la frecuencia y las características de los síntomas obsesivo-compulsivos en pacientes con TOC (n = 31), con síndrome de Tourette (n = 18), con EP (n =20) y controles sanos (n = 46). Se administraron el MOCI y una versión corta del inventario obsesivo-compulsivo de Hamburgo (Hamburger Zwangsinventar, HZI-K). Cuatro de los enfermos parkinsonianos no completaron este último cuestionario. En el MOCI mientras los sujetos con TOC y síndrome de Tourette obtuvieron puntuaciones más altas, no hubo diferencias entre los controles y los enfermos de Parkinson ni en la puntuación total ni en ninguna de las subescalas, tampoco en la de enlentecimiento como podría ser esperable. En el HZI-K sólo se encontraron diferencias entre los controles y los pacientes con EP en la subescala de orden. A pesar del pequeño tamaño muestral los autores concluyen que a partir de su estudio no existe evidencia para afirmar que los síntomas obsesivo-compulsivos se presenten con frecuencia en la EP a diferencia de lo que se produce en el síndrome de Tourette.

Maia et al. 16 estudiaron la prevalencia del TOC, síntomas obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados (tricotilomanía, trastorno dismórfico, trastorno por tics) en una muestra de 100 pacientes con EP que compararon con controles provenientes de las consultas de un servicio de Medicina Interna. Se aplicó la entrevista diagnóstica del DSM-IV (SCID) para el diagnóstico y la escala Y-BOCS para valorar la severidad de los síntomas obsesivos. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en la frecuencia de síntomas obsesivos y de TOC, ni en las puntuaciones de la Y-BOCS. La presencia de síntomas obsesivos no correlacionó con el estadio Hoehn y Yahr ni se asoció al tratamiento con levodopa ni con la presencia de fluctuaciones motoras o discinesias. En el grupo de enfermos con predominio de síntomas motores en el hemicuerpo izquierdo o con síntomas bilaterales se halló una mayor frecuencia de determinados síntomas obsesivos (obsesiones de simetría y ordenanciasmo, obsesiones de contaminación y compulsiones de limpieza). Estos resultados sugieren, por una parte que en el TOC las vías corticoestriadas implicadas son distintas de las principalmente afectadas en la EP, pero también que es posible que el hemisferio derecho (el estriado derecho) juegue un papel en el modo de presentarse los síntomas obsesivos Harbishettar et al. 17 estudiaron la presentación de síntomas obsesivos en una muestra de 69 pacientes parkinsonianos sin demencia que compararon con 69 pacientes con otras patologías médicas que acudían a las consultas externas de un hospital general. Se clasificó la severidad de la enfermedad de Parkinson de acuerdo con los estadios de Hoehn y Yahr. Un psiquiatra administró a toda la muestra el MMSE, la escala Y-BOCS, incluida la lista de síntomas, la subsección de tics de la Schedule for Tourette and other Behavioral Síndromes y la Mini International neuropsychiatric Interview (MINI). Se realizó el diagnóstico de TOC en los casos que reunían criterios DSM-IV y con una puntuación mayor de 15 en la Y-BOCS. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en las tasas de TOC (2 pacientes con TOC clínico y 8 con TOC subclínico en el grupo de estudio, 10 pacientes con TOC subclínico en el grupo control) ni en el tipo ni en la severidad de los síntomas obsesivo compulsivos. No se encontraron tampoco diferencias en la puntuación de la Y-BOCS entre los pacientes con un estadio precoz de la EP y aquellos con un estadio avanzado. En la discusión los autores señalan que con respecto a otros estudios con resultados positivos este tiene la virtud de emplear unos criterios diagnósticos de TOC, y no basarse solamente en escalas de rasgos o síntomas, que pueden arrojar resultados confusos y difícilmente comparables, ya que realmente lo que se está determinando es lo que mide la escala. Los autores concluyen que estos resultados no apoyan la hipótesis de una fisiopatología común para el TOC y para la EP, esto no es incompatible con una etiopatogenia del TOC basada en la alteración de vías CETC, ya que como es sabido existen varios circuitos paralelos a este nivel que podrían afectarse separadamente.

