Aplicación de las neurociencias al estudio del deterioro cognitivo en la esquizofrenia. Un estudio de asociación de variables clínicas, neuropsicológicas, neurofisiológicas y neurorradiológicas en una muestra de pacientes esquizofrénicos crónicos.

1. Introducción

1. 1. Fundamentos históricos del concepto de deterioro cognitivo en la esquizofrenia
El tipo de psicopatología que ha señalado la tradición psiquiátrica clásica como
diagnóstico de la psicosis esquizofrénica, se ha basado fundamentalmente en la
presencia de síntomas psicóticos o afectivos. La contribución, basada fundamentalmente
en la fenomenología descriptiva de los modelos históricos de la esquizofrenia de autores
como Kraepelin, Bleuler y K. Schneider, ha sentado las bases de las modernas
clasificaciones diagnósticas y descripciones de esta enfermedad. Pese a que estos
autores ya mencionaron la existencia de un síndrome cognitivo en la esquizofrenia (1, 2)
sigue sin reconocerse su validez de criterio, en la actualidad.
La trascendencia en la investigación sistemática de los denominados déficits cognitivos
de la esquizofrenia vino de la mano inicialmente de los trabajos de Huber (3) y
Chapman (4), llevados a cabo a mediados de la década de los sesenta del siglo pasado.
Huber definió los llamados "síntomas básicos" de la esquizofrenia, como trastornos de
la experiencia del sujeto referidos a alteraciones cognitivas primarias en la percepción,
lenguaje, memoria, etc. y denominados de esta forma por su carácter de sustrato
neurobiológico de la enfermedad. Durante las décadas siguientes y hasta la actualidad
han sido numerosos los estudios realizados en sujetos esquizofrénicos utilizando
pruebas de medición neurocognitiva (5), encontrando alteraciones en diversos dominios
de la cognición del esquizofrénico como la atención, la memoria de trabajo, otras
dimensiones de la memoria (memoria episódica, memoria semántica), funciones
ejecutivas y funcionamiento psicomotor y velocidad de procesamiento de la
información.
1. 2. Relevancia clínica y ubicación del deterioro cognitivo en la psicopatología de la
esquizofrenia
En la actualidad se considera que la prevalencia de las alteraciones en la cognición en
pacientes esquizofrénicos se sitúa entre el 61-78 %, cifra incluso superior a la
encontrada en otras enfermedades neurológicas que se asocian a deterioro cognitivo
como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis múltiple (6). La magnitud del déficit
en la esquizofrenia se encuentra entre 1 y 2 desviaciones estándar respecto de los grupos
de control sanos de la misma edad, comparado con el déficit cognitivo en la enfermedad
de Alzheimer que está entre 3 y 4 desviaciones estándar.
Es conocido que las alteraciones cognitivas en la esquizofrenia pueden objetivarse ya
desde los primeros episodios y también que se mantienen estables durante el curso de la
misma. pesar de esta evolución sugerente de considerar la enfermedad como un tipo
de "encefalopatía estática", base de la llamada hipótesis del neurodesarrollo, cabe la
probabilidad que exista un subgrupo de pacientes esquizofrénicos cuyos déficits
cognitivos adquieran un carácter de progresión, compatible en este caso con el concepto
de un "trastorno neurodegenerativo" (7). Alteraciones en la cognición en forma de
deficiencia en el rendimiento escolar, retraso en el desarrollo psicomotor y signos
neurológicos menores pueden encontrarse también durante la infancia y la adolescencia
de futuros esquizofrénicos, refrendando la primera de las hipótesis.

El hecho comprobado que el deterioro cognitivo de la esquizofrenia persista y no sea
secundario a la medicación, que se presente también en familiares de probandos
esquizofrénicos con mayor frecuencia que en la población general y que existan
trastornos cognitivos en otras patologías psiquiátricas del espectro, han llevado a la
hipótesis que dicho deterioro cognitivo está determinado genéticamente. Así, se ha
considerado un endofenotipo de la enfermedad (8) junto con determinadas ondas del
potencial evocado como la P50 y la P300 y algunas anomalías neuroanatómicas, entre
otros hallazgos.
tendiendo a la búsqueda de un sustrato neurobiológico, Liddle, en 1987 (9)
sistematizó los síntomas de la esquizofrenia en tres ámbitos clínicos diferenciados:
pobreza psicomotora, distorsión de la realidad y desorganización y los correlacionó con
alteraciones cognitivas específicas. En concreto encontró una falta de asociación entre el
factor positivo y los déficits neuropsicológicos. Anteriormente, Crow, en su distinción
categorial del síndrome positivo y negativo de la esquizofrenia ya había asociado el
deterioro neurocognitivo con el síndrome negativo (10). Con el objeto de soslayar el
problema de la heterogeneidad sintomática se ha venido utilizado un modelo sindrómico
dimensional, de modo que el consenso ha establecido tres dimensiones independientes
de la psicopatología de la esquizofrenia: positiva, negativa y desorganizada (11, 12). La
investigación ha evidenciado que la asociación transversal entre el deterioro cognitivo y
los síntomas positivos de la esquizofrenia es débil, explicando tan solo un 10% de la
varianza, hecho particularmente manifiesto para las ideas delirantes y las alucinaciones
(13, 14). La asociación es mayor entre la neurocognición y los síntomas negativos (15,
16), pero el porcentaje de la varianza compartido entre ambas variables sigue siendo
relativamente bajo (10-15%). Estos hallazgos han sido descritos tanto en pacientes
crónicos como en primeros episodios (17). Los análisis longitudinales también
refrendan la independencia de los síntomas neurocognitivos de otras dimensiones
clínicas de la esquizofrenia, como resulta del hecho que los déficits cognitivos
permanecen después de remitir los síntomas positivos (18) o bien frecuentemente tienen
una aparición premórbida, anterior a la aparición de los síntomas positivos o negativos.
Se hipotetiza que una alteración en los niveles cognitivos elementales que afectan al
procesamiento de la información puede condicionar los niveles cognitivos superiores,
afectando de este modo al comportamiento del paciente, su capacidad de afrontamiento,
la resolución de problemas sociales, etc. (19, 20). En relación a ello cabe mencionar la
contribución de M. F. Green, que concluye, basándose en una revisión de la literatura,
que las alteraciones cognitivas en los pacientes con esquizofrenia predicen mejor el
funcionamiento en diversas áreas (funcionamiento en la comunidad, solución de
problemas sociales, adquisición de habilidades instrumentales) que los propios síntomas
positivos y negativos (21). Esta hipótesis ha sido refrendada más recientemente por el
mismo autor utilizando muestras más amplias de pacientes y con mayor duración de la
evaluación, como parte de los estudios de seguimiento del proyecto MATRICS (22, 23).
Con el fin de consensuar criterios diagnósticos y de investigación en el deterioro
cognitivo de la esquizofrenia y su aplicación a la búsqueda de herramientas eficaces
para su tratamiento, el National Institute of Mental Health (NIMH) estadounidense
auspició en 2003 la creación de un consenso de expertos que fue denominado proyecto
MATRICS (Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in
Schizophrenia). Fundamentalmente se pretendió mejorar la validez de los instrumentos
de medida de los déficits cognitivos en la esquizofrenia. El consenso seleccionó los siete

dominios de la cognición más representativos y potencialmente alterados en dicha
enfermedad: memoria de trabajo; atención; razonamiento y resolución de problemas;
velocidad de procesamiento; cognición social; aprendizaje y memoria verbal;
aprendizaje y memoria visual. Se establecieron los criterios psicométricos esperables
para las escalas de medición (fiabilidad test-retest, medidas de repetición, sensibilidad al
cambio tras tratamiento farmacológico, factibilidad y relación con el pronóstico
funcional) conformando finalmente una batería compuesta por 10 tests cognitivos
(MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB) y se procedió a su estandarización
en la población normal (24).
Como extensión del proyecto MATRICS la FDA ha promovido estudios sobre la
contribución de los déficits cognitivos en el funcionamiento en la vida real de los
pacientes esquizofrénicos (23), analizando la significación de una eventual recuperación
de dichos déficits y su influencia en el funcionamiento y en la calidad de vida, con el
objetivo de desarrollar una psicofarmacoterapia efectiva. Se ha encontrado, en la línea
de anteriores investigaciones, que la capacidad cognitiva en el esquizofrénico tiene una
correlación positiva con su capacidad funcional en las actividades de la vida diaria
socio-ocupacionales. Existe sin embargo una menor correlación entre la neurocognición
medida psicométricamente y la capacidad cognitiva apreciada, como también una
correlación pequeña entre la funcionalidad medida con las escalas y la funcionalidad
observada. Se concluye a tenor de lo dicho la necesidad de implementar el estudio del
funcionamiento y la cognición en el esquizofrénico con las herramientas que nos
ofrecen las neurociencias cognitivas, entre ellas, el estudio de los potenciales evocados
y la neuroimagen cerebral.
1. 3. La neuroimagen en el estudio del deterioro cognitivo en la esquizofrenia
En la época en que se describió la entidad denominada dementia praecox se inició
también la búsqueda de marcadores neurobiológicos que pudieran establecer nexos de
unión entre alteraciones a nivel cerebral y la conducta de diversos trastornos
neuropsiquiátricos. Con la introducción de las primeras técnicas de neuroimagen
cerebral en la década de los setenta del pasado siglo se posibilitó el estudio del cerebro
in vivo primeramente mediante rayos X y posteriormente mediante el empleo de la
tomografía axial computerizada (TAC) y las imágenes de resonancia magnética (IRM),
con mayor capacidad de resolución. El creciente interés por la neuroanatomía cerebral
se ha extendido finalmente al estudio de la función gracias al desarrollo de técnicas
como la resonancia magnética funcional (RMN-f), la tomografía por emisión simple de
fotones (SPECT) y la tomografía por emisión de positrones (PET).
Los hallazgos más replicados utilizando técnicas de neuroimagen estructual han sido el
ensanchamiento ventricular, que constituye el hallazgo neuroanatómico más replicado
en pacientes con esquizofrenia incluso en el inicio de la enfermedad (25); también la
disminución de volumen del hipocampo (26); y otras como una disminución de
volumen del giro temporal superior y alteraciones en el cuerpo calloso. Los primeros
estudios utilizando técnicas de neuroimagen funcional en la esquizofrenia se realizaron
en condiciones de reposo. Éstos objetivaron una reducción en el gradiente anteroposterior del flujo sanguíneo cerebral regional (rCBF) indicativo de una marcada
hipofrontalidad tanto en pacientes con un primer episodio como en aquellos con
evolución crónica (27). Otros estudios sin embargo no han podido confirmar estos
datos. Los estudios funcionales en estructuras subcorticales, como los ganglios de la