Fenómenos obsesivo-compulsivos y cirugía del Parkinson

La circunstancia de que al intervenir a enfermos parkinsonianos se produzcan modificaciones en la sintomatología obsesiva que estos presentan, también se ha propuesto como un dato a favor de la implicación de circuitos comunes para la EP y el TOC a nivel de los ganglios de la base. Destacamos dos experiencias en torno a este fenómeno.

Junqué et al. 22 estudiaron los cambios cognitivos y conductuales en una muestra de 15 pacientes intervenidos mediante palidotomía posteroventral unilateral.  

Encontraron que a los tres meses del procedimiento se producía una mejoría significativa de las habilidades visuoespaciales y de las conductas obsesiva-compulsivas con respecto a la situación prequirúrgica.

Mallet et al. 23 comunicaron los resultados de la estimulación subtalámica en dos pacientes con EP que además presentaban una historia de TOC severo. En uno de los casos los síntomas obsesivos-compulsivos se habían exacerbado desde el inicio de la clínica parkinsoniana. En ambos casos tras la implantación de los electrodos bilateralmente en los núcleos subtalámicos, a parte de la moderada mejoría de los síntomas parkinsonianos y las fluctuaciones motoras, desaparecieron las compulsiones y se produjo una importante reducción de la clínica obsesiva (disminución mayor del 80% en la puntuación total de la Y-BOCS). Los autores consideraron que este hallazgo casual corroboraba la participación de vías estriado-palido-subtálamo-tálamo-corticales en la fisiopatología del TOC.

Interesante resulta también el aumento de la suicidabilidad en los pacientes con EP sometidos a palidotomía o a estimulación subtalámica 24.

Rasgos obsesivos y enfermedad de Parkinson

Se ha sugerido que los pacientes con EP podrían presentar una personalidad premórbida característica. Generalmente, se los ha descrito como personas introvertidas, poco expresivas, inflexibles, perfeccionistas, desconfiadas, preocupadas por el cumplimiento de las normas (“buenos ciudadanos”), leales, con poca confianza en si mismos, con tendencia a la depresión y a la hipocondría y baja impulsividad. Una de las cuestiones que ha servido para apoyar estas teorías es la asociación del bajo consumo de tabaco y la EP. Como alternativa a las hipótesis que hablan del tabaquismo como factor protector frente a la enfermedad, se plantea que estas características de personalidad premórbidas con baja impulsividad y escasa tendencia a la búsqueda de sensaciones y a las conductas de rebeldía explicarían la menor frecuencia del hábito tabáquico entre quienes desarrollan la enfermedad 25, 26.  

Recientemente, Evans et al. 27 realizaron un estudio de casos y controles en el que aplicaron una escala de búsqueda de sensaciones, la versión corta de la Zuckerman´s Sensation Seeking Scale (SSS) y trataron de relacionar sus puntuaciones con los datos de consumo, café y alcohol en una muestra de 106 pacientes con EP y 106 controles. Puntuaciones elevadas en la SSS se relacionaron con un riesgo menor de EP y un mayor consumo de cigarrillos, café y alcohol. Se encontró una relación inversa entre la cuantía y la duración del hábito tabáquico y el riesgo de desarrollar EP, pero la magnitud de este efecto se reducía sólo discretamente si se incluía la puntuación de la SSS. Resultados similares se observaron para el consumo de alcohol y de café. La cuestión que se plantea es si esta menor búsqueda de sensaciones puede constituir un factor de riesgo o facilitador del desarrollo de EP, con una menor tolerancia a los tóxicos ambientales, o bien puede ser indicativa de una fase prodrómica de la EP con un inicio de la degeneración del sistema dopaminérgico que coincidiría con el cese del hábito tabáquico.