base, han resultado contradictorios, encontrando en ocasiones un aumento de la
actividad y en otros, una disminución (28). Mediante la neuroimagen funcional
utilizando pruebas cognitivas de activación frontal como el Wisconsin Card Sorting
Test (WCST) se ha encontrado una hipofrontalidad especialmente en la región
prefrontal dorsolateral (29). Se ha observado que esta alteración durante la realización
de pruebas cognitivas es más pronunciada en función de la gravedad de los síntomas
negativos. Otros estudios funcionales han puesto de manifiesto la existencia de
anormalidades en la activación en regiones cerebrales relacionadas con la atención al
realizar pruebas selectivas que exploran dicho dominio (30) y también han sido
descritas alteraciones en el lóbulo temporal en pacientes durante la realización de
pruebas de memoria y de fluidez verbal (31).
Las últimas revisiones sistemáticas de la literatura han confirmado la existencia de
alteraciones en áreas cerebrales concretas en pacientes esquizofrénicos, empleando
técnicas de neuroimagen funcional. Un metaanálisis concluye que existe una
hipofrontalidad tanto en situación de reposo como bajo la realización de tareas de
activación frontal (32). Otro de los metaanálisis, tratando de encontrar marcadores de
vulnerabilidad para la esquizofrenia, encuentra que tanto los familiares de probandos
esquizofrénicos, gemelos o bien individuos con alto riesgo de psicosis presentan
alteraciones sobre todo en la corteza prefrontal utilizando técnicas de resonancia
magnética funcional (RMN-f). Estas alteraciones son cualitativamente similares aunque
con menor intensidad que en sujetos con un primer episodio psicótico. Las zonas del
cerebro en que se han encontrado alteraciones son la corteza prefrontal, la corteza
cingulada anterior, los ganglios de la base, el hipocampo y el cerebelo (33).
Desde hace unos años se dispone de un método de análisis de la estructura cerebral
denominado Morfometría Basada en el Vóxel (en inglés Voxel-Based Morphometry,
VBM) que permite procesar imágenes de resonancia magnética estructural en 3
dimensiones, permitiendo detectar pequeñas diferencias de densidad y volumen en
sustancia blanca y sustancia gris del cerebro. La introducción del vóxel (unidad de
imagen tridimensional, su equivalente en la imagen bidimensional es el píxel) con su
análisis estadístico, permite efectuar un mapa cerebral de probabilidad y confeccionar
plantillas específicas para cada patología. La técnica VBM utiliza algoritmos
informatizados de deformación lineal y no lineal para situar las resonancias cerebrales
en una plantilla común con unas coordenadas estereotáxicas con el objeto de dividir la
imagen en sustancia gris, sustancia blanca y líquido cefalorraquídeo (LCR). Ello
posibilita medir las diferencias en la concentración tisular o el grado de deformación y
valorar la diferencias entre los grupos que puedan reflejar alteraciones en la forma y el
tamaño de estructuras cerebrales específicas, el cerebro global o bien la atrofia cortical.
La técnica VBM cuenta con una serie de ventajas respecto a la morfometría tradicional
(volumetría cuantitativa manual por resonancia magnética) que utiliza lo que se
denomina un examen de regiones de interés definidas (regions of interest, ROI): por una
parte la VBM está automatizada, resultando de este modo objetiva, evitando el sesgo del
observador (34); permite estudiar toda la globalidad del cerebro, eliminado el sesgo de
selección de estructuras (35); y finalmente, y lo que es más importante, permite
establecer diferencias interindividuales y en muestras amplias de pacientes y
compararlas con patrones de normalidad. La VBM se ha utilizado en enfermedades
neurodegenerativas como el Parkinson o el Alzheimer y otras como el trastorno por
déficit de atención e hiperactividad o el síndrome de Down.