La existencia de una “personalidad parkinsoniana” sigue siendo una cuestión controvertida, siendo numerosos los estudios que no confirman la existencia de estas características de personalidad, aunque debemos tener en cuenta las dificultades metodológicas que supone explorar los rasgos de personalidad de una manera retrospectiva. Mayor consenso existe respecto a los cambios en la personalidad con la progresión de la enfermedad, con tendencia a una mayor introversión y menos conductas exploratorias 28.

Actualmente, en la investigación de la neurobiología de los trastornos psiquiátricos tiene una gran vigencia el constructo de temperamento y carácter de Cloninger 29 ya que permite la integración de las distintas dimensiones de temperamento con un determinado sistema de neurotransmisión. En el caso de la enfermedad de Parkinson la dimensión más estudiada ha sido la de búsqueda de novedad que se asocia con la función dopaminérgica. En sujetos con enfermedad de Parkinson se ha encontrado una tendencia a menores puntuaciones en búsqueda de novedad 30. Esto situaría a los pacientes con EP en el extremo compulsivo en un espectro compulsivo-impulsivo. Resulta interesante como esto se puede relacionar con la documentada menor suicidabilidad de los enfermos parkinsonianos con respecto a la población general, a pesar de que presentan una prevalencia mayor de depresión 31. Se parte de que la impulsividad es una de las características más determinantes para el suicidio consumado. Se hipotetiza que el enlentecimiento, la inflexibilidad y rigidez cognitiva y la baja búsqueda de novedad se relacionarían con una menor impulsividad en estos pacientes que los incapacitaría para el paso al acto. Esto es congruente con el hecho de que los suicidios en pacientes con Parkinson se producen en pacientes más jóvenes, con menos años de evolución y en los que por lo tanto esta disminución de las puntuaciones en búsqueda de novedad son menos acusadas, sujetos en los que además son más frecuentes los Trastornos del Control de Impulsos (TCI) que se abordan más detenidamente a continuación.

Trastorno de control de impulsos y enfermedad de Parkinson

Los Trastornos del Control de Impulsos (TCI) constituyen un conjunto de trastornos de conducta clasificados en el DSM-IV 32 que se caracterizan por un déficit en el control de impulsos, la inhibición de respuestas y la búsqueda de nuevas sensaciones, lo que conduce a estos sujetos a la realización de conductas desadaptadas que tienen como objetivo la satisfacción o el placer inmediato, infravalorando el riesgo y los potenciales efectos perjudiciales que suponen para quien las realiza y/o los demás.  

Existe un interés creciente en el estudio de la asociación entre este grupo de trastornos y la EP, ya que la elevada frecuencia de esta comorbilidad sugiere la posibilidad de algún tipo de relación neurobiológica en su etiopatogenia 33, 34, 35, 36.  

Dentro los TCI relacionados con la EP, hablaremos principalmente del juego patológico –por constar de un mayor número de referencias en la literatura-, la hipersexualidad, la compras compulsivas y los atracones de comida; y dado que nos centraremos en la relación entre la aparición de los TCI y la EP, realizaremos una consideración especial acerca del consumo compulsivo de la medicación, un cuadro altamente específico de los pacientes con EP.  

El juego patológico (JP) aparece en la literatura descrito siguiendo los criterios del DSM-IV 32. En España, la mayoría de casos de JP se asocian al empleo de las máquinas tragaperras –probablemente debido a su mayor accesibilidad-, mientras que en otros países se observan otras formas de JP como son los juegos de cartas y la asistencia a casinos. La hipersexualidad (HS) aparece definida en los diferentes estudios según los criterios de Voon et al. 37 y se caracteriza en estos enfermos por la aparición de novo de una mayor demanda de actividad sexual al cónyuge, acudir a clubes de alterne, visitar páginas de pornografía en Internet, etc. Para las compras compulsivas (CC) se emplean los criterios de McElroy 37, caracterizadas por los gastos desmesurados que de repente realiza el sujeto en objetos de dudosa utilidad.