En la esquizofrenia la VBM ha sido utilizada para investigar posibles alteraciones
estructurales, pero también se ha intentado relacionar la morfometría con el estado
clínico de los pacientes. Los estudios con VBM en la esquizofrenia han encontrado
disminuciones en la densidad de la sustancia gris en la corteza prefrontal, corteza
temporal e insular del hemisferio izquierdo (35); en el hipocampo y la circunvolución
parahipocámpica izquierda (35, 36); en la circunvolución temporal, amígdala e ínsula
del hemisferio derecho (36); tálamo y circunvolución cingulada posterior bilateral (36).
También se ha correlacionado negativamente la puntuación en la PANSS (Positive and
Negative Syndrome Scale) y el volumen de sustancia gris en regiones adyacentes a
ambos lados del cingulado anterior y de la cápsula interna derecha (35). Un reciente
metaanálisis en relación con la búsqueda de regiones cerebrales que presentan
alteraciones en la VBM en sujetos esquizofrénicos implica al giro temporal superior
izquierdo y también al lóbulo temporal medial izquierdo (37).
1. 4. Aspectos neurofisiológicos del deterioro cognitivo en la esquizofrenia
Con el devenir del descubrimiento del funcionamiento cerebral, como también las
modernas técnicas encaminadas a la localización anatómica de dichas funciones
cerebrales, se ha planteado el uso de los potenciales evocados (PE) como una nueva
herramienta clínica. Los PE son pequeñas variaciones características del
electroencefalograma (EEG) sincronizadas con algún evento sensorial que se
constituyen en sustrato neurofisiológico del mismo. Se han identificado dos tipos
diferenciales de PE, los sensoriales o exógenos, determinados por las características
físicas de los estímulos, y los cognitivos o endógenos, determinados a su vez por
características intrínsecas del sujeto (estado psíquico, tarea que se realiza, etc. ),
habiendo sido relacionados estos últimos con operaciones cognitivas de procesamiento
de la información.
La metodología clásica empleada por la neurofisiología en su aplicación al estudio de
las funciones cognitivas ha consistido en el registro de los PE bajo la asunción del
concepto de paradigma. Un paradigma viene definido por el binomio estimulacióntarea, el cual permite obtener los llamados componentes endógenos de los PE. De este
modo estos componentes endógenos de los PE se constituyen en una fuente de
variabilidad controlada, como una manera de explicar las variaciones en el registro que
se observan al manipular el paradigma. Se han identificado varios componentes
endógenos asociados a otros tantos paradigmas, entre ellos, el componente P300
(asociado al paradigma oddball), la variación contingente negativa (CNV), el potencial
negativo de acoplamiento (PN), el potencial N400 y finalmente, el llamado potencial de
disparidad (mismatch negativity, MMN). La investigación en torno a estos componentes
ha tratado de establecer las condiciones cognitivas en las que se generan con el
propósito de validarlos como indicadores de funcionamiento cerebral en diversas
patologías neurológicas y psiquiátricas (38).
La conceptualización de la esquizofrenia como una entidad neurocognitiva implica la
existencia de un trastorno en el procesamiento de la información, de modo que el
paciente tiene una serie de dificultades para establecer controles de entrada tanto de
estímulos sensoriales externos como para procesos cognitivos internos. Este mecanismo
se ha denominado "control de entrada sensorio-motora" (39). Uno de los primeros
paradigmas establecidos para esta hipótesis fue el déficit de habituación al sobresalto en