Una consideración especial merece el punding (toqueteo o jugueteo), que podemos definir como la repetición compulsiva de comportamientos complejos y carentes de un fin concreto. Algunos ejemplos de punding serían doblar repetidamente un papel u ordenar de manera casi compulsiva una serie de objetos. Resulta objeto de discusión su enmarcación en uno u otro extremo de un espectro compulsivo-impulsivo. Son escasas las referencias en la literatura situando al punding entre los TCI, siendo más frecuente su inclusión dentro de los fenómenos obsesivo-compulsivos, si bien algunos autores han optado por incluir este trastorno dentro de los TCI, basando su argumentación en la buena respuesta del punding a la disminución en las dosis diarias de fármacos agonistas dopaminérgicos 38.

Frecuencia de los Trastornos de Control de Impulsos en la enfermedad de Parkinson

La prevalencia de los trastornos del control de impulsos (TCI) en la EP resulta generalmente mayor que en la población general –en la que se sitúa entre el 0. 3 y el 1. 3%-, apareciendo esta diferencia como estadísticamente significativa en algunos estudios 9, 39, 40, 41, 42; significación que no se obtuvo en otros 18. La mayor parte de los estudios acerca de la prevalencia de los TCI en la EP hacen referencia únicamente al JP, existiendo a su vez un número considerable de publicaciones sobre uno o pocos casos de pacientes con EP que desarrollaron JP. A continuación exponemos brevemente en la tabla 2 los resultados de aquellos estudios que arrojan directamente cifras de prevalencia de los TCI en la EP, cuya metodología describimos más adelante:

En primer lugar, podría destacarse la baja prevalencia –similar en ambos- en los dos estudios con un mayor tamaño muestral, que son el realizado por Driver-Dunckley et al. 35 y el trabajo de Imamura et al. 43. Ambos trabajos presentan una importante limitación metodológica dado su carácter retrospectivo a través de la revisión de historias clínicas, de lo que se deduce una posible infravaloración de la prevalencia real de los TCI en las muestras debido al escaso interés y conocimiento que tenían los clínicos acerca de la aparición de estos trastornos en la EP hasta hace unos pocos años.

En el estudio de Grosset et al 44, 17 de los 388 pacientes con EP incluidos cumplieron criterios DSM-IV 32 de JP, estando todos ellos bajo tratamiento con agonistas dopaminérgicos en el momento de la aparición de la clínica psiquiátrica. Se trata pues de una prevalencia del 4. 4%, significativamente superior al 0. 7% estimado en la población escocesa de la que se obtuvo la muestra. Hallaron una diferencia de edad estadísticamente significativamente inferior en los jugadores que en los no jugadores. Las dosis diarias de agonista dopaminérgico eran superiores en los jugadores que en los no jugadores; sin embargo, pero esta diferencia sólo resultó ser estadísticamente significativa para pramipexol.

En la serie de 100 pacientes publicada por Pontone et al. de 2006 40, encontraron una significativa mayor presencia de síntomas psíquicos leves en los pacientes con TCI y EP, entre los que se incluyen cuadros depresivos, irritabilidad, hiporexia e incluso desinhibición en algún caso, habiendo una correlación entre estos y el desarrollo posterior de TCI. Todos los pacientes que presentaron un TCI se encontraban bajo tratamiento dopaminérgico con levodopa y algún agonista dopaminérgico, obteniendo una odds Ratio superior a 5 para el desarrollo de un TCI entre aquellos que recibían tratamiento con pramipexol.  