el esquizofrénico, y sobre todo, la llamada inhibición prepulso (PPI) del sobresalto. La
PPI consiste en la supresión normal del reflejo de sobresalto ante un estímulo intenso
(pulso) cuando el estímulo que elicita dicho sobresalto se encuentra precedido por otro
estímulo previo de baja intensidad (40). Se puede interpretar que la respuesta al
prepulso pone en marcha un proceso inhibitorio que atenúa la respuesta de sobresalto al
estímulo intenso. Según esta hipótesis, el déficit de PPI en la esquizofrenia implica que
los pacientes muestran una inhibición pobre de la respuesta debido a una incapacidad
para bloquear una sobrecarga de información sensorial (41).
La primera descripción del déficit en la PPI al sobresalto acústico en la esquizofrenia
comparado con controles normales tuvo lugar en 1978. Desde entonces, la existencia de
este marcador se ha confirmado en pacientes esquizofrénicos (42), no siendo específico
de esta enfermedad sino que también aparece en el trastorno obsesivo-compulsivo, la
enfermedad de Huntington, el trastorno de La Tourette y el trastorno por estrés
postraumático, entre otras entidades. Se ha descrito que el déficit de PPI puede
revertirse con el tratamiento antipsicótico en pacientes esquizofrénicos (43), aunque con
resultados contradictorios. Por otra parte, este paradigma constituye una prometedora
forma de acercamiento teórico a los mecanismos neurales del procesamiento de la
información sensorio-motora, como lo prueban los estudios de relación con diversos
neurotransmisores (fundamentalmente dopamina, glutamato y serotonina), implicados
en la patofisiología de la esquizofrenia (44) y su localización neuroanatómica en la
corteza prefrontal, hipocampo y núcleo accumbens, de documentada implicación
también en el trastorno esquizofrénico. La alteración de la PPI también ha sido descrita
en familiares de probandos esquizofrénicos, otorgando la posibilidad de constituirse en
rasgo de esta enfermedad.
Otros componentes endógenos de los PE objeto de estudio en la esquizofrenia han sido
la amplitud de la onda P50, que implica una disfunción en la inhibición de respuestas
auditivas evocadas y la onda P300, que se obtiene cuando un estímulo es relevante para
la tarea que realiza el sujeto o resulta inesperado, implicando una pérdida del
procesamiento sensorial de la información. Se ha encontrado que la ratio de la onda P50
en pacientes esquizofrénicos (cociente de amplitudes de la onda en dos estimulaciones
auditivas secuenciales) es mayor en sujetos esquizofrénicos que en controles normales
(45). En lo referente a la onda P300, se ha objetivado que ésta tiene mayor latencia y
menor amplitud en esquizofrénicos respecto a controles normales (46). En un reciente
metaanálisis, se reporta que los pacientes esquizofrénicos presentan alteraciones en
ambas ondas y que estas alteraciones no dependen ni de los años de evolución ni del
estado clínico, ni son consecuencia de la medicación. Sin embargo no son específicas de
la esquizofrenia (47).
El llamado potencial de disparidad (mismatch negativity, MMN) es una medida de la
actividad cortical que ocurre en respuesta a un cambio en el estímulo auditivo
(identificado como estímulo raro) que se encuentra intercalado dentro de una tanda de
estímulos auditivos o visuales repetidos (estímulo de alta probabilidad o frecuente).
Múltiples estudios demuestran la ventaja de este potencial con respecto a otro tipo de
potenciales endógenos como la P300, entre las que destaca la no necesidad de
colaboración del enfermo (48) lo que permite utilizarlo con personas no colaboradoras,
en niños y en pacientes en coma.

Se ha demostrado que la generación del potencial de disparidad está relacionado con la
detección de este cambio del estímulo generador de forma pasiva por parte del sujeto,
cuando éste está ignorando el estímulo y concentrado en otra actividad, como puede ser
la lectura o mirando la televisión (49, 50) y para que esto se produzca, los atributos del
estímulo se han debido almacenar previamente en algún tipo de registro de memoria.
Esto pone de relieve dos de las principales implicaciones funcionales de MMN: su
relación con la memoria sensorial auditiva y su utilidad para revelar la representación
central del sonido (51). Se sabe que las áreas centrales y frontales son las que registran
la máxima amplitud de MMN, lo que indica que los generadores neurofisiológicos de la
onda se localizarían en zonas supratemporales (52), sobre todo córtex auditivo primario
o en su proximidad. Todo indica que el córtex temporal y córtex frontal lateral son las
zonas implicadas en la generación de MMN (53, 54) y las vías bioquímicas implicadas
son la vía del receptor NMDA para el glutamato (55) y el receptor H1 para la histamina.
Diversos autores plantean su uso como herramienta eficaz en la valoración y pronóstico
del paciente esquizofrénico, en diferentes tipos de demencia (56) e incluso en niños
(57, 58). En el año 2004 Torsten Baldeweg describió un método para generar el
mismatch negativity que presentaba una alta sensibilidad y especificidad para su uso en
pacientes esquizofrénicos (59). Este método de generación del componente MMN se ha
asociado con medidas de deterioro cognitivo en esta enfermedad, como la atención y el
llamado efecto trazo-memoria.
2. Objetivos
Desde la Unidad de psicopatología Neurofisiológica, de reciente creación, hemos
tratado de profundizar en el estudio del déficit cognitivo de la esquizofrenia desde las
posibilidades que ofrecen las distintas neurociencias cognitivas, desde las escalas de
neuropsicología y psicometría clínica como herramientas clásicas, hasta los últimos
avances en neurofisiología con el potencial de disparidad (onda MMN de los
potenciales evocados) y la resonancia magnética cerebral tridimensional que utiliza la
técnica de la morfometría basada en el vóxel (VBM). El presente trabajo pretende por
una parte exponer la metodología empleada por nuestro grupo, base de ulteriores
investigaciones, y por otra, plantear una hipótesis preliminar: que las puntuaciones en el
potencial de disparidad (MMN) del potencial evocado mantienen una correlación con la
atrofia cerebral medida como una disminución del volumen de sustancia gris utilizando
IRM 3D-morfometría basada en vóxel (VBM) en una muestra de sujetos afectos de
esquizofrenia de evolución crónica.

3. Metodología
3. 1. Participantes
La presente investigación recibió la pertinente aprobación de la Comisión de
Investigación del hospital Arnau de Vilanova (ES). La muestra total del estudio estuvo
integrada por 49 pacientes. El rango de edad de los participantes estuvo comprendido
entre los 18 y los 56 años, con una edad promedio de 35, 78 (Error típico de la media de
1, 443) años. La distribución por sexos fue de 31 hombres (63, 26 %) y 18 mujeres
(36, 74 %). Para la obtención de la muestra se utilizó un reclutamiento consecutivo de

pacientes que seguían tratamiento ambulatorio en la unidad de salud mental de Paterna
(ES) y también pacientes ingresados en centros específicos de enfermos mentales
crónicos (CEEM) para medias y largas estancias, ubicados en Bétera (ES). Del total de
la muestra, 47 pacientes estaban diagnosticados de esquizofrenia, 1 de trastorno
esquizoafectivo y 1 de trastorno esquizofreniforme. Todos los pacientes seguían
tratamiento con algún antipsicótico y en su caso también con fármacos antidepresivos,
benzodiacepinas, eutimizantes y anticolinérgicos.
Se consideraron como criterios de inclusión en el estudio la edad comprendida entre los
18 y los 56 años; el diagnóstico de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo o trastorno
esquizofreniforme según los criterios DSM-IV-TR y SCID-I; los estudios mínimos
hasta los 12 años; que los pacientes estuviesen en fase estable y con respuesta subclínica
o sin respuesta (puntuación de 3 o mayor en la escala de Impresión Clínica Global para
la Esquizofrenia) tras un período mínimo de cuatro semanas de tratamiento
antipsicótico; y que el paciente firmase un consentimiento informado. Como criterios
de exclusión se consideraron la presencia de sintomatología depresiva moderada
(medida como una puntuación mayor de 4 en la escala de depresión de Calgary); la
presencia de patología médica o neurológica grave con hallazgos patológicos
significativos en la resonancia magnética (IRM); la presencia de otro diagnóstico
psiquiátrico como diagnóstico principal; los pacientes no escolarizados o con un nivel
de instrucción alcanzado menor de los 12 años; los criterios de abuso o dependencia de
sustancias durante los últimos 3 meses (excluyendo al tabaco) y el consumo de
sustancias durante las 24 horas previas al examen neuropsicológico; el estado de
embarazo o lactancia; intervalo QTC prolongado, enfermedad cardiovascular conocida
o arritmias cardíacas; y sensibilidad conocida al antipsicótico ziprasidona.
3. 2. Métodos de evaluación y procedimiento
Tras su reclutamiento, a todos los participantes les fue aplicado el denominado por
nuestro grupo protocolo de deterioro neurocognitivo, resultado de un consenso
multidisciplinar basado tanto en la evidencia científica como en la práctica clínica
diaria. Las exploraciones complementarias neurofisiológicas y de neuroimagen se
llevaron a cabo por los especialistas correspondientes y para la valoración
psicopatológica y neuropsicológica se contó con psiquiatras y psicólogos clínicos con
experiencia, previa realización de sesiones de consenso para unificar criterios de
puntuación de las diversas pruebas. Específicamente se llevó a cabo un entrenamiento
exhaustivo en la utilización de la escala PANSS. En la medida de lo posible se procuró
un enmascaramiento de los examinadores para la situación clínica de los participantes.
Se procedió primeramente a la recogida de datos sociodemográficos y antecedentes
personales y familiares de enfermedad, que se obtuvieron a partir de las historias
clínicas de los participantes: estatus civil y social; los años de escolarización y el nivel
de instrucción alcanzado; el consumo de tóxicos (tipología, duración de la toxicomanía);
la edad de inicio de la enfermedad; el número de hospitalizaciones previas; el número
de intentos de suicidio; la presencia de síndrome deficitario; el tratamiento
farmacológico y el grado de cumplimentación de la medicación; los antecedentes
familiares de enfermedad mental. Se registraron también los siguientes parámetros
somatométricos básicos: el peso; la talla; el perímetro abdominal; la tensión arterial; una
analítica sanguínea básica con hemograma y parámetros bioquímicos para la detección
de hiperglucemia e hiperlipemia; un electrocardiograma.