En el estudio recientemente realizado por Isaias et al. 18 –todavía en prensa-, se evaluaron un grupo de 50 casos con EP y 100 controles sanos encontrando una prevalencia de TCI en el primer grupo del 28%, superior al 20% del segundo, si bien esta diferencia no resultó ser estadísticamente significativa, probablemente en relación al bajo tamaño de la muestra. Estos autores postulan la implicación del tratamiento con agonistas dopaminérgicos para el trastorno motor de la EP en el posterior desarrollo de un TCI, si bien, y dado que estos sólo aparecen en algunos sujetos parece obvio también pensar en la participación de ciertos factores previos de vulnerabilidad, entre los que destacan los rasgos previos de personalidad relacionados con la búsqueda de nuevas sensaciones.

Etiopatogenia de los TCI en la EP

La elevada frecuencia de TCI en la EP, al igual que hemos señalado para los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo, sugiere algún tipo de asociación etiopatogénica, considerando para ello tanto factores biológicos como psicosociales.

La etiología de la EP, descrita en 1817 por James Parkinson –un médico generalista londinense- en una breve casuística de seis pacientes, no fue bien conocida hasta los estudios de Arvid Carlsson en 1956. Previamente, en 1919 Constantin Tretiakoff había descubierto que la lesión básica de la EP asentaba en la sustancia negra del mesencéfalo, que observó despigmentada en el cerebro de nueve pacientes parkinsonianos. Posteriormente, Carlsson reprodujo los clásicos síntomas parkinsonianos en un modelo animal basado en conejos tratados con reserpina, un neuroléptico clásico. Encontró una disminución de dopamina –no conocida como neurotransmisor entonces- en el cerebro de todos ellos y propuso que la EP era debida a una disminución de dos neurotransisores –dopamina y noradrenalina-. Gracias a esta teoría, inicialmente rechazada, en el año 2000 se le concedió a Carlsson el Premio Nobel de Fisiología.  

Por otra parte, esta asociación entre la EP, la reproducción de sus síntomas mediante la reserpina –un antipsicótico clásico antagonista de los receptores dopaminérgicos D2- y la frecuente aparición de síntomas parkinsonianos entre los pacientes esquizofrénicos tratados con antipsicóticos clásicos fue la que llevó al propio Carlsson a formular la llamada hipótesis dopaminérgica de la esquizofrenia.  

Desde los hallazgos de Carlsson, se ha considerado la EP como una disfunción en el metabolismo de dopamina, por lo que todos los tratamientos farmacológicos de la EP, incluyendo las líneas de investigación actuales, han tratado de suplir ese déficit de dopamina por diferentes mecanismos. Por este motivo, resulta hoy en día complicado diferenciar fenómenos que aparecen en la EP como primarios o secundarios al tratamiento dopaminérgico. Esta situación ocurre en gran medida al estudiar la relación entre los TCI y la EP.

Aunque existen ciertas diferencias fenomenológicas entre los distintos TCI, todos ellos mantienen en común la participación de los llamados mecanismos de recompensa. Estas recompensas pueden ser aprendidas –caso del juego patológico o las compras compulsivas-; intrínsecas –como ocurre en la hipersexualidad o en los atracones de comida-; o relacionados con una sustancia –en el consumo compulsivo de la medicación- 9.

La probabilidad de un sustrato neurobiológico común en la etiopatogenia de estas dos patologías, similar a lo expuesto acerca de la aparición de fenómenos obsesivo-compulsivos en la EP, implicaría alteraciones en determinadas regiones cerebrales, vías y alteraciones en el metabolismo de algunos neurotransmisores.

Desde una perspectiva neuroanatómica, las regiones cerebrales que aparecen en la literatura más relacionadas con los mecanismos de recompensa son el área tegmental ventral y sus proyecciones al estriado ventral, al sistema límbico y al córtex prefrontal, especialmente relacionado éste con el control de impulsos 35, 36, 41, 43, 44, 45, 46. La mayor frecuencia de aparición de fenómenos relacionados con los TCI tras la introducción de pramipexol en el tratamiento –un potente agonista dopaminérgico de los receptores D3-, dada la elevada disponibilidad de este tipo de receptores en el estriado ventral, avalaría la implicación de los sistemas anteriormente mencionados 22, 35, 36, 41, 43. Respecto a la n

Respecto a la neuroquímica subyacente a la aparición de TCI en el curso de la EP, varios estudios encuentran diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de TCI entre los pacientes parkinsonianos que reciben tratamiento con agonistas dopaminérgicos y aquellos que no lo reciben, incluyendo entre estos últimos pacientes tratados con levodopa en monoterapia. Sin embargo, estos mismos estudios no encuentran diferencias entre el empleo de uno u otro agonista dopaminérgico 37, 39, 44, 47. Por otra parte, recientes publicaciones no han hallado una correlación entre la aparición de TCI y el consumo de fármacos agonistas dopaminérgicos 18. En una serie de 6 pacientes con EP presentada por Kurlan en 2004 12, 4 de ellos presentaron síntomas obsesivo-compulsivos mientras que los otros dos cumplían criterios de JP según el DSM-IV 32, no respondiendo estos últimos a la reducción de las dosis de agonistas dopaminérgicos 47. En una publicación de 2006, Drapier et al. plantean 48 -como hemos expuesto nosotros anteriormente-, una hipótesis triaminérgica respecto a la etiopatogenia de esta comorbilidad, involucrando no sólo a la dopamina sino también la serotonina y la noradrenalina. Sin embargo, en esta serie de 6 pacientes con EP y TCI sólo se había instaurado tratamiento dopaminérgico en cinco de ellos, mientras que en el otro el trastorno se habría producido secundariamente al tratamiento con selegilina. Este caso, único en la literatura, cuestiona la implicación de la serotonina en la patogenia de los TCI, ya que considerando cierta la participación de la serotonina en la génesis del trastorno, sería esperable una mejora en el control de impulsos con la introducción de selegilina –un inhibidor de la monoaminooxidasa-.  

Un factor probablemente importante en la patogenia de los TCI en la EP, que goza de diversas significaciones en la literatura, es la dosis equivalente diaria de levodopa (DEL). Se trata de una medida estandarizada que suma a la dosis diaria de levodopa la cantidad equivalente según el agonista dopaminérgico del que se trate, siguiendo para ello unas conversiones consensuadas. En el desarrollo de juego patológico, algunos estudios no han encontrado ninguna asociación con este factor 37, 39, 44, 47; sin embargo, existe un estudio en que aparece asociada de forma estadísticamente significativa la DEL de pramipexol con el desarrollo de juego patológico 44. Además, la aparición de hipersexualidad sí aparece relacionada con altas DEL pero no con el agonista en concreto 37. En otro estudio 47, los TCI en conjunto sí aparecen asociados a altas dosis de DEL.

A la vista de la literatura revisada, resulta plausible considerar como causal la asociación entre el empleo de fármacos dopaminérgicos en la terapéutica de la EP y el desarrollo de TCI a consecuencia de este hecho, por lo que el siguiente paso consistiría en conocer los mecanismos responsables de dicha interacción. En su revisión de 2007, Voon et al. 9 postulan cuatro posibles mecanismos de interacción no excluyentes entre sí: a) su interferencia con la liberación normal de dopamina; b) la hiperestimulación de determinados receptores dopaminérgicos con la consecuente estimulación de determinadas regiones cerebrales; c) la estimulación dopaminérgica activa los mecanismos de respuesta responsables de los TCI; d) la estimulación crónica supone una sensibilización de las regiones dorsal y ventral del estriado, sustrato neuroanatómico principal de los TCI, como hemos expuesto anteriormente.

Un hecho bien documentado en la literatura, especialmente entre los pacientes que desarrollan JP en el curso de la EP, es la mayor tendencia al juego en los periodos on 12, 33.  

Sin embargo, resulta una evidencia bien constatada el hecho de que sólo unos pocos pacientes parkinsonianos de entre aquellos que están recibiendo tratamiento con agonistas dopaminérgicos desarrolla un TCI. Este hecho nos lleva a pensar en la probable existencia de determinados factores individuales que implican una mayor susceptibilidad para el desarrollo de estos trastornos.  