El Protocolo de deterioro neurocognitivo
-Paquete de escalas de psicopatología clínica y escalas de funcionamiento social.
-Batería de pruebas neuropsicológicas.
-Prueba de potenciales evocados concretamente el llamado potencial de disparidad
(mismatch negativity, MMN) representado por la onda del mismo nombre.
-Resonancia magnética cerebral estructural utilizando la técnica de morfometría basada
en el vóxel (VBM).
3. 2. 1 Batería psicométrica clínica y escalas de funcionamiento social
-Escala Breve de Evaluación Psiquiátrica (versión de 18 ítems)
traducción al castellano de la original de Overall y Gorham de 1962 Brief Psychiatric
Rating Scale (BPRS-18). Se trata de una escala de psicopatología general heteroaplicada
que consta de 18 ítems con un calibrado por ítem de 0 a 4 puntos, de menor a mayor
intensidad de la sintomatología. La escala se ha utilizado con fines de seguimiento tras
un cambio farmacológico, constituyendo una de las más utilizadas para este fin. No se
ha descrito un factor cognitivo en el análisis factorial, limitándose la exploración de esta
faceta al ítem nº 18, denominado "Desorientación y Confusión". La única versión
validada en la población española de esta escala es la versión incluida en otro
instrumento de valoración psicopatológica, la escala PANSS (60).
-Escala de Impresión Clínica Global para la Esquizofrenia
Se trata de una adaptación (Haro y colaboradores, en 2003) (61) de la originaria
Clinical Global Impression (CGI). Es una escala heteroaplicada que mide la gravedad y
la respuesta al tratamiento de los síntomas positivos, negativos, depresivos, cognitivos y
de gravedad global de la esquizofrenia en el momento de realizarse la entrevista. Estos
parámetros se puntúan en un rango de 1 a 7, indicativo respectivamente de ausencia de
enfermedad y los pacientes más gravemente enfermos.
-Escala de depresión de Calgary
traducción de la versión original de Addington y colaboradores Calgary Depression
Scale for Schizophrenia (CDSS), recientemente validada en la población española por
Sarró y colaboradores en 2005 (62). Se trata de una escala heteroaplicada de 9 ítems con
una gradación del 0 al 3, según la sintomatología se constituye en ausente o grave,
respectivamente. Del análisis psicométrico se desprende que discrimina bien la
sintomatología depresiva concurrente en la esquizofrenia, de los síntomas negativos
propios de esta enfermedad.
-Escala para el síndrome Positivo y Negativo de la Esquizofrenia
Se trata de una adaptación al ámbito español realizada por Peralta y Cuesta (1994) (60)
de la original de Kay y colaboradores (1987) Positive and Negative Syndrome Scale

(PANSS). Es una escala heteroaplicada, cumplimentada a través de una entrevista
semiestructurada que consta de 30 ítems, 7 de los cuales cubren el síndrome positivo de
la esquizofrenia (PANSS-P), 7 el síndrome negativo (PANSS-N) y 16 ítems el espectro
de la psicopatología general (PANSS-PG). Existe otra subescala, la compuesta
(PANSS-C), que evalúa la predominancia de un subtipo u otro de esquizofrenia
(positiva o negativa). Cada ítem se puntúa según una escala de Likert de 7 grados de
intensidad, tomando 1 como ausencia del síntoma y 7 correspondiente al síntoma en su
gravedad extrema. Pese a contar con algunos ítems representativos de déficit cognitivo
(N5:"Dificultad de pensamiento abstracto"; PG10:"Desorientación"; PG11:"Atención
deficiente"), los diversos análisis de la estructura factorial de la escala realizados no han
encontrado un factor cognitivo específico, limitándose el consenso a describir 5 factores
o dimensiones de la sintomatología esquizofrénica: psicosis, desorganización, negativo,
excitación y afectivo.
-Escala pronóstica para la esquizofrenia de Srauss y Carpenter (escala pronóstica).
-Inventario de discapacidad de Sheenan (escala de funcionamiento social).
-Escala de discapacidad de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (WHO/DAS)
(escala de funcionamiento social).
-Escala de evaluación de la actividad social y laboral (EEASL) (escala de
funcionamiento social).
3. 2. 2. Batería de pruebas neuropsicológicas
Las siguientes pruebas, que no se desarrollan por exceder los objetivos de la presente
exposición, exploran los distintos dominios de la cognición del esquizofrénico, centrado
fundamentalmente en el estudio de la atención, la memoria y las capacidades ejecutivas,
en sus distintas vertientes.
-Estudio de la orientación
-Escalas de rapidez psicomotora general
-Test genérico de las palabras
-Test de Fluidez Verbal (FAS)
-Trail Making (partes y B)
-Digit Symbol
-Test Stroop
-Digit Span (hacia adelante y hacia atrás)
-Memoria de Trabajo
-Prueba de memoria Verbal de Rey (RAVLT)