Entre estos factores individuales, Voon et al. 9 consideran la neurobiología de la propia EP, la individualidad de los tratamientos dopaminérgicos y otros factores individuales de susceptibilidad -independientes de la EP- para el desarrollo de los diferentes TCI 9. A modo de anécdota, cabría citar en este sentido la publicación de Healy 49 en la que plantea la posibilidad del diagnóstico de EP en la mujer retratada en 1822 por Theodore Géricault. Dicho retrato lleva por título Mujer lunática obsesionada con el juego y permanece expuesto en el Museo del Louvre de París. Sin duda, la posibilidad de que esta mujer, una anciana sin antecedentes psiquiátricos hasta que comienza su clínica de juego compulsivo padeciera EP, muchos años antes del desarrollo de las terapias dopaminérgicas, cuestionaría al menos en parte las actuales teorías que relacionan ambos trastornos en base a la terapéutica dopaminérgica.

Dentro de los factores individuales de vulnerabilidad relacionados con la propia EP, resultaría conveniente recordar en primer lugar la heterogeneidad clínica de la misma, ya que los síntomas predominantes, la evolución clínica así como la respuesta a los mismos tratamientos puede ser bien diferente entre dos pacientes con EP. En cuanto a la relación entre TCI y EP, ésta aparece más frecuentemente en aquellos pacientes en los que la EP aparece a una edad más precoz 50, 48, 37, lo que sugiere la existencia de factores previos de vulnerabilidad al desarrollo de TCI, latentes hasta el inicio del cuadro motor. Si bien, en nuestra opinión el hecho de que sean precisamente estos pacientes quienes reciben una dosis mayores de agonistas dopaminérgicos podría estar actuando como un factor de confusión. Por otra parte, la progresión neuroanatómica de la degeneración que acontece durante el curso de la EP es diferente entre unos pacientes y otros. En esta línea, la probabilidad de desarrollar un TCI será mayor en aquellos sujetos en los que se vean más precozmente afectadas regiones relacionadas con los mecanismos de recompensa –estriado ventral y córtex prefrontal ventral-.

En un estudio reciente realizado por un equipo de neurólogos y psiquiatras españoles 46, se analiza la implicación del déficit cognitivo en la patogenia de los TCI durante la EP, un tema poco abordado en publicaciones anteriores. Se administró una una batería neuropsicológica completa a una muestra de 35 pacientes con EP. En el análisis de los datos, no se encontró una asociación estadísticamente significativa entre la alteración en funciones ejecutivas y el desarrollo de TCI, que sí se daba al considerar un deterioro cognitivo global. Por este motivo, estos autores sugieren la relación de una disfunción subclínica del sistema límbico con una disminución en el control de impulsos.  

Finalmente, ha sido bien constatado como la aparición de TCI durante la evolución de la EP sigue con frecuencia a la introducción o un incremento en el tratamiento de las dosis diarias de agonistas dopaminérgicos –especialmente los agonistas D3 como pramipexol 35, 36, 41, 43, 44-, si bien la asociación con este fármaco no se ha constatado en otros estudios 37, 39, 42, 47. Se hipotetiza la posibilidad de que el tratamiento inicial con levodopa produciría un mecanismo de up-regulation de los receptores D3 –muy abundantes en el estriado ventral, sobre todo en el núcleo accumbens-, que explicaría la posterior sensibilidad de estos sujetos al tratamiento con agonistas D3 –como pramipexol- 46. Otros autores consideran un sesgo la asociación de pramipexol y el desarrollo de TCI debido en parte a ser el agonista dopaminérgico más frecuentemente empleado y a la falta de publicaciones de la época previa al uso de los agonistas dopaminérgicos acerca de la asociación entre TCI y EP 51. M

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