-Test de memoria Verbal y Confabulación del recuerdo
-Test de Puntuación de Semejanzas y Proverbios
-Test de los 5 puntos
-Self Ordered Pointing Test
-Test del Reloj
3. 2. 3. Potencial de disparidad mismatch negativity (MMN) de los potenciales evocados
Para el registro se utilizó un electromiógrafo equipado con programa de potenciales
evocados cognitivos de 4 canales marca Esaote Biomédica, modelo Reporter®.
Para los electrodos de recogida se utilizó el sistema internacional 10-20, colocando
diferentes electrodos de cucharilla de plata a nivel Fz, Cz, F4 y F3, con referencia
común a nivel de mastoides y electrodo de tierra localizado a nivel extracefálico.
Para el estímulo se utilizó un programa informático que generaba un tren de estímulos
complejos que variaban en amplitud, frecuencia y numero de estímulos lo que se
consideró como tonos frecuentes, seguido de un tono de la misma frecuencia que el tren
precedente pero de diferente duración, denominado este último, tono infrecuente,
desviante o raro. Se eligió este sistema de estimulación, que fue publicado por
Baldeweg (59) por presentar una alta especificidad para la generación del potencial de
disparidad (mismatch negativity) en pacientes esquizofrénicos, como ya se ha hecho
referencia en el capítulo introductorio.
Se utilizó un estímulo distractor mixto (auditivo y visual) que consistía en una película a
la cual el sujeto debía prestar toda su atención, intentando obviar los estímulos
generados por el software informático.
Para la recogida se utilizó un barrido de pantallas de 500 mS, con un filtro de frecuencia
de corte alto de 1. 5 Khz y un filtro de corte de bajo de 0. 5 Hz, con el fin de poder
comparar los resultados con los del estudio de T. Baldeweg (59).
Mediante un sistema de promediación se recogieron 3 series de respuestas provocadas
por el estímulo frecuente y tres series de respuestas generadas por el estímulo desviante.
Figura 1. Generación del componente MMN del potencial evocado en las 4 derivaciones
empleadas

Para cada una de las 4 derivaciones se calculó:
-La latencia de la onda, medida como el tiempo en milisegundos desde que aparece el
estímulo hasta que se genera el componente MMN.
-La amplitud o distancia desde la línea de base hasta el pico negativo del componente
MMN.
-El área bajo la curva de la onda MMN, a partir de la línea de base.
Todos estos cálculos se realizaron tanto para los componentes MMN generados por el
estímulo frecuente, como los generados por el estímulo desviante. Con el fin de calcular
los valores absolutos, se restaron de los valores generados por el estímulo frecuente de
los valores generados por el estímulo desviante.
3. 2. 4. Resonancia magnética cerebral estructural utilizando la técnica de morfometría
basada en el vóxel (VBM).
MRI Scanner 3T Magnetom Trio (Siemens, Erlangen, Germany).
Secuencia:3D-MPRAGE T1 (TR/TE 19/4, 9 ms; FOV:250x250 mm; matrix 256x256;
160 contiguous sagital slices, 1 mm thickness; voxel: 1x0, 98x0, 98 mm).
Análisis:VBM5. 1 toolbox (http://dbm. neuro. uni-jena. de), extension of SPM5 package
(Wellcome Department of cognitive Neurology, London, UK).

4. Resultados
El análisis de correlaciones ha encontrado que el subgrupo de pacientes con menores
puntuaciones en el área bajo la curva del componente MMN presenta una asociación

con una disminución del volumen de sustancia gris en el lóbulo temporal izquierdo,
medido con la IRM 3D-VBM. La significación de este hallazgo supone la correlación, a
su vez, del llamado efecto trazo memoria con una alteración neuroestructual cerebral,
constituyendo esta asociación, la más robusta de las publicadas hasta el momento entre
el potencial de disparidad MMN de los potenciales evocados y alteraciones funcionales
y estructurales cerebrales en IRM, en sujetos esquizofrénicos.

5. Conclusiones
Se ha abundado en la importancia del abordaje multidiscilplinar en el estudio de un
campo tan complejo como la neurociencia cognitiva y concretamente en su aplicación al
estudio del deterioro cognitivo de la esquizofrenia. Pese a la convergencia cada vez
mayor de los estudios en genética molécular, neuropatología molecular, neurofisiología
e imagen cerebral, la patofisiología de la enfermedad sigue siendo desconocida. Más
allá de los síndromes clínicos, de objetivada heterogeneidad, debe iniciarse una
búsqueda de marcadores biológicos de rasgo más cercanos a la vulnerabilidad genética:
los endofenotipos de la esquizofrenia. Nuestro estudio plantea ya la hipótesis preliminar
que una alteración en la puntuación de la mismatch negativity y su asociación con una
atrofia en el lóbulo temporal izquierdo medida mediante la VBM pueda constituirse en
marcador biológico de la esquizofrenia.
Dado que la presente exposición ha pretendido un acercamiento a la metodología de
trabajo de nuestro grupo, y alguna de nuestras hipótesis preliminares, se remite al lector
al seguimiento de ulteriores proyectos de investigación relacionados con esta importante
base de datos. Como otros proyectos futuros se está planificando una línea de en
esquizofrenia utilizando idéntica metodología pero con una perspectiva longitudinal, y
la ampliación a otras patologías como el trastorno por estrés postraumático, el trastorno
límite de la personalidad y el autismo.
AGRADECIMIENTOS: LABORATORIOS PFIZER S. A.
6.
